Bula do Trayenta para o Profissional

abcd

TRAYENTA

(linagliptina)

Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica Ltda.

Comprimidos Revestidos

5 mg

TRAYENTA PROFISSIONAL abcd

Trayenta_Bula Profissional 20141125/C15-00 1

linagliptina

APRESENTAÇÕES

Comprimidos revestidos de 5mg: embalagens com 10 e 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém 5 mg de linagliptina.

Excipientes: manitol, amido pregelatinizado, amido, copovidona, estearato de magnésio, Opadry ®

Rosa (hipromelose,

dióxido de titânio, talco, macrogol, óxido férrico vermelho).

TRAYENTA é indicado para o tratamento do diabetes mellitus do tipo 2 (DM2), para melhorar o controle glicêmico em

conjunto com dieta e exercícios. Pode ser utilizado como monoterapia ou em associação a metformina, sulfonilureias,

tiazolidinedionas ou metformina mais sulfonilureias.

Monoterapia com linagliptina

A eficácia e segurança da linagliptina em monoterapia foram avaliadas em um estudo duplo-cego controlado por

placebo, de 24 semanas de duração. O tratamento com linagliptina 5 mg uma vez ao dia mostrou uma melhora

significativa na HbA1c (hemoglobina glicada) (alteração de -0,69% em comparação com o placebo), em pacientes com

HbA1c basal de aproximadamente 8%. A linagliptina também demonstrou melhoras significativas na glicemia de jejum

(alteração de -23,3 mg/dL em comparação ao placebo), na glicemia pós-prandial de 2 horas e uma maior proporção de

pacientes atingiu um alvo de HbA1c <7,0%, em comparação com o placebo.

A melhora na HbA1c não foi afetada pelo sexo, idade, raça, IMC basal, presença de síndrome metabólica ou índice de

avaliação de resistência à insulina (HOMA-IR). O tratamento diário com linagliptina 5 mg melhorou significativamente

os marcadores intermediários da função da célula beta, incluindo HOMA, razão entre pró-insulina e insulina e avaliação

da responsividade da célula beta ao teste de tolerância à refeição frequentemente realizado. A incidência observada de

hipoglicemia em pacientes tratados com linagliptina foi similar àquela com placebo. O peso corporal não diferiu

significativamente entre os grupos.1

Monoterapia com linagliptina para pacientes intolerantes à metformina

A eficácia e segurança da monoterapia com linagliptina foram também avaliadas em pacientes nos quais a terapia com

metformina é inapropriada devido a intolerabilidade ou contraindicação, em um estudo duplo-cego, controlado por

placebo, com 18 semanas de duração, prolongado por um período de segurança de 34 semanas (no qual os pacientes em

uso de placebo passaram a usar glimepirida). A linagliptina levou a melhora na HbA1c (alteração de -0,60% em

comparação a placebo), a partir de uma HbA1c basal média de 8,09%. A alteração média da HbA1c em relação ao valor

basal permaneceu constante com o uso da linagliptina a partir da 18ª semana até a 52ª semana. A linagliptina também

mostrou melhora significativa na glicemia de jejum (alteração de -20,5 mg/dL em comparação a placebo), e uma maior

proporção de pacientes atingiu um alvo de HbA1c <7,0%, em comparação a placebo. A incidência observada de

hipoglicemia nos pacientes tratados com linagliptina foi similar àquela com placebo e foi menor do que a verificada com

glimepirida durante o período de segurança. O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos durante as 18

semanas controladas por placebo, e os pacientes tratados com glimepirida apresentaram um aumento do peso corporal ao

longo do período de segurança.2

Dados de comparação entre a monoterapia com linagliptina durante 12 semanas e placebo, e dados de

comparação entre a monoterapia com linagliptina durante 26 semanas e um inibidor da α-glicosidase (voglibose).

A eficácia e segurança da monoterapia com linagliptina foram também avaliadas em pacientes japoneses, em um estudo

duplo-cego versus placebo com 12 semanas de duração, e outro estudo versus voglibose (inibidor da α-glicosidase) com

26 semanas de duração. A linagliptina (5 mg) levou a melhora significativa na HbA1c (alteração de -0,87% em

comparação a placebo) após 12 semanas, a partir de uma HbA1c basal média de 8,0%. A linagliptina (5 mg) mostrou

também fornecer melhora significativa na HbA1c em comparação à voglibose (alteração de -0,32% em comparação à

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voglibose) após 26 semanas, a partir de uma HbA1c basal média de 8,0%. A linagliptina também demonstrou melhora

significativa na glicemia de jejum (alteração de -19,7 mg/dL em comparação a placebo e -6,9 mg/dL em comparação a

voglibose) e uma maior proporção de pacientes atingiu o alvo de HbA1c <7,0%, em comparação a ambos, placebo e

voglibose. A incidência observada de hipoglicemia nos pacientes tratados com linagliptina foi similar àquela com

placebo e com voglibose. O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos linagliptina (5 mg) e placebo,

após 12 semanas de tratamento. Os pacientes tratados com linagliptina (5 mg) exibiram uma pequena redução média no

peso corporal em relação ao basal (-0,16 kg) após 26 semanas, em comparação a uma redução média significativamente

maior no peso corporal dos pacientes que receberam voglibose (-1,04 kg).3

Linagliptina como terapia associada a metformina

A eficácia e segurança da terapia com linagliptina em combinação com metformina foram avaliadas em um estudo

duplo-cego, controlado por placebo, com 24 semanas de duração. A linagliptina forneceu melhora significativa na

HbA1c (alteração de -0,64% em comparação a placebo), a partir de uma HbA1c basal média de 8%. A linagliptina

também mostrou melhoras significativas na glicemia de jejum (-21,1 mg/dL), glicemia pós-prandial de 2 horas (-67,1

mg/dL) em comparação a placebo e uma maior proporção de pacientes atingiu o alvo de HbA1c <7,0% (28,3% com

linagliptina versus 11,4% com placebo). A incidência observada de hipoglicemia em pacientes tratados com linagliptina

foi similar àquela com placebo. O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos.4

A eficácia e segurança de linagliptina associada a metformina foram avaliadas em um estudo de terapia combinada

inicial do diabetes tipo 2 controlado por placebo, de desenho fatorial, com 24 semanas de duração. Linagliptina 2,5 mg

administrada duas vezes ao dia em combinação com metformina (500 mg ou 1000 mg duas vezes ao dia) proporcionou

melhora significativa nos parâmetros glicêmicos comparado com ambas as monoterapias (HbA1c basal média de

8,65%). A diferença média na HbA1c do valor basal até a semana 24 (última observação) entre a terapia de associação

de linagliptina e metformina versus a monoterapia com metformina foi -0,51% (IC 95% -0,73, -0,30; p<0,0001) para

linagliptina 2,5 mg + metformina 1000 mg duas vezes ao dia comparada com metformina 1000 mg duas vezes ao dia e

-0,58% (IC 95% -0,79, -0,36; p<0,0001) para linagliptina 2,5 mg + metformina 500 mg duas vezes ao dia comparado

com metformina 500 mg duas vezes ao dia. A alteração média corrigida por placebo da HbA1c em relação ao basal para

linagliptina 2,5/metformina 1000 mg duas vezes ao dia foi de 1,71%, o que levou à meta de HbA1c (<7,0%) 53,6% dos

pacientes (comparado a 30,7% na monoterapia com metformina 1000 mg duas vezes ao dia). Reduções médias na

HbA1c em relação ao basal foram, em geral, maiores para pacientes com valores basais de HbA1c mais altos. Os

efeitos nos lipídios plasmáticos foram, em geral, neutros. A redução do peso corporal com a combinação de linagliptina

e metformina foi similar àquela observada com a metformina isolada ou placebo; não houve alteração em relação ao

peso basal em pacientes com linagliptina isolada. A incidência de hipoglicemia foi similar entre os grupos de

tratamento (placebo 1,4%, linagliptina 5 mg 0%, metformina 2,1% e linagliptina 2,5 mg mais metformina duas vezes ao

dia 1,4%).

Além disso, esse estudo incluiu pacientes (n=66) com HbA1c basal ≥11%, que foram tratados de forma aberta com

linagliptina 2,5 mg e metformina 1000 mg duas vezes ao dia. Neste grupo de pacientes, o valor basal médio de HbA1c

foi 11,8% e a glicemia de jejum média foi 261,8 mg/dL. Uma redução média em relação ao basal de -3,74% na HbA1c

(n=48) e de -81,2 mg/dL para glicemia de jejum (n=41) foi observada para pacientes que completaram o período de 24

semanas do estudo sem necessidade de terapia de resgate. Na análise da última observação incluindo todos os pacientes

com medidas de desfecho primário (n=65) até a última observação “sem terapia de resgate”, as alterações em relação ao

basal foram de -3,19% na HbA1c e -73,6 mg/dL na glicemia de jejum.5

A eficácia e segurança de linagliptina 2,5 mg duas vezes ao dia versus 5 mg uma vez ao dia em combinação com

metformina em pacientes com controle glicêmico insatisfatório em monoterapia com metformina foram avaliadas em

um estudo duplo-cego controlado por placebo de 12 semanas de duração. A linagliptina (2,5 mg duas vezes ao dia e 5

mg uma vez ao dia) adicionada à metfomina proporcionou melhora significativa nos parâmetros glicêmicos comparado

com o placebo. A linagliptina 5 mg uma vez ao dia e 2,5 mg duas vezes ao dia proporcionaram reduções comparáveis

(IC: -0,07; 0,19) e significativas na HbA1c de -0,80% (em relação do basal 7,98%), e -0,74 (em relação do basal 7,96%)

em comparação ao placebo. A incidência de hipoglicemia observada em pacientes tratados com linagliptina foi similar

ao placebo. O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos.6

Linagliptina como terapia associada à sulfonilureia

A eficácia e segurança da terapia com linagliptina em combinação com sulfonilureia foram avaliadas em um estudo

duplo-cego, controlado por placebo, com 18 semanas de duração. A linagliptina mostrou melhora significativa na HbA1c

(alteração de -0,47% em comparação a placebo), a partir de uma HbA1c basal média de 8,6%. A linagliptina também

mostrou melhora significativa na proporção de pacientes atingindo o alvo de HbA1c <7,0%. O peso corporal não diferiu

significativamente entre os grupos.5

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Linagliptina como terapia associada à combinação de metformina e sulfonilureia

Um estudo controlado por placebo, com 24 semanas de duração, foi conduzido para avaliar a eficácia e segurança de

linagliptina 5 mg em relação a placebo em pacientes não suficientemente tratados com uma combinação de metformina

com uma sulfonilureia. A linagliptina mostrou melhora significativa na HbA1c (alteração de -0,62% em comparação a

placebo), a partir de uma HbA1c basal média de 8,14%. A linagliptina também mostrou melhora significativa na

proporção de pacientes atingindo o alvo de HbA1c alvo <7,0%, e também na glicemia de jejum (-12,7 mg/dL), em

comparação a placebo. O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos.6

Linagliptina como terapia inicial em combinação com pioglitazona

Em um estudo controlado por placebo, com 24 semanas de duração, envolvendo terapia inicial com linagliptina 5 mg em

combinação com pioglitazona (30 mg), a terapia inicial com linagliptina e pioglitazona mostrou melhora significativa na

HbA1c em comparação com pioglitazona e placebo (-0,51%), a partir de uma HbA1c basal média de 8,6%. A

combinação inicial de linagliptina e pioglitazona também mostrou melhora significativa na glicemia de jejum (alteração

de -14,2 mg/dL em comparação a placebo), e uma maior proporção de pacientes teve probabilidade de atingir a meta de

HbA1c (<7%) e uma redução na HbA1c de ≥0,5%. O peso corporal aumentou significativamente mais com a terapia

inicial com linagliptina e pioglitazona, em comparação com pioglitazona e placebo (1,1 kg).7

Dados de 24 meses de linagliptina como terapia associada a metformina, em comparação a glimepirida

Em um estudo comparando a eficácia e segurança da adição de linagliptina 5 mg ou glimepirida (um agente da classe das

sulfonilureias) em pacientes com controle glicêmico inadequado em uso de metformina em monoterapia, a linagliptina

foi similar à glimepirida na redução da HbA1c, com uma diferença média entre os tratamentos a partir do valor basal até

104 semanas de +0,20% na HbA1c para linagliptina, em comparação a glimepirida. Neste estudo, a razão entre pró-

insulina e insulina, um marcador da eficiência da síntese e liberação da insulina, mostrou uma melhora estatisticamente

significativa com linagliptina, em comparação ao tratamento com glimepirida. A incidência de hipoglicemia no grupo

com linagliptina (7,5%) foi significativamente mais baixa que aquela no grupo com glimepirida (36,1%). Os pacientes

tratados com linagliptina exibiram uma redução média significativa no peso corporal, em comparação a um ganho de

peso significativo nos pacientes que receberam glimepirida (-1,39 vs. +1,29 kg).8

Linagliptina como terapia associada a pacientes com insuficiência renal grave, estudo de 12 semanas, controlado

por placebo (terapia de base estável) e extensão controlada por placebo de 40 semanas (terapia de base ajustável)

A eficácia e segurança de linagliptina também foram avaliadas em pacientes diabéticos tipo 2 com insuficiência renal

grave em um estudo duplo-cego versus placebo com 12 semanas de duração, nas quais as terapias antidiabéticas de base

foram mantidas estáveis. Os pacientes estavam com uma variedade de terapias de base, incluindo insulina, sulfonilureia,

glinidas e pioglitazona. Houve um período de extensão de 40 semanas, nas quais ajustes nas doses dos antibiabéticos na

terapia de base foram permitidos.

A linagliptina proporcionou melhora significativa na HbA1c (alteração de -0,59% em comparação ao placebo) em

relação à HbA1c basal média de 8,2%. . A proporção maior de pacientes alcançaram o alvo de HbA1c < 7,0%, em

comparação ao placebo. A diferença na HbA1c observada em relação ao placebo foi -0,72% após 52 semanas.

O peso corporal não diferiu significativamente entre os grupos. A incidência de hipoglicemia observada nos pacientes

tratados com linagliptina foi maior que para o placebo, devido a um maior número de eventos hipoglicêmicos

assintomáticos. Este fato pode ser atribuído aos antibiabéticos de base (insulina e sulfonilureia ou glinidas). Não houve

diferença entre os grupos com relação aos eventos hipoglicêmicos graves. 11

Linagliptina e a associação inicial com linagliptina e metformina (como combinação livre) em pacientes virgens

de tratamento recém-diagnosticados com hiperglicemia acentuada:

A eficácia e segurança da associação inicial de linagliptina 5 mg, uma vez por dia, e metformina, duas vezes ao dia

(aumento gradual da dose nas primeiras 6 semanas até 1500 mg ou 2000 mg / d), em comparação com linagliptina 5 mg

uma vez ao dia foram avaliadas num estudo de 24 semanas em pacientes virgens de tratamento recém-diagnosticados

com diabetes mellitus tipo 2 e hiperglicemia acentuada (HbA1c basal 8,5-12,0%). Após 24 semanas tanto a linagliptina

em monoterapia, bem como a associação de linagliptina e metformina reduziram significativamente a HbA1c em -2,0%

e -2,8% respectivamente, a partir de uma HbA1c basal de 9,9% e 9,8%, respectivamente. A diferença entre os

tratamentos, de -0,8% (95% CI - 1,1 até -0,5), mostrou superioridade para a associação em relação à monoterapia (p

<0,0001). Notavelmente, 40% e 61% dos pacientes em monoterapia e terapia associada alcançaram HbA1c <7,0%,

respectivamente.13

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Risco cardiovascular

O tratamento com linagliptina não foi associado a um aumento no risco cardiovascular em uma metanálise prospectiva

de eventos cardiovasculares independentemente considerados, a partir de 17 estudos clínicos de fase III envolvendo

9.462 pacientes com diabetes mellitus do tipo 2. O desfecho primário (uma combinação de: ocorrência ou tempo para a

primeira ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou

hospitalização por angina instável) não foi significativamente mais baixo para linagliptina versus comparadores ativos e

placebo combinados [Razão de risco 0,78 (95% de intervalo de confiança 0,55;1,12)]. No total, ocorreram 60 eventos

primários com a linagliptina e 62 com os comparadores.

Foi observada a ocorrência de eventos cardiovasculares a uma taxa similar entre a linagliptina e o placebo [Razão de

risco 1,09 (95% de intervalo de confiança 0,68; 1,75)]. Em estudos controlados com placebo, no total ocorreram 43

eventos primários (1,03%) com a linagliptina e 29 (1,35%) com o placebo.9

1. Zander K, Bhattacharya S, Huisman H, Del Prato S, Friedrich C. A randomised, double-blind, placebo-controlled

parallel group efficacy and safety study of linagliptin (5 mg administered orally once daily) over 24 weeks, in drug

naive or previously treated (6 weeks washout) type 2 diabetic patients with insufficient glycaemic control.

2. Harper R, Toorawa R. A randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel group efficacy and safety study of

BI 1356 (5 mg), administered orally once daily for 18 weeks followed by a 34 week double-blind extension period

(placebo patients switched to glimepiride) in type 2 diabetic patients.

3. Kawamori K, Hayashi N, Sarashina A, Taniguchi A, Hata A. A double-blind phase III study to evaluate the efficacy

of BI 1356 5 mg and 10 mg vs. placebo for 12 weeks and vs. voglibose 0.6 mg for 26 weeks in patients with type 2

diabetes mellitus and insufficient glycaemic control, followed by an extension study to 52 weeks to evaluate long-

term safety.

4. Tamminen I, Revollo I, Friedrich C, Taskinen MR, Kubiak R. A randomised, double-blind, placebo-controlled

parallel group efficacy and safety study of BI 1356 (5 mg administered orally once daily) over 24 weeks in type 2

diabetic patients with insufficient glycaemic control despite metformin therapy.

5. Tausend S, Zander K, Jones R, Friedrich C. A Phase III randomised, double blind, placebo controlled parallel group

study to compare the efficacy and safety of twice daily administration of the free combination of linagliptin 2.5 mg

+ metformin 500 mg or of linagliptin 2.5 mg + metformin 1000 mg, with the individual components of metformin

(500 mg or 1000 mg, twice daily) and linagliptin (5 mg, once daily) over 24 weeks in drug naïve or previously

treated (4 weeks washout and 2 weeks placebo run-in) type 2 diabetic patients with insufficient glycaemic control.

14 September 2010. (1218.46) (U10-2372)

6. Elizabeth Rafeiro et al A randomised, double-blind, placebo-controlled, 3 parallel group efficacy and safety study of

linagliptin 2.5 mg twice daily versus 5 mg once daily over 12 weeks as add-on therapy to a twice daily dosing

regimen of metformin in patients with type 2 diabetes mellitus and insufficient glycaemic control. (1218.62) (U11-

3093-01)

7. Arvay L, Liu D, Friedrich C, Clements M. A Randomised, double-blind, placebo-controlled parallel group efficacy

and safety study of BI 1356 (5 mg administered orally once daily) over 18 weeks in Type 2 diabetic patients with

insufficient glycaemic control (HbA1c 7.0-10 percent) despite background.

8. Owens DR, Swallow R, Jones P, Parameswaran A, Friedrich C. A randomised, double-blind, placebo-controlled,

parallel group, efficacy and safety study of linagliptin (5 mg), administered orally, once daily over 24 weeks in type

2 diabetic patients with insufficient glycaemic control despite therapy of metformin in combination with a

sulphonylurea.

9. Gomis R, Espadero RM, Jones R, Revollo I, Friedrich C. A randomised, double-blind, placebo controlled, parallel

group 24 week study to assess the efficacy and safety of BI 1356 (5 mg) in combination with 30 mg pioglitazone

(both administered orally once daily), compared to 30 mg pioglitazone plus placebo in drug naive or previously

treated Type 2 Diabetic patients with insufficient glycaemic control.

10. Uhlig-Laske B, Jordan D, Bhattacharya S, Friedrich C, Gallwitz B. A randomised, double-blind, active-controlled

parallel group efficacy and safety study of BI 1356 (5.0 mg, administered orally once daily) compared to

glimepiride (1 to 4 mg once daily) over two years, in type 2 diabetic patients with insufficient glycaem (interim)

11. Newman J, DaSilva Marechal E, Friedrich C, Clements M. A phase III, randomised, double-blind, placebo-

controlled, parallel group, safety and efficacy study of BI 1356 (5 mg), compared to placebo as add on to pre-

existing antidiabetic therapy (insulin or any combination with insulin; sulphonylurea or glinides as monotherapy;

pioglitazone or any other antidiabetics, excluding only DPP-4 inhibitors other than BI 1356) over 52 weeks in type

2 diabetic patients with severe chronic renal impairment. (1218.43) (U10-3523-01).

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12. Johansen OE,Neubacher D. A pre-specified meta-analysis to assess the cardiovascular risk during treatment with

linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus with insufficient glycaemic control.

13. Weber-Born S, Bhandari A, Bispham P. Clinical-Overview-Statement Trajenta. (U13-3654-01).

Farmacodinâmica

A linagliptina é um inibidor da enzima DPP-4 (dipeptidil peptidase 4), uma enzima que está envolvida na inativação dos

hormônios incretinas GLP-1 e GIP (peptídeo glucagon símile 1 e polipeptídeo insulinotrópico dependente da glicose).

Estes hormônios são rapidamente degradados pela enzima DPP-4. Ambos os hormônios incretinas estão envolvidos na

regulação fisiológica da homeostase de glicose. As incretinas são secretadas em baixos níveis basais ao longo do dia e os

níveis aumentam imediatamente após a ingestão de uma refeição. GLP-1 e GIP aumentam a biossíntese de insulina e a

secreção das células beta pancreáticas, na presença de níveis sanguíneos normais e elevados de glicose. Além disso, o

GLP-1 também reduz a secreção de glucagon pelas células alfa pancreáticas, resultando numa redução na produção

hepática de glicose. A linagliptina liga-se de forma muito eficaz à enzima DPP-4 de maneira reversível e, dessa forma,

leva a um aumento sustentado e um prolongamento dos níveis de incretina ativa. A linagliptina aumenta a secreção de

insulina e reduz a secreção de glucagon de forma dependente da glicose, resultando dessa maneira, em uma melhora

global na homeostase glicêmica. A linagliptina se liga seletivamente à enzima DPP-4 e exibe uma seletividade >10.000

vezes versus as enzimas DPP-8 e DPP-9 in vitro.

Farmacocinética

A farmacocinética da linagliptina foi extensamente caracterizada em indivíduos sadios e em pacientes com diabetes

mellitus tipo 2. Após administração oral de uma dose de 5 mg em voluntários sadios, a linagliptina foi rapidamente

absorvida, com o pico de concentração plasmática (tmax médio) ocorrendo 1,5 hora após a dose.

As concentrações plasmáticas de linagliptina declinam pelo menos de maneira bifásica, com uma prolongada meia vida

terminal (meia vida terminal para linagliptina maior que 100 horas), que está principalmente relacionada à forte e

saturável ligação da linagliptina à enzima DPP-4 e não contribui para o acúmulo do fármaco. A meia vida efetiva para

acumulação da linagliptina, conforme determinada a partir da administração oral de múltiplas doses de 5 mg de

linagliptina, é de, aproximadamente, 12 horas. As concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio são atingidas após a

terceira dose, em um regime de 5 mg de linagliptina uma vez ao dia. A AUC plasmática da linagliptina aumentou

aproximadamente 33% após doses de 5 mg no estado de equilíbrio, em comparação à primeira dose. Os coeficientes intra

e inter indivíduos de variação para a AUC da linagliptina foram pequenos (12,6% e 28,5%, respectivamente). A AUC

plasmática da linagliptina aumentou de uma maneira menor que proporcional à dose. A farmacocinética da linagliptina

foi geralmente similar em indivíduos sadios e em pacientes com diabetes mellitus do tipo 2.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta da linagliptina é de, aproximadamente, 30%. A coadministração de refeição rica em

gorduras com linagliptina não teve efeito clinicamente relevante sobre a sua farmacocinética, por isso a mesma pode ser

administrada com ou sem alimentos. Estudos in vitro indicaram que a linagliptina é um substrato da glicoproteína-P (P-

gp) e da isozima CYP3A4. Ritonavir, um potente inibidor da glicoproteína-P e da isozima CYP3A4, levou a um aumento

de duas vezes na exposição (AUC) e a múltipla coadministração de linagliptina com rifampicina, um potente indutor da

P-gp e da isozima CYP3A4, resultou em uma redução de cerca de 40% na AUC no estado de equilíbrio,

presumivelmente por aumentar/reduzir a biodisponibilidade da linagliptina pela inibição/indução da glicoproteína-P.

Distribuição

Como resultado da ligação aos tecidos, o volume aparente médio de distribuição no estado de equilíbrio, após uma dose

intravenosa única de 5 mg de linagliptina a indivíduos sadios, é de, aproximadamente, 1.110 litros; o que indica que a

linagliptina se distribui extensamente pelos tecidos. A ligação da linagliptina às proteínas plasmáticas é dependente da

concentração, diminuindo de cerca de 99% a 1 nmol/L, para 75-89% a ≥30 nmol/L; o que reflete a saturação da ligação à

enzima DPP-4 com o aumento da concentração de linagliptina. Em concentrações elevadas, quando a enzima DPP-4 está

completamente saturada, 70-80% da linagliptina está ligada a outras proteínas plasmáticas que não a DPP-4,

consequentemente 30-20% está livre no plasma.

Metabolismo

Após uma dose oral de 10 mg de linagliptina [14

C], aproximadamente 5% da radiatividade foi excretada na urina. O

metabolismo desempenha um papel secundário na eliminação da linagliptina. Foi detectado, no estado de equilíbrio da

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linagliptina, um metabólito principal com uma exposição relativa de 13,3%; o qual mostrou estar farmacologicamente

inativo e, dessa maneira, não contribuir para a atividade inibidora da DPP-4 plasmática exercida pela linagliptina.

Excreção

Após administração de uma dose oral de linagliptina [14

C] a indivíduos sadios, aproximadamente 85% da radiatividade

administrada foi eliminada nas fezes (80%) ou urina (5%) em 4 dias da dose. A depuração renal no estado de equilíbrio

foi de, aproximadamente, 70 mL/minuto.

Populações Especiais

Insuficiência renal: um estudo dose múltipla, aberto, foi conduzido para avaliar a farmacocinética da linagliptina (dose

de 5 mg) em pacientes com vários graus de insuficiência renal crônica em comparação a voluntários com função renal

normal. O estudo incluiu pacientes com insuficiência renal classificada de acordo com a depuração de creatinina como

leve (50 a <80 mL/minuto), moderada (30 a <50 mL/minuto) e grave (<30 mL/minuto), bem como pacientes com

doença renal terminal sob hemodiálise. Além disso, pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e insuficiência renal grave

(<30 mL/minuto) foram comparados a pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com função renal normal. A depuração de

creatinina foi medida através da medida de depuração de creatinina em urina de 24 horas ou estimada a partir da

creatinina sérica com base na fórmula de Cockcroft-Gault:

CrCl = [140 - idade (anos)] x peso (kg) {x 0,85 para pacientes femininas}/ [72 x creatinina sérica (mg/dL)].

Sob condições de estado de equilíbrio, a exposição à linagliptina em pacientes com insuficiência renal leve foi

comparável aquela nos indivíduos sadios. Na insuficiência renal moderada, um aumento moderado na exposição, de

cerca de 1,7 vezes, foi observado em comparação ao controle. A exposição em pacientes com diabetes mellitus tipo 2

com insuficiência renal grave foi aumentada em cerca de 1,4 vezes comparada a pacientes com diabetes mellitus tipo 2

com função renal normal. O previsão da AUC da linagliptina no estado de equilíbrio, em pacientes com doença renal

terminal sob hemodiálise, indicou exposição comparável àquela de pacientes com insuficiência renal moderada ou grave.

Além disso, não se espera que a linagliptina seja eliminada em grau terapeuticamente significativo por hemodiálise ou

diálise peritoneal. Portanto, nenhum ajuste de dose da linagliptina é necessário em pacientes com qualquer grau de

insuficiência renal. Além disso, insuficiência renal leve não teve efeito sobre a farmacocinética da linagliptina em

pacientes com diabetes mellitus do tipo 2, conforme avaliado pela análise farmacocinética populacional.

Insuficiência hepática: em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada e grave (segundo a classificação de

Child-Pugh), a AUC e Cmax médias da linagliptina mostraram-se similares àquelas dos correspondentes controles

sadios, após administração de múltiplas doses de 5 mg de linagliptina. Nenhum ajuste de dose da linagliptina é

necessário para pacientes com insuficiência hepática leve, moderada ou grave.

Índice de Massa Corporal (IMC): nenhum ajuste de dose é necessário com base no IMC. O índice de massa corporal

não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da linagliptina, com base em uma análise farmacocinética

populacional de dados de Fase I e Fase II.

Sexo: nenhum ajuste de dose é necessário com base no sexo. O sexo não teve efeito clinicamente relevante sobre a

farmacocinética da linagliptina, com base em uma análise farmacocinética populacional de dados de Fase I e de Fase II.

Idosos: nenhum ajuste de dose é requerido com base na idade, já que a idade não teve um impacto clinicamente

relevante sobre a farmacocinética da linagliptina com base em uma análise farmacocinética populacional de dados de

Fase I e de Fase II. Indivíduos idosos (65 a 80 anos de idade) tiveram concentrações plasmáticas de linagliptina

comparáveis às de indivíduos mais jovens.

Crianças: ainda não foram realizados estudos caracterizando a farmacocinética da linagliptina em pacientes pediátricos.

Raça: nenhum ajuste de dose é necessário com base na raça. A raça não teve efeito óbvio sobre as concentrações

plasmáticas de linagliptina com base em uma análise composta de dados farmacocinéticos disponíveis, incluindo

pacientes de origem caucasiana, hispânica, afro-americana e asiática. Além disso, as características farmacocinéticas da

linagliptina mostraram-se similares nos estudos de Fase I com voluntários sadios japoneses, chineses e caucasianos e

com pacientes diabéticos tipo 2 afro-americanos.

TRAYENTA é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade à linagliptina ou aos excipientes da fórmula.

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TRAYENTA não deve ser usado em pacientes com diabetes mellitus do tipo 1 ou para o tratamento da cetoacidose

diabética.

Houve relatos pós-comercialização de pancreatite aguda por pacientes que utilizaram a linagliptina. Se houver suspeita

de pancreatite, deve-se descontinuar o tratamento com TRAYENTA.

Linagliptina isoladamente mostrou uma incidência de hipoglicemia comparável à de placebo.

Em estudos clínicos de linagliptina como parte de terapia combinada usando agentes que não são conhecidos por causar

hipoglicemia (por exemplo, metformina, tiazolidinedionas), as taxas de hipoglicemia relatadas com linagliptina foram

similares às taxas verificadas nos pacientes tomando placebo.

As sulfonilureias são conhecidas por causar hipoglicemia. Portanto, aconselha-se cautela quando linagliptina for usada

em combinação com sulfonilureia. Uma redução na dose da sulfonilureia pode ser considerada.

O uso de linagliptina em combinação com insulina não foi adequadamente estudado.

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas.

Fertilidade, gravidez e lactação

Existem dados limitados sobre o uso de linagliptina em mulheres grávidas. Estudos em animais não indicam efeitos

prejudiciais diretos ou indiretos com relação à toxicidade reprodutiva.

Como uma medida de precaução, é preferível evitar o uso de TRAYENTA durante a gravidez.

Dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em animais têm mostrado excreção da linagliptina/metabólitos no

leite.

Não se sabe se este medicamento é excretado no leite humano. É necessário ter precaução ao administrar TRAYENTA a

mulheres que estão amamentando.

Nenhum estudo sobre o efeito exercido na fertilidade humana foi conduzido com a linagliptina. Nenhum efeito adverso

sobre a fertilidade foi observado em animais até a dose mais elevada de 240 mg/kg/dia (aproximadamente 943 vezes a

exposição humana, com base em comparações da AUC).

TRAYENTA está classificado na categoria B de risco na gravidez.

Avaliação in vitro das interações farmacológicas: a linagliptina é um competidor fraco e um inibidor baseado no

mecanismo da isozima CYP3A4 com potência fraca a moderada, mas não inibe outras isozimas CYP. Esse fármaco não

é um indutor de isozimas CYP.

A linagliptina é um substrato da glicoproteína P (P-gp) e inibe com baixa potência o transporte de digoxina mediado pela

glicoproteína P. Com base nesses resultados e nos estudos de interação farmacológica in vivo, considera-se que a

linagliptina tem pouca probabilidade de causar interações com outros substratos da P-gp.

Avaliação in vivo de interações farmacológicas: os dados clínicos descritos abaixo sugerem que o risco para interações

clinicamente significativas devidas a medicamentos coadministrados é baixo. Nenhuma interação clinicamente

significativa requerendo ajuste de dose foi observada. A linagliptina não teve efeito clinicamente relevante sobre a

farmacocinética da metformina, glibenclamida, sinvastatina, pioglitazona, varfarina, digoxina ou contraceptivos orais;

fornecendo evidência in vivo de uma baixa propensão para causar interações farmacológicas com substratos das isozimas

CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glicoproteína-P e com transportadores catiônicos orgânicos (TCO).

Metformina: a coadministração de múltiplas doses supraterapêuticas de 10 mg de linagliptina uma vez ao dia, com

doses de 850 mg três vezes ao dia de metformina, não alterou de forma clinicamente significativa a farmacocinética da

linagliptina ou metformina em voluntários sadios. Portanto, a linagliptina não é um inibidor do transporte mediado por

TCO.

Sulfonilureias: a farmacocinética no estado de equilíbrio de 5 mg de linagliptina não foi alterada pela coadministração

de uma dose única de 1,75 mg de glibenclamida (gliburida) e doses orais múltiplas de 5 mg de linagliptina. Entretanto,

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houve uma redução clinicamente não relevante de 14% de AUC e Cmax da glibenclamida. Como a glibenclamida é,

primariamente, metabolizada pela isozima CYP2C9, estes dados também suportam a conclusão de que a linagliptina não

é um inibidor da isozima CYP2C9. Interações clinicamente significativas não são esperadas com outras sulfonilureias

(por exemplo, glipizida, tolbutamida e glimepirida) as quais, da mesma forma que a glibenclamida, são primariamente

eliminadas pela CYP2C9.

Tiazolidinedionas: a coadministração de múltiplas doses diárias de 10 mg de linagliptina (supraterapêutica) com

múltiplas doses diárias de 45 mg de pioglitazona, um substrato das isozimas CYP2C8 e CYP3A4, não teve efeito

clinicamente relevante sobre a farmacocinética da linagliptina ou da pioglitazona, ou sobre os metabólitos ativos da

pioglitazona, indicando que a linagliptina não é um inibidor do metabolismo in vivo mediado pela isozima CYP2C8 e

suportando a conclusão de que a inibição in vivo da isozima CYP3A4 pela linagliptina é desprezível.

Ritonavir: um estudo foi conduzido para avaliar o efeito de ritonavir, um potente inibidor da glicoproteína-P e da

isozima CYP3A4, sobre a farmacocinética da linagliptina. A coadministração de uma dose oral única de 5 mg de

linagliptina com múltiplas doses orais de 200 mg de ritonavir aumentou a AUC e a Cmax da linagliptina em,

aproximadamente, duas e três vezes, respectivamente. Simulações das concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio

da linagliptina, com e sem ritonavir, indicaram que o aumento na exposição não estaria associado a um maior acúmulo.

Estas mudanças na farmacocinética da linagliptina não foram consideradas clinicamente relevantes. Portanto, interações

clinicamente relevantes não seriam esperadas com outros inibidores da glicoproteína-P/isozima CYP3A4 e um ajuste de

dose não seria requerido.

Rifampicina: um estudo foi conduzido para avaliar o efeito de rifampicina, um potente indutor da glicoproteína-P e da

isozima CYP3A4, sobre a farmacocinética de 5 mg de linagliptina. A coadministração múltipla de linagliptina com

rifampicina resultou em uma diminuição de 39,6% e 43,8% na AUC e Cmax da linagliptina no estado de equilíbrio e

numa redução da inibição da DPP-4 de cerca de 30% no nível de vale. Assim sendo, espera-se que a linagliptina em

combinação com indutores fortes da P-gp seja clinicamente eficaz, embora a eficácia plena possa não ser atingida.

Digoxina: a coadministração de múltiplas doses diárias de 5 mg de linagliptina com doses múltiplas de 0,25 mg de

digoxina não teve efeito sobre a farmacocinética da digoxina em voluntários sadios. Portanto, a linagliptina não é um

inibidor in vivo do transporte mediado pela glicoproteína-P.

Varfarina: doses diárias múltiplas de 5 mg de linagliptina não alteraram a farmacocinética dos isômeros R e S da

varfarina, um substrato da isozima CYP2C9, mostrando que a linagliptina não é um inibidor da isozima CYP2C9.

Sinvastatina: doses diárias múltiplas (supraterapêuticas) de 10 mg de linagliptina tiveram um efeito mínimo sobre a

farmacocinética no estado de equilíbrio da sinvastatina, um substrato sensível da isozima CYP3A4, em voluntários

sadios. Após administração de 10 mg de linagliptina concomitantemente com 40 mg diários de sinvastatina por 6 dias, a

AUC plasmática da sinvastatina foi aumentada em 34%, e a Cmax plasmática em 10%. Portanto, a linagliptina é

considerada como sendo um inibidor fraco do metabolismo mediado pela isozima CYP3A4 e o ajuste de dose de

substâncias metabolizadas pela isozima CYP3A4, administradas concomitantemente, é considerado desnecessário.

Contraceptivos orais: a coadministração com 5 mg de linagliptina não alterou a farmacocinética no estado de equilíbrio

de levonorgestrel ou etinilestradiol.

A biodisponibilidade absoluta da linagliptina é de aproximadamente 30%. Como a coadministração de uma refeição rica

em gorduras com linagliptina não exerceu efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética, a linagliptina pode ser

administrada com ou sem alimentos.

Manter em temperatura ambiente (15°C a 30°C). O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

O comprimido de TRAYENTA é vermelho claro, redondo, biconvexo, com borda chanfrada e com o símbolo BI em

uma face e D5 na outra.

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Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

O comprimido de TRAYENTA deve ser ingerido por via oral, com ou sem alimentos.A dose recomendada é 1

comprimido de 5mg uma vez ao dia, a qualquer hora do dia.

Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com disfunção renal, insuficiência hepática e idosos. Não é indicado

para uso em pacientes pediátricos e adolescentes abaixo de 18 anos devido à falta de dados sobre segurança e eficácia.

Esquecimento de dose

Se uma dose for esquecida, deve ser tomada assim que o paciente se recordar. Não se deve tomar uma dose duplicada no

mesmo dia.

A segurança da linagliptina foi avaliada globalmente em 6.602 pacientes com diabetes mellitus tipo 2, dos quais 5.955

pacientes receberam a dose de 5 mg.

Nos estudos controlados por placebo, 6.666 pacientes foram incluídos e 4.302 pacientes foram tratados com a dose

terapêutica de 5 mg de linagliptina. Três mil novecentos e sessenta e quatro (3.964) pacientes foram expostos a 5 mg de

linagliptina uma vez ao dia, por ≥12 semanas.

Na análise agrupada dos estudos controlados por placebo, a incidência global de eventos adversos nos pacientes

tratados com placebo foi similar à da linagliptina 5 mg (63,1% versus 60,3%).

A descontinuação da terapia devido a efeitos adversos foi mais elevada nos pacientes que receberam placebo, em

comparação àqueles que receberam linagliptina 5 mg (4,4 % versus 3,3 %).

Devido ao impacto da terapia de base sobre eventos adversos (por exemplo, sobre hipoglicemia), os eventos adversos

foram analisados e são exibidos com base nos respectivos regimes de tratamento [monoterapia, associada à metformina,

associada à tiazolidinediona (agente PPAR (receptor ativado por proliferadores de peroxissoma-gama), associada à

sulfonilureia e associada à metformina mais sulfonilureia].

Os estudos controlados por placebo incluíram 18 estudos, nos quais linagliptina foi administrada como:

 Monoterapia com duração de curto prazo de até 4 semanas

 Monoterapia com duração ≥12 semanas

 Associação a metformina

 Terapia inicial em associação a pioglitazona

 Associação a sulfonilureia

 Associação a metformina + sulfonilureia

Reações adversas classificadas pelos termos preferidos SOC* e MedDRA** relatadas em pacientes que receberam 5 mg

de linagliptina nos 18 estudos duplo-cegos como monoterapia, terapia inicial em combinação ou como terapia associada

são apresentados por regime de tratamento e estão classificadas por frequência:

*SOC = System Organ Class

**MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities

Monoterapia (linagliptina 5 mg):

Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): nasofaringite, tosse

Reações com frequência desconhecida: hipersensibilidade, pancreatite.

Em combinação com metformina:

Reação rara (> 1/10.000 e < 1/1.000): hipersensibilidade

Reação com frequência desconhecida: pancreatite.

Em combinação com pioglitazona:

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Reação comum (> 1/100 e <1/10): ganho de peso

Reações com frequência desconhecida: nasofaringite, hiperlipidemia, tosse, pancreatite, hipersensibilidade.

Em combinação com sulfonilureia:

Reações com frequência desconhecida: nasofaringite, hipersensibilidade, hipertrigliceridemia, tosse, pancreatite.

Em combinação com sulfonilureia + metformina

Reação muito comum (> 1/10): hipoglicemia

Reações com frequência desconhecida: nasofaringite, hipersensibilidade, tosse, pancreatite.

O evento adverso mais frequentemente relatado foi hipoglicemia, observada sob a combinação tripla linagliptina mais

metformina mais sulfonilureia: 22,9% vs. 14,8% (placebo).

Os episódios de hipoglicemia nos estudos controlados por placebo (10,9%; N=471) foram leves (80%; N=384),

moderados (16,6%; N=78) ou graves (1,9%; N=9).

Eventos adversos identificados após experiência pós-comercialização

Reação incomum: rash

Reações raras: angioedema, urticária e ulceração de boca.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança

aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou

desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual

ou Municipal.