Bula do Torval cr para o Profissional

TORVAL®

CR

valproato de sódio + ácido valproico

Comprimidos revestidos de liberação prolongada – 300

mg

Comprimidos revestidos de liberação prolongada – 500

Indrad

BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE

Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009

I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

APRESENTAÇÕES

Comprimidos revestidos de liberação prolongada 300 mg: embalagens com 30 comprimidos.

Comprimidos revestidos de liberação prolongada 500 mg: embalagens com 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de liberação prolongada de TORVAL®

CR 300 mg contém:

valproato de sódio ......................................................................................................... 199,80 mg

ácido valproico .................................................................................................................. 87,0 mg

Excipientes: dióxido de silício (coloidal), hipromelose, etilcelulose, sílica hidratada, sacarina

sódica, glicerol, dióxido de titânio, eudragit E100, eudragit NE 30D, macrogol e talco.

CR 500 mg contém:

valproato de sódio ......................................................................................................... 333,00 mg

ácido valproico ................................................................................................................ 145,0 mg

II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

TORVAL®

CR é indicado no tratamento de epilepsia parcial, generalizada ou outros tipos de

epilepsia, particularmente com os seguintes tipos de crises: ausência complexa (ou atípica),

mioclônicas, tônico-clônicas, atônicas, mistas, assim como epilepsia parcial: crises simples ou

complexas, secundárias generalizadas, síndromes específicas (West, Lennox-Gastaut).

A eficácia do valproato na redução da incidência de epilepsias parciais complexas que ocorrem

individualmente ou em associação com outros tipos de epilepsias foi estabelecido em 2 estudos

clínicos controlados.

BU-02 1

Em um estudo, multiclínico, placebo-controlado empregando o desenho de terapia combinada

em 144 pacientes, os quais continuavam a sofrer 8 ou mais crises parciais complexas por 8

semanas durante a monoterapia de 8 semanas de carbamazepina ou fenitoína, em doses

suficientes para assegurar as concentrações plasmáticas dentro da “faixa terapêutica”, foram

randomizados para receber, em adição ao seu tratamento anticonvulsivante original, valproato

ou placebo. Os pacientes randomizados foram acompanhados por 16 semanas. Segue a tabela

com os achados:

Incidência mediana do estudo de terapia combinada para epilepsia parcial complexa por 8

semanas

Tratamento

combinado

No. de pacientes Incidência basal Incidência

experimental

Valproato 75 16,0 8,9*

Placebo 69 14,5 11,5

* a redução a partir do limite basal foi estatisticamente maior para valproato do que para o

placebo a p ≤ 0,05.

O segundo estudo avaliou a capacidade do valproato em reduzir a incidência de epilepsia parcial

complexa quando administrado isoladamente. O estudo comparou a incidência de epilepsia

parcial complexa dentre os pacientes randomizados para os braços de tratamento de alta ou

baixa dosagem. Os pacientes foram considerados qualificados para participarem da fase

comparativa randomizada do estudo apenas se: 1) continuarem a ter 2 ou mais crises epiléptica

parcial complexa por 4 semanas durante um período longo de 8-12 semanas de monoterapia

com doses adequadas de anticonvulsivante (ou seja, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou

primidona) e 2) passarem por uma transição satisfatória, após 2 semanas de intervalo, para o

valproato. Pacientes que participaram desta fase do estudo foram levados a sua dose alvo e

descontinuaram gradualmente seu anticonvulsivante concomitante que se prosseguiu por um

período de 22 semanas. Entretanto, menos de 50% dos pacientes randomizados completaram o

estudo. Os pacientes que converteram seu tratamento para a monoterapia com valproato,

tiveram a concentração total média de valproato durante a monoterapia de 71 e 123 mcg/ mL

nos grupos de baixa-dose e de alta-dose, respectivamente.

A tabela a seguir apresenta os achados de todos os pacientes randomizados que tiveram no

mínimo uma avaliação pós-randomização.

Incidência mediana do Estudo de monoterapia de epilepsia parcial complexa por 8

Tratamento No. de pacientes Incidência basal Incidência

Alta dose de

valproato

131 13,2 10,7*

Baixa dose de

134 14,2 13,8

* a redução a partir do limite basal foi estatisticamente maior para a maior dose de valproato do

que para a menor dose de valproato a p ≤ 0,05.

Farmacodinâmica:

Valproato de sódio e ácido valproico são anticonvulsivos.

O modo mais provável de ação do valproato de sódio é a potencialização da ação inibitória de

ácido gama aminobutírico (GABA) através de uma ação sobre o aumento da síntese ou

metabolismo de GABA.

BU-02 2

Em certos estudos in vitro foi relatado que o valproato de sódio poderia estimular a replicação

de HIV, mas estudos em células sanguíneas periféricas mononucleadas de pacientes infectados

com HIV mostram que o valproato de sódio não possui um efeito mitogênico na indução da

replicação de HIV. Na realidade, o efeito do valproato de sódio sobre a replicação de HIV ex

vivo é muito variável, moderado em quantidade, aparentemente não relacionado à dose e não foi

documentado no homem.

Farmacocinética:

Relatos normalmente mostram que a meia-vida do valproato de sódio é entre 8 e 20 horas. Esse

período é normalmente menor em crianças.

Em pacientes com grave insuficiência renal, pode ser necessário alterar a dosagem conforme os

níveis plasmáticos de ácido valproico livre.

A faixa de eficácia terapêutica relatada para o nível plasmático de ácido valproico é de 40-100

mg/litro (278-694 micromol/litro). Essa faixa relatada pode depender do momento de

amostragem e da presença de medicamentos concomitantes. O percentual do fármaco livre (não-

ligado) é geralmente entre 6 e 15% do nível plasmático total. Um maior número de efeitos

adversos pode ocorrer com níveis plasmáticos acima da faixa de eficácia terapêutica.

Os efeitos farmacológicos (ou terapêuticos) de TORVAL®

CR podem não ser claramente

correlacionados aos níveis plasmáticos de ácido valproico totais ou livres (não-ligado).

A formulação de TORVAL®

CR é de efeito prolongado e em estudos farmacocinéticos

apresenta menor flutuação na concentração plasmática em comparação com outras formulações

já existentes de liberação convencional ou modificada de valproato de sódio.

Em casos onde se considera necessária a verificação de níveis plasmáticos, a farmacocinética de

TORVAL®

CR torna a doseamento dos níveis plasmáticos menos dependente do momento de

amostragem.

Dados pré-clínicos de segurança

Não há dados pré-clínicos relevantes para o prescritor que sejam adicionais aos já mencionados

em outras sessões desta bula.

TORVAL®

CR é contraindicado no caso de doença hepática ativa, histórico pessoal ou familiar

de disfunção hepática grave, especialmente relacionada a drogas, hipersensibilidade ao

valproato de sódio e porfiria.

Este medicamento é contraindicado para o uso por crianças com peso menor que 20 kg.

Gerais: ainda que não haja evidência específica de recorrência súbita de sintomas subjacentes

após a interrupção de tratamento com valproato, a interrupção deve normalmente ser feita

apenas sob a supervisão de um médico e de forma gradual. O motivo é a possibilidade de

alterações súbitas em concentrações plasmáticas dando lugar a recorrência de sintomas.

Disfunção hepática: graves danos hepáticos, incluindo insuficiência hepática por vezes

resultando em fatalidade, foram relatados raramente. A experiência com epilepsia indicou que

os pacientes com maior risco, especialmente em casos de tratamento anticonvulsivante múltiplo,

são bebês e em particular crianças com menos de 3 anos de idade e aquelas com graves

distúrbios convulsivos, doenças orgânicas do cérebro e/ou doença metabólica congênita ou

degenerativa associada com retardamento mental (vide item Pediatria).

Na maioria dos casos, tal dano hepático ocorreu nos primeiros 6 meses de tratamento, sendo o

período de máximo risco entre 2ª e 12ª semana. - Sinais sugestivos: sintomas clínicos são

essenciais para o diagnóstico precoce. Em particular as condições a seguir, que podem anteceder

a icterícia, devem ser consideradas, especialmente para pacientes em risco: - Sintomas não-

específicos, em geral de início súbito, tais como astenia, mal estar, anorexia, letargia, edemas e

BU-02 3

sonolência, algumas vezes associados ao vômito recorrente e à dor abdominal. - Em pacientes

com epilepsia pode ocorrer recorrência de convulsões.

Esses são indicativos da interrupção imediata de tratamento com o medicamento.

Os pacientes (ou suas famílias, no caso de crianças) devem ser instruídos a relatar

imediatamente esses sinais ao médico. Uma investigação incluindo exame clínico e a avaliação

biológica da função hepática deve ser realizada imediatamente. – Detecção: a função hepática

deve ser avaliada antes do tratamento e monitorada periodicamente durante os primeiros 6

meses do tratamento, especialmente em pacientes de maior risco e naqueles com histórico de

doenças hepáticas.

Entre as investigações mais comuns, os testes que refletem a síntese de proteína, especialmente

a taxa de protrombina, são os mais relevantes. A confirmação de taxa de protrombina abaixo do

normal, especialmente associada a outras anomalias biológicas (diminuição significativa de

fibrinogênio e fatores de coagulação; aumento de bilirrubina e transaminases) exige a

interrupção do tratamento com TORVAL®

CR.

Como precaução e no caso de administração concomitante, o tratamento com salicilatos também

deve ser interrompido, pois estes utilizam a mesma via metabólica.

Como ocorre com a maioria dos medicamentos antiepilépticos, é comum observar-se aumento

das enzimas hepáticas, especialmente no início do tratamento; isso também é transitório.

Investigações biológicas mais extensas (incluindo taxa de protrombina) são recomendadas para

esses pacientes; a redução na dosagem pode ser considerada quando apropriado e os testes

devem ser repetidos conforme necessário.

Pancreatite: a pancreatite grave resultando em fatalidade foi relatada muito raramente.

Pacientes apresentando náusea, vômito ou dor abdominal aguda devem submeter-se à avaliação

médica imediatamente (incluindo verificação do nível de amilase sérica). O risco é maior para

crianças mais jovens e diminui com o avanço da idade. Fatores de risco podem incluir

convulsões graves e grave debilidade neurológica com tratamento anticonvulsivo combinado. A

insuficiência hepática aliada à pancreatite aumenta o risco de fatalidade. No caso de pancreatite,

o tratamento com TORVAL®

CR deve ser interrompido.

Ideação e comportamento suicidas: a ideação e comportamento suicidas foram relatados em

pacientes tratados com agentes antiepilépticos em várias indicações. Uma metanálise de ensaios

clínicos randomizados placebo-controlados de medicamentos antiepilépticos também mostrou

um risco pequeno do aumento de ideação e comportamento suicidas. O mecanismo desse risco

não é conhecido e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de risco aumentado para o

valproato de sódio. Portanto, sinais de ideação e comportamento suicidas devem ser

monitorados nos pacientes e tratamento apropriado deverá ser considerado. Os pacientes (ou

seus responsáveis) devem ser aconselhados a buscar auxílio médico caso surjam sinais de

ideação ou comportamento suicidas.

Hematológicas: exames de sangue (contagem celular, incluindo contagem de plaquetas, tempo

de sangramento e testes de coagulação) são recomendados antes do início do tratamento ou

antes de cirurgia em casos de hematoma ou sangramento espontâneos (vide item REAÇÕES

ADVERSAS).

Insuficiência renal: em pacientes com insuficiência renal, pode ser necessária a diminuição da

dose. Como o monitoramento de concentrações plasmáticas pode levar a uma conclusão

equivocada, a dosagem deve ser ajustada de acordo com o monitoramento clínico (vide item

POSOLOGIA E MODO DE USAR e CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

Lúpus eritematoso sistêmico: embora distúrbios imunológicos tenham sido observados apenas

raramente durante o uso da combinação valproato de sódio/ ácido valproico, o benefício

potencial do medicamento deve ser avaliado contra o risco potencial em pacientes com lúpus

eritematoso sistêmico (vide item REAÇÕES ADVERSAS).

BU-02 4

Hiperamonemia: quando suspeitar-se de uma deficiência enzimática no ciclo da ureia,

investigações metabólicas devem ser realizadas antes do tratamento devido ao risco de

hiperamonemia com TORVAL®

Ganho de peso: TORVAL®

CR causa comumente ganho de peso, que pode ser acentuado e

progressivo. Os pacientes devem ser alertados quanto ao risco de ganho de peso no início do

tratamento e estratégias apropriadas devem ser adotadas para minimizar esse efeito (vide item

REAÇÕES ADVERSAS).

Pacientes diabéticos: TORVAL®

CR é eliminado principalmente pelos rins, parcialmente na

forma de corpos cetônicos; isso pode acarretar em resultados falso-positivos nos testes de urina

para a identificação de possíveis diabéticos.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir e utilizar equipamentos

O controle de convulsões proporcionado por TORVAL®

CR pode permitir que o paciente

obtenha habilitação para dirigir.

Os pacientes devem ser alertados quanto ao risco de sonolência transitória, especialmente em

casos de politerapia anticonvulsiva ou quando associado com benzodiazepinas (vide item

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Gravidez: mulheres em idade fértil não devem ser tratadas com TORVAL®

CR sem

aconselhamento neurológico especializado.

Mulheres tomando TORVAL®

CR e que engravidarem devem receber aconselhamento

neurológico especializado e os benefícios do uso de TORVAL®

CR devem ser avaliados contra

os riscos.

Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

TORVAL®

CR é o antiepiléptico indicado para pacientes com certos tipos de epilepsia, tais

como epilepsia generalizada ± mioclônica/fotossensível. Para epilepsia parcial, TORVAL®

CR

só deve ser usado em pacientes que apresentem resistência a outros tratamentos.

Caso uma gravidez esteja sendo planejada, deve-se considerar a interrupção do tratamento com

CR. Quando o tratamento com TORVAL®

CR é julgado necessário, deve-se tomar

precauções para minimizar o risco teratogênico.

Com base na experiência no tratamento de mães com epilepsia, o risco associado ao uso da

combinação de valproato de sódio/ ácido valproico durante a gravidez foi descrito da seguinte

forma:

- Risco associado à epilepsia e antiepilépticos

Em crianças nascidas de mães epilépticas sob qualquer tratamento antiepiléptico, a taxa geral de

malformações foi demonstrada como sendo 2 a 3 vezes maior do que a taxa relatada

(aproximadamente 3%) na população em geral. Um aumento no número de crianças com

malformações foi relatado em casos de tratamento com medicamentos múltiplos. As

malformações encontradas com maior frequência são lábio leporino e malformações

cardiovasculares.

Estudos epidemiológicos sugeriram uma associação entre a exposição in utero da combinação

valproato de sódio/ ácido valproico e o risco de retardo de desenvolvimento. Retardo de

desenvolvimento já foi relatado em crianças nascidas de mães com epilepsia. Não é possível

diferenciar a causa, que pode ser devido a fatores genéticos, sociais, ambientais, à epilepsia

materna ou ao tratamento antiepiléptico. Apesar desses riscos em potencial, não se deve

interromper subitamente a terapia antiepiléptica, pois isso pode levar a convulsões repentinas

que podem ter sérias consequências tanto para a mãe quanto para o feto.

- Risco associado ao valproato

Em animais: efeitos teratogênicos foram demonstrados em camundongos, ratos e coelhos. Há

evidência experimental com animais de que altos níveis plasmáticos e o tamanho de uma dose

individual são associados com defeitos do tubo neural.

BU-02 5

Em humanos: o uso de valproato é associado a defeitos do tubo neural tais como

mielomenigocele e espinha bífida. A frequência desse efeito é estimada em 1 a 2%. Uma maior

incidência de pequenas ou grandes malformações incluindo defeitos do tubo neural, anomalias

craniofaciais, malformação dos membros, malformações cardiovasculares, hipospádias e

anomalias múltiplas envolvendo vários sistemas do corpo foi relatada em crianças nascidas de

mães epilépticas tratadas com valproato.

Alguns dados de estudos com mulheres epilépticas sugeriram uma associação entre exposição in

utero a valproato e o risco de retardo de desenvolvimento (frequentemente associado a

anomalias craniofaciais), e particularmente de QI verbal.

Quando uma mulher planeja a gravidez, existe a oportunidade de reavaliar a necessidade do

tratamento antiepiléptico. Mulheres com idade para engravidar devem ser informadas dos riscos

e benefícios de continuar com o tratamento antiepiléptico durante a gravidez.

Foi demonstrado que a suplementação com folato antes da gravidez reduz a incidência de

defeitos do tubo neural em crianças nascidas de mulheres de alto risco. Apesar de não haver

evidência direta de tais efeitos em mulheres tratadas com medicamentos antiepilépticos, elas

devem ser aconselhadas a iniciar a suplementação com ácido fólico (5mg) tão logo seja

interrompida a contracepção.

A evidência disponível sugere que a monoterapia anticonvulsivante é preferível. A dosagem

deve ser reavaliada antes da concepção e a menor dose efetiva deve ser usada em doses

divididas, pois a gravidez anormal tende a ser associada a uma maior dose total diária e ao

tamanho de uma dose individual. A incidência de defeitos do tubo neural aumenta com a dose,

principalmente acima de 1000 mg por dia. A administração em várias doses divididas ao longo

do dia e o uso de uma formulação de liberação prolongada é preferível para evitar altos picos de

nível plasmático.

Durante a gravidez, o tratamento antiepiléptico com TORVAL®

CR não deve ser interrompido

após mostrar-se efetivo.

Ainda assim, o monitoramento pré-natal especializado deve ser realizado para detectar a

possível ocorrência de defeitos do tubo neural ou qualquer outra malformação. A gravidez deve

ser cuidadosamente avaliada por ultrassom e outras técnicas quando apropriado.

- Risco em neonatos

Casos muito raros de síndrome hemorrágica foram relatados em neonatos cujas mães tomaram a

combinação valproato de sódio/ ácido valproico durante a gravidez. Essa síndrome hemorrágica

é relacionada à hipofibrinogenemia; afibrinogenemia também foi relatada e pode ser fatal. Elas

são possivelmente relacionadas a uma diminuição dos fatores de coagulação. Entretanto, essa

síndrome não deve ser confundida com a diminuição dos fatores de vitamina K induzida por

fenobarbital e outros medicamentos antiepilépticos de indução enzimática.

Portanto, a contagem de plaquetas, o nível de fibrinogênio plasmático, testes de coagulação e

fatores de coagulação, devem ser investigados em neonatos.

Lactação: a excreção do medicamento no leite materno é baixo, com concentração entre 1 e

10% do nível sérico materno total; até o momento crianças alimentadas com o leite materno

monitoradas durante o período neonatal não apresentaram efeitos clínicos. Aparentemente não

há contraindicações ao aleitamento materno por pacientes tratadas com valproato de sódio.

Uso em crianças: graves danos hepáticos, incluindo insuficiência hepática por vezes resultando

em fatalidade, foram relatados raramente. A experiência com epilepsia indicou que os pacientes

com maior risco, especialmente em casos de tratamento anticonvulsivante múltiplo, são bebês e

em particular crianças com menos de 3 anos de idade e aquelas com graves distúrbios

convulsivos, doenças orgânicas do cérebro e/ou doença metabólica congênita ou degenerativa

associada com retardamento mental.

Após os 3 anos de idade, a incidência de ocorrência é significativamente reduzida e reduz

progressivamente com a idade.

O uso concomitante de salicilatos deve ser evitado em crianças com menos de 3 anos de idade

devido ao risco de toxicidade hepática. Além disso, salicilatos não devem ser usados em

crianças com menos de 16 anos de idade (vide item INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

BU-02 6

A monoterapia é recomendada em crianças com menos de 3 anos de idade na prescrição de

valproato de sódio, mas antes do início do tratamento deve ser avaliado o benefício potencial do

medicamento contra risco de danos hepáticos ou pancreatite nestes pacientes.

Uso em idosos: apesar da farmacocinética do valproato de sódio ser alterada em idosos sua

significância clínica é limitada e a dose deverá ser determinada pelo controle das convulsões. O

volume de distribuição é aumentado nos idosos e devido a reduzida ligação a albumina sérica, a

proporção de fármaco livre aumenta. Isso influi na interpretação clínica de níveis plasmáticos de

Efeitos de TORVAL®

CR em outros medicamentos

- Antipsicóticos, inibidores de MAO, antidepressivos e benzodiazepinas: TORVAL®

CR pode

potencializar o efeito de outros psicotrópicos como antipsicóticos, inibidores de MAO,

antidepressivos e benzodiazepinas; portanto, o acompanhamento clínico é aconselhado e a dose

dos outros psicotrópicos deve ser ajustada quando necessário.

Em particular, um estudo clínico sugeriu que adicionar olanzapina ao tratamento com valproato

ou lítio pode aumentar significativamente o risco de certos eventos adversos associados à

olanzapina, como neutropenia, tremores, boca seca, aumento de apetite e ganho de peso,

disfunção da fala e sonolência.

- Fenobarbital: TORVAL®

CR aumenta a concentração plasmática de fenobarbital, devido à

inibição do catabolismo hepático, e pode ocorrer sedação, especialmente em crianças. Portanto,

o acompanhamento clínico é recomendado durante os primeiros 15 dias de tratamento

combinado, com redução imediata da dose de fenobarbital se ocorrer sedação, e determinação

do nível plasmático de fenobarbital quando apropriado.

- Primidona: TORVAL®

CR aumenta o nível plasmático de primidona com exacerbação de seus

efeitos adversos (como sedação); esses sinais desaparecem com tratamento a longo prazo. O

acompanhamento clínico é recomendado, especialmente no início da terapia combinada, com

ajustes na dose quando apropriado.

- Fenitoína: TORVAL®

CR diminui a concentração plasmática total de fenitoína. Além disso,

TORVAL®

CR aumenta a forma livre de fenitoína com possíveis sintomas de superdosagem (o

ácido valproico desloca a fenitoína de seus sítios de ligação proteica no plasma e reduz seu

catabolismo hepático). Portanto, acompanhamento clínico é recomendado. A forma livre de

fenitoína deve ser avaliada, quando o nível plasmático for determinado.

- Carbamazepina: foi relatada toxicidade clínica na coadministração de TORVAL®

CR e

carbamazepina, pois TORVAL®

CR pode potencializar os efeitos tóxicos de carbamazepina. O

- Lamotrigina: TORVAL®

CR pode reduzir o metabolismo de lamotrigina e aumentar sua meia-

vida média; a dose deve ser ajustada (reduzindo-se a dose de lamotrigina) quando apropriado. A

coadministração de lamotrigina e TORVAL®

CR pode aumentar o risco de irritação cutânea.

- Zidovudina: TORVAL®

CR pode aumentar a concentração plasmática de zidovudina, levando

a um aumento de toxicidade de zidovudina.

- Anticoagulantes dependentes de vitamina K: o efeito anticoagulante da varfarina e de outros

anticoagulantes de cumarina pode ser aumentado após serem deslocados dos sítios de ligação

proteica no plasma pelo ácido valproico. O tempo de protrombina deve ser cuidadosamente

monitorado.

-Temozolomida: a coadministração de temozolomida e TORVAL®

CR pode causar uma

pequena diminuição na depuração de temozolomida, considerada como não relevante

clinicamente.

Efeitos de outros medicamentos em TORVAL®

CR

Antiepilépticos com efeitos de indução enzimática (incluindo fenitoína, fenobarbital,

carbamazepina) diminuem a concentração plasmática de ácido valproico. As dosagens devem

ser ajustadas conforme os níveis sanguíneos em caso de terapia combinada.

BU-02 7

Por outro lado, a combinação de felbamato e TORVAL®

CR pode aumentar a concentração

plasmática de ácido valproico. A dosagem de TORVAL®

CR deve ser monitorada.

Mefloquina e cloroquina aumentam o metabolismo do ácido valproico e podem baixar o limite

de convulsão; portanto, convulsões epilépticas podem ocorrer em casos de terapia combinada.

Pode ser necessário ajustar a dosagem de TORVAL®

CR.

O uso concomitante de TORVAL®

CR e agentes fortemente ligados a proteína (ex. ácido

acetilsalicílico), pode elevar os níveis plasmáticos de ácido valproico livre.

Níveis plasmáticos de ácido valproico podem aumentar (como resultado de metabolismo

hepático reduzido) em casos de uso concomitante com cimetidina ou eritromicina.

Antibióticos carbapenêmicos, como imipeném, panipenem e meropeném: diminuição no nível

sanguíneo de ácido valproico, por vezes acompanhado de convulsões, foi observado no uso

combinado de imipeném ou meropeném. Caso esses antibióticos precisarem ser administrados,

recomenda-se monitorar cuidadosamente o nível sanguíneo de ácido valproico.

Colestiramina pode diminuir a absorção de TORVAL®

Outras Interações

Recomenda-se cautela ao utilizar TORVAL®

CR em combinação com antiepilépticos mais

novos cuja farmacodinâmica não esteja bem estabelecida.

CR em geral não tem efeito de indução enzimática; como consequência, TORVAL®

CR não reduz a eficácia de agentes estroprogestativos em mulheres recebendo contracepção

hormonal, incluindo a pílula contraceptiva oral.

Conservar em temperatura ambiente (15 a 30°C). Proteger da umidade.

Desde que respeitados os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade

de 36 meses a contar da data de sua fabricação.

TORVAL®

CR 300 mg: comprimido revestido, de coloração branca, redondo e biconvexo.

CR 500 mg: comprimido revestido, de coloração branca, de formato oblongo e

sulcado.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem

original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Os comprimidos de TORVAL®

CR devem ser administrados oralmente.

TORVAL®

CR pode ser administrado uma ou duas vezes por dia. Os comprimidos devem ser

ingeridos inteiros, não devem ser triturados ou mastigados.

Para o correto manuseio do blister, favor seguir as Instruções de abertura do blister no final

deste item.

A dose diária necessária varia de acordo com idade e peso.

BU-02 8

Para pacientes que atingiram um controle adequado, formulações de TORVAL®

CR podem ser

utilizadas no lugar de outras formulações, convencionais ou de liberação prolongadas, com base

na dose diária equivalente.

Dosagem

Adultos: a dose deve iniciar com 600 mg/ dia, com aumento de 200 mg em intervalos de 3 dias

até que o controle seja atingido. O controle é atingido geralmente com a dose de 1000 mg a

2000 mg por dia, ou seja, 20-30mg/ kg de peso corpóreo/ dia. Se o controle adequado não for

atingido nessa faixa de dose, ela poderá ser aumentada para 2500 mg/ dia.

Crianças acima de 20 kg: a dose inicial deve ser de 400 mg/dia (independente do peso), e

aumentada em intervalos até que o controle seja atingido, o que geralmente ocorre com a dose

de 20-30mg/ kg de peso corpóreo/ dia. Se o controle adequado não for atingido nessa faixa de

dose, ela poderá ser aumentada para 35mg/ kg de peso corpóreo/ dia.

Crianças abaixo de 20 kg: uma formulação alternativa a TORVAL®

CR deve ser usada para

esse grupo de pacientes, devido ao tamanho do comprimido e à necessidade de titulação da

dose.

Idosos: apesar da farmacocinética do valproato de sódio ser alterada em idosos sua significância

clínica é limitada e a dose deverá ser determinada pelo controle das convulsões. O volume de

distribuição é aumentado nos idosos e devido a reduzida ligação a albumina sérica, a proporção

de fármaco livre aumenta. Isso influi na interpretação clínica de níveis plasmáticos de ácido

valproico.

Pacientes com insuficiência renal: pode ser necessário diminuir a dose. A dose deve ser

ajustada de acordo com o monitoramento clínico, pois o monitoramento das concentrações

plasmáticas pode ser enganoso (vide item CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).

Pacientes com insuficiência hepática: os salicilatos não devem ser utilizados

concomitantemente com TORVAL®

CR, pois se utilizam a mesma via metabólica (vide item

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Disfunção hepática, incluindo insuficiência hepática resultando em fatalidades, ocorreu em

pacientes cujo tratamento incluía ácido valproico (vide item ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES).

Os salicilatos não devem ser usados em crianças com menos de 16 anos de idade (vide item

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). Além disso, o uso concomitante de TORVAL®

CR em

crianças com menos de 3 anos de idade pode aumentar o risco de toxicidade hepática (vide item

Tratamento Combinado

Ao iniciar TORVAL®

CR em pacientes que estão sendo tratados com outros anticonvulsivantes,

estes devem ser reduzidos lentamente; o tratamento com TORVAL®

CR deve iniciar-se

gradualmente, com a dose alvo sendo alcançada após cerca de 2 semanas. Em alguns casos

pode ser necessário aumentar a dose entre 5 e 10 mg/kg/dia quando combinado com

anticonvulsivantes que induzem atividade enzimática hepática, como fenitoína, fenobarbital e

carbamazepina. Uma vez que os inibidores enzimáticos são interrompidos, pode ser possível

manter o controle sobre as convulsões com uma dose reduzida de TORVAL®

CR. Quando

barbituratos são administrados concomitantemente e particularmente se for observada sedação

(especialmente em crianças), a dose de barbiturato deverá ser reduzida.

Nota: em crianças que necessitem doses maiores que 40 mg/kg/dia, os parâmetros

hematológicos e a bioquímicos clínicos devem ser monitorados.

BU-02 9

A dose ideal é determinada principalmente pelo controle das convulsões, sendo desnecessária a

monitorização de rotina dos níveis plasmáticos. Entretanto, em casos de baixo controle ou de

suspeita de efeitos colaterais (vide item CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS), a

monitorização dos níveis plasmáticos está disponível e pode ser útil.

Instruções de manuseio e abertura do blister

(2) Dobrar o blister para cima no picote vertical

(3) Dobrar novamente para baixo no picote vertical

(4) Dobrar o blister para cima e para baixo no picote

horizontal

(5) Destacar um casulo do blister, primeiro no sentido horizontal e

depois no sentido vertical, separando-o do conjunto.

Casulo

Picote vertical

Picote horizontal

(1) Blister com picote

BU-02 10

(6) Casulo separado do blister.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Distúrbios familiar/genético e congênito: (vide item ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES -

Gravidez e Lactação).

Distúrbios hepato-biliares: casos raros de disfunção hepática (vide item ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES), danos hepáticos graves, incluindo insuficiência hepática por vezes resultando

em fatalidade, foram relatados. O aumento de enzimas hepáticas é comum, especialmente no

início do tratamento, e pode ser transitório.

Distúrbios gastrintestinais: náusea, gastralgia e diarreia. Ocorrem com frequência no início do

tratamento, mas normalmente desaparecem após alguns dias sem a interrupção do tratamento.

Esses problemas em geral podem ser resolvidos ingerindo TORVAL®

CR juntamente ou após a

alimentação.

Foram relatados casos muito raros de pancreatite, por vezes letal (vide item ADVERTÊNCIAS

E PRECAUÇÕES).

Distúrbios do sistema nervoso: sedação foi ocasionalmente relatada, em geral quando em

combinação com outros anticonvulsivos. Na monoterapia a sedação ocorreu no início do

tratamento ou em raras ocasiões e geralmente é transitório. Foram relatados casos raros de

letargia e confusão, ocasionalmente progredindo ao estupor e algumas vezes associados a

alucinações ou convulsões. Encefalopatia e coma foram observados apenas muito raramente.

Esses casos foram muitas vezes associados a uma dose inicial muito alta ou a um aumento

muito rápido da dose, ou ainda ao uso concomitante de outros anticonvulsivantes, especialmente

o fenobarbital. Em geral foram reversíveis com a interrupção do tratamento ou redução da

dosagem.

Foram relatados casos muito raros de sintomas extrapiramidais reversíveis incluindo mal de

Parkinson ou demência reversível associada à atrofia cerebral reversível. Ataxia e tremor

postural fino relacionado à dose também foram relatados.

Pode ocorrer um aumento do estado de alerta; isso em geral é benéfico, mas ocasionalmente

foram relatadas agressão, hiperatividade e deterioração comportamental.

Distúrbios metabólicos: casos de hiperamonemia isolada e moderada sem alteração em testes

de função hepática podem ocorrer com frequência; estes são geralmente transitórios e não

devem levar à interrupção do tratamento. Entretanto, podem se manifestar clinicamente como

vômito, ataxia e diminuição gradual de consciência. Caso esses sintomas ocorram, o tratamento

com TORVAL®

CR deve ser suspenso. Casos muito raros de hiponatremia foram relatados.

Hiperamonemia associada a sintomas neurológicos também foi relatada (vide item

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). Em tais casos maiores investigações devem ser

consideradas.

Distúrbios sistema linfático e sanguíneo: ocorrência frequente de trombocitopenia, casos raros

de anemia, leucopenia ou pancitopenia. O quadro sanguíneo retornou ao normal quando o uso

do medicamento foi interrompido.

Reduções isoladas de fibrinogênio ou aumentos reversíveis de tempo de sangramento foram

relatadas, em geral sem sinais clínicos associados e especialmente com doses altas (TORVAL®

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CR tem um efeito inibitório sobre a segunda fase da agregação de plaquetas). Contusões ou

sangramentos espontâneos são indicações de que o uso do medicamento deve ser suspenso até

que se realizem maiores investigações.

Distúrbios da pele e de tecidos subcutâneos: reações cutâneas como irritação com exantema

raramente ocorrem com TORVAL®

CR. Em casos muito raros, foram relatados necrólise

epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson e eritema multiforme.

Perda capilar transitória, que pode algumas vezes ser relacionada à dosagem, foi relatada com

frequência. O cabelo torna a crescer normalmente em seis meses, ainda que possa se tornar mais

enrolado que anteriormente. Hirsutismo e acne foram relatados apenas muito raramente.

Distúrbios do sistema reprodutor e dos seios: amenorreia e menstruação irregular foram

relatadas. Muito raramente ocorreu ginecomastia.

Distúrbios vasculares: a ocorrência de vasculite foi relatada ocasionalmente.

Distúrbios do sistema auditivo: perda de audição, reversível ou irreversível, foi raramente

relatada; entretanto uma relação de causa e efeito não foi estabelecida.

Distúrbios urinários e renais: houve relatos isolados de síndrome de Fanconi reversível

(síndrome caracterizada pelo defeito na função tubular renal proximal levando a glicosúria,

amino acidúria, fosfatúria e uricosúria) associada à terapia com TORVAL®

CR, porém o modo

de ação ainda não foi elucidado.

Casos muito raros de enurese foram relatados.

Distúrbios do sistema imunológico: reações alérgicas foram relatadas variando de irritação

cutânea a hipersensibilidade.

Distúrbios gerais: casos muito raros de edemas periféricos não-graves foram relatados.

Também pode ocorrer aumento de peso. Como o aumento de peso é um fator de risco para a

síndrome de ovário policístico, deve ser cuidadosamente monitorado (vide item

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária - NOTIVISA, disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.