Bula do Triformin para o Profissional

Triformin®

(cloridrato de metformina)

Laboratório Globo Ltda.

Comprimido

500 mg e 850 mg

Triformin_Bula_Profissional_Rev. 00 Página 1 de 11

cloridrato de metformina

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES:

comprimido 500 mg. Embalagem contendo 30 comprimidos.

comprimido 850 mg. Embalagem contendo 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido de Triformin®

500 mg contém:

cloridrato de metformina .......................................................................................................................... 500 mg

(equivalente a 390 mg de metformina)

excipientes (celulose microcristalina, talco, estearato de magnésio, crospovidona, povidona, sorbitol,

amidoglicolato de sódio) q.s.p. .......................................................................................................1 comprimido

850 mg contém:

cloridrato de metformina .......................................................................................................................... 850 mg

(equivalente a 663 mg de metformina)

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Como agente antidiabético, associado ao regime alimentar, para o tratamento de:

- Diabetes tipo 2, não dependente de insulina (diabetes da maturidade, diabetes do obeso, diabetes em adultos

de peso normal), isoladamente ou complementando a ação de outros antidiabéticos (como as sulfonilureias):

em adultos e crianças acima de 10 anos;

- Diabetes tipo 1, dependente de insulina, como complemento da insulinoterapia em casos de diabetes instável

ou insulino-resistente (ver Advertências e precauções). Também indicado na Síndrome dos Ovários

Policísticos (Síndrome de Stein-Leventhal).

O estudo prospectivo randomizado “United Kingdom Prospective Diabetes Study” (UKPDS) estabeleceu os

benefícios a longo prazo de um controle intensivo da glicemia em pacientes adultos com diabetes tipo 2. A

análise dos resultados para pacientes com excesso de peso tratados com metformina após insucesso de uma

Triformin_Bula_Profissional_Rev. 00 Página 2 de 11

dieta isolada revelou:

− redução significativa do risco absoluto de qualquer complicação relacionada ao diabetes no grupo tratado

com metformina (29,8 eventos / 1.000 pacientes-ano) em comparação com o grupo em dieta isolada (43.3

eventos / 1.000 pacientes-ano), p= 0,0023, e em comparação aos grupos de sulfonilureia combinada e de

monoterapia com insulina (40,1 eventos / 1.000 pacientes-ano), p= 0,0034.

− redução significativa do risco absoluto de mortalidade relacionada ao diabetes: metformina 7,5 eventos /

1.000 pacientes-ano, dieta isolada 12,7 eventos / 1.000 pacientes-ano, p= 0,017;

− redução significativa do risco absoluto de mortalidade global: metformina 13,5 eventos / 1000 pacientes-

ano em comparação com dieta isolada 20,6 eventos / 1.000 pacientes-ano (p= 0,011), e em comparação com

grupos recebendo sulfonilureia combinada e monoterapia de insulina 18,9 eventos / 1.000 pacientes-ano (p=

0,021);

− redução significativa do risco absoluto de infarto do miocárdio: metformina 11 eventos / 1000 pacientes-

ano, dieta isolada 18 eventos / 1.000 pacientes-ano (p= 0,.01).

Para metformina utilizada como terapia de segunda linha em combinação com sulfonilureia, os benefícios

relacionados aos resultados clínicos não foram demonstrados. Em diabetes tipo 1, a combinação de

metformina e insulina foi utilizada em um grupo selecionado de pacientes, mas o benefício clínico desta

combinação não foi formalmente estabelecido.

Propriedades farmacodinâmicas

A metformina é um fármaco antidiabético da família das biguanidas com efeitos antihiperglicêmicos,

reduzindo a glicose plasmática pós-prandial e basal. A metformina não estimula a secreção de insulina, não

tendo, por isso, ação hipoglicemiante em pessoas não- diabéticas. Em diabéticos, a metformina reduz a

hiperglicemia, sem o risco de causar hipoglicemia, exceto em caso de jejum ou de associação com insulina ou

sulfonilureias. A metformina pode agir através de três mecanismos:

1. na redução da produção da glicose hepática através da inibição da gliconeogênese e glicogenólise;

2. no músculo, através do aumento da sensibilidade à insulina, melhorando a captação e utilização da glicose

periférica;

3. no retardo da absorção intestinal da glicose.

A metformina estimula a síntese de glicogênio intracelular atuando na síntese de glicogênio e aumenta a

capacidade de transporte de todos os tipos de transportadores de glicose de membrana (GLUTs) conhecidos

até hoje. Em humanos, independentemente de sua ação na glicemia, a metformina exerce efeito favorável

sobre o metabolismo lipídico. Tal efeito tem sido demonstrado com doses terapêuticas em estudos clínicos

controlados de média a longa duração, com a metformina reduzindo os níveis de colesterol total, LDL e

triglicerídeos.

De acordo com o United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), estudo multicêntrico, randomizado,

que acompanhou per cerca de 10 anos mais de 7.000 pacientes submetidos a diversos tratamentos para

controle do diabetes tipo 2, a metformina reduziu, de maneira significativa, as complicações e mortalidade

Triformin_Bula_Profissional_Rev. 00 Página 3 de 11

associadas com a doença.

Estudos clínicos controlados realizados numa população pediátrica limitada, com faixa etária de 10-16 anos,

tratada durante um ano, evidenciaram uma resposta idêntica no controle da glicemia àquela observada em

adultos.

Tem sido demonstrada uma redução de complicações diabéticas em pacientes adultos com diabetes tipo 2,

tratados com metformina como terapia de primeira linha após a dietoterapia. Em estudos clínicos, o uso de

metformina está associado à estabilização do peso corporal ou a uma modesta perda de peso.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção: após uma dose administrada por via oral o Cmax é atingido em 2,5 horas (Tmax). A

biodisponibilidade absoluta de um comprimido de metformina 500 mg ou 850 mg é de aproximadamente 50-

60% em indivíduos saudáveis. Após uma dose oral, a fração não absorvida recuperada nas fezes foi de 20-

30%. Após administração oral, a absorção de metformina é saturável e incompleta. É assumido que a

farmacocinética da absorção de metformina é não-linear. Nas doses e esquemas posológicos recomendados,

as concentrações plasmáticas de metformina em estado estacionário são atingidas no prazo de 24 a 48 horas,

sendo geralmente inferiores a 1 micrograma/mL. Em estudos clínicos controlados, os níveis plasmáticos

máximos de metformina (Cmax) não excederam 4 microgramas/mL, inclusive nas doses mais elevadas. A

ingestão de alimentos reduz a quantidade de metformina absorvida e retardam ligeiramente sua absorção.

Após administração de uma dose de 850 mg observou-se concentração plasmática máxima 40% menor,

redução de 25% na AUC (área sob a curva) e um prolongamento de 35 minutos no tempo para atingir a

concentração plasmática máxima. Desconhece-se a importância clínica destas reduções.

Distribuição: a ligação às proteínas plasmáticas é negligenciável. A metformina é distribuída pelos

eritrócitos. A concentração máxima sanguínea é mais baixa do que a concentração máxima plasmática,

ocorrendo aproximadamente ao mesmo tempo. Os glóbulos vermelhos representam, provavelmente, um

compartimento secundário de distribuição. O volume de distribuição médio (Vd) encontra-se na faixa 63-276

L.

Metabolismo: a metformina é excretada na urina sob forma inalterada. Não foram identificados metabolitos

em humanos.

Eliminação: a depuração renal (clearance) da metformina é superior a 400 mL/min, o que indica que a

eliminação se dá por filtração glomerular e secreção tubular. Após uma dose oral, a meia-vida de eliminação

terminal aparente é de aproximadamente 6,5 horas. Quando a função renal estiver prejudicada, a depuração

renal diminui proporcionalmente à depuração da creatinina e, assim, a meia-vida de eliminação é prolongada,

levando ao aumento dos níveis plasmáticos de metformina.

Crianças e adolescentes: estudo de dose única: após doses únicas de 500 mg de metformina, pacientes

pediátricos mostraram perfil farmacocinético idêntico ao observado em adultos saudáveis. Estudo de dose

múltipla: os dados referem-se a um só estudo. Após doses repetidas de 500 mg duas vezes por dia durante 7

dias em pacientes pediátricos, a concentração plasmática máxima (Cmax) e a exposição sistêmica (AUC0-t)

foram reduzidas em aproximadamente 33% e 40% respectivamente, quando comparado com adultos

Triformin_Bula_Profissional_Rev. 00 Página 4 de 11

diabéticos tratados com doses repetidas de 500 mg duas vezes por dia durante 14 dias. Considerando-se que a

dose é titulada individualmente e baseada no controle da glicemia, a relevância clínica é limitada.

Dados de segurança pré-clínica

Dados pré-clínicos não evidenciaram nenhum risco especial em humanos, com base em estudos

convencionais de segurança, farmacologia, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial

carcinogênico e toxicidade na reprodução.

Hipersensibilidade à metformina ou a qualquer dos excipientes. Cetoacidose diabética, pré-coma diabético.

Insuficiência ou disfunção renal (depuração da creatinina inferior a 60 mL/min). Situações agudas com

potencial para alterar a função renal, tais como: desidratação, febre, infecção grave, choque, administração

intravascular de contrastes iodados. Doenças agudas ou crônicas, capazes de provocar hipóxia tecidular, tais

como insuficiência cardíaca ou respiratória, infarto recente de miocárdio, choque. Insuficiência hepática,

intoxicação alcoólica aguda, alcoolismo. Cirurgia eletiva de grande porte.

Acidose lática

A acidose lática é uma complicação metabólica rara, porém grave (com elevada mortalidade caso não se

proceda a um tratamento imediato), que pode ocorrer devido à acumulação de metformina. Foram descritos

casos de acidose lática em pacientes submetidos a tratamento com metformina, principalmente em diabéticos

com insuficiência renal significativa. É possível e recomendável que a incidência de acidose lática seja

reduzida determinando-se outros fatores de risco associados, tais como diabetes mal controlada, cetose, jejum

prolongado, consumo excessivo de álcool, insuficiência hepática e qualquer condição associada com hipóxia.

Diagnóstico: o risco de acidose lática deve ser considerado no caso de aparecimento de sinais inespecíficos

como cãibras musculares com perturbações digestivas, tais como dores abdominais e astenia grave. Pode ser

seguida de dispneia acidótica, hipotermia e coma. Os resultados das análises laboratoriais revelam uma queda

no pH sanguíneo, níveis de lactato no plasma acima de 5 mmol/L, e um aumento do gap aniônico e da relação

lactato/piruvato. Caso se suspeite de acidose metabólica, a administração do metformina deverá ser suspensa

e o paciente imediatamente hospitalizado.

Função renal

Uma vez que a metformina é excretada pelo rim, recomenda-se que sejam determinados os níveis de

creatinina sérica e a depuração de creatinina antes de se dar início ao tratamento e, posteriormente, de forma

regular (pelo menos anualmente, em pacientes com função renal normal; pelo menos duas a quatro vezes por

ano, em pacientes com depuração de creatinina no limite inferior da normalidade e em idosos). Diminuição da

função renal em idosos é frequente e assintomática. Deve-se ter especial cuidado em situações nas quais a

função renal possa ser afetada, tais como início de tratamento com anti-hipertensivos, diuréticos ou anti-

inflamatórios não esteroidais.

Triformin_Bula_Profissional_Rev. 00 Página 5 de 11

Administração de contrastes iodados

Considerar que a administração intravascular de contrastes iodados em exames radiológicos pode ocasionar

insuficiência renal, podendo induzir o acúmulo de metformina, que pode expor a acidose lática, dependendo

da função renal. O uso de metformina tem que ser interrompido 48 horas antes ou na ocasião do exame,

somente podendo ser reiniciado após 48 horas da realização do mesmo, e apenas depois da função renal ter

sido reavaliada e se apresentar normalizada.

Cirurgia

O uso de metformina terá que ser interrompido 48 horas antes de cirurgias eletivas maiores, podendo ser

reiniciado não antes de 48 horas após a cirurgia, e somente após a função renal ter sido reavaliada como

normal.

Gravidez e lactação

Categoria de risco B. O diabetes sem controle durante a gravidez (gestacional ou permanente) é associado

com aumento do risco de anomalias congênitas e mortalidade perinatal. Uma quantidade limitada de dados

sobre a utilização de metformina em mulheres grávidas não indica um risco aumentado de anomalias

congênitas. Estudos em animais não indicam efeitos prejudiciais à gestação, desenvolvimento embrionário ou

fetal, parturição ou desenvolvimento pós-natal. Entretanto, ao planejar uma gravidez e durante o período

gestacional, o diabetes não deve ser tratado com metformina, devendo-se utilizar insulina para manter os

níveis glicêmicos o mais próximo dos valores normais, de forma a reduzir o risco de malformações fetais

associadas a níveis anormais da glicemia. Foi observado que a metformina é excretada no leite humano.

Nenhum efeito adverso foi observado em recém-nascidos amamentados. No entanto, como os dados

disponíveis são limitados, a amamentação não é recomendada durante o tratamento com metformina. Deve-se

decidir entre interromper a lactação ou descontinuar o tratamento com metformina, levando-se em conta os

benefícios do aleitamento materno, a importância do medicamento para a mãe e o risco potencial de efeitos

adversos no lactente.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

cirurgião-dentista.

Efeito na habilidade de dirigir e operar máquinas

A metformina como monoterapia não causa hipoglicemia e, portanto, não tem efeito na habilidade de dirigir

ou operar máquinas. Entretanto, pacientes devem ser alertados para o risco de hipoglicemia quando a

metformina é utilizada em combinação com outro agente antidiabético (sulfonilureia, insulina, meglitinida).

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Idosos: uma vez que o envelhecimento está associado com redução da função renal e a metformina é

Triformin_Bula_Profissional_Rev. 00 Página 6 de 11

eliminada, fundamentalmente pelos rins, o produto deve ser usado com cautela em pacientes idosos. A dose

de metformina deve ser ajustada com base na função renal. Em geral, pacientes idosos não devem receber a

dose máxima do produto.

Crianças e adolescentes: o diagnóstico da diabetes mellitus tipo 2 deve ser confirmado antes de se iniciar o

tratamento com metformina. Durante estudos clínicos controlados com a duração de um ano, não foram

observados efeitos sobre o crescimento e puberdade, não havendo, contudo, informação disponível a longo

prazo nestes pontos específicos. Por isso, recomenda-se acompanhamento cuidadoso destes parâmetros em

crianças tratadas com metformina, especialmente na pré-puberdade.

Crianças com idades compreendidas entre 10 e 12 anos: Somente 15 crianças com idade compreendida

entre 10 e 12 anos foram incluídas nos estudos clínicos controlados conduzidos em crianças e adolescentes.

Embora a eficácia e segurança da metformina nestas crianças não difiram daquelas em crianças mais velhas e

adolescentes, recomenda-se um cuidado especial na prescrição a crianças com idades compreendidas entre 10

e 12 anos.

Este medicamento não é indicado para crianças abaixo de 10 anos.

Outras precauções

Todos os pacientes devem prosseguir em sua dieta, com distribuição regular de consumo de carboidratos ao

longo do dia. Pacientes com excesso de peso devem continuar com dieta de restrição calórica. As análises

laboratoriais habituais para controle do diabetes devem ser realizadas regularmente. A metformina, utilizada

isoladamente, não causa hipoglicemia, embora se recomende precaução ao utilizá-la em associação com

insulina ou outros antidiabéticos orais (ex. sulfonilureias ou meglitinidas). A metformina, em associação com

a insulina, tem sido utilizada no tratamento do diabetes Tipo 1, em pacientes selecionados; os benefícios

Associações contraindicadas

Meios de contraste iodados: dependendo da função renal, a metformina tem que ser interrompida 48 horas

antes do exame, ou na ocasião do exame, não devendo ser reiniciada antes de 48 horas.

Associações não recomendadas

Álcool: aumento do risco de acidose lática no caso de intoxicação alcoólica aguda, especialmente em

situações de: jejum ou má-nutrição, insuficiência hepática. Deve-se evitar o consumo de álcool e a utilização

de medicamentos contendo álcool.

Associações a serem empregadas com cautela

Medicamentos com atividade hiperglicêmica intrínseca, como glicocorticoides, tetracosactida (vias sistêmica

e local), agonistas beta-2, danazol, clorpromazina em altas doses de 100 mg ao dia, diuréticos: pode ser

necessário um controle mais frequente da glicose sanguínea, notadamente no início do tratamento. Caso

Triformin_Bula_Profissional_Rev. 00 Página 7 de 11

necessário, ajustar a dose de metformina durante tratamento com o outro medicamento e após sua interrupção.

Diuréticos, especialmente os de alça: podem aumentar o risco de acidose lática devido ao seu potencial para

diminuir a função renal.

Inibidores da enzima de conversão da angiotensina (inibidores da ECA): podem provocar uma redução nos

níveis de glicose no sangue. Desta forma, o ajuste da dose de metformina poderá ser necessário durante e após

a adição ou interrupção destes medicamentos.

Conservar em temperatura ambiente (15 a 30°C). Proteger da luz e umidade. Prazo de validade: 24 meses a

partir da data de fabricação impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento:

Triformin®

500 mg: Comprimido circular, plano, branco e sem sulco.

850 mg: Comprimido oblongo, sem sulco e branco.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Não existe regime posológico fixo para o tratamento da hiperglicemia no diabetes mellitus com a metformina

ou qualquer outro agente farmacológico. A posologia da metformina deve ser individualizada, tomando como

bases a eficácia e a tolerância ao produto. Não deve ser excedida a dose máxima recomendada que é de 2.550

mg. Em crianças acima de 10 anos a dose máxima diária de metformina não deve exceder 2.000 mg. O

produto deve ser administrado de forma fracionada, junto com as refeições, iniciando-se o tratamento com

doses pequenas, gradualmente aumentadas. Isto permite reduzir a ocorrência de efeitos colaterais

gastrointestinais e identificar a dose mínima necessária ao controle adequado da glicemia do paciente. No

início do tratamento devem-se medir os níveis plasmáticos de glicose, em jejum, para avaliar a resposta

terapêutica à metformina e determinar a dose mínima eficaz para o paciente. Posteriormente, deve-se medir a

hemoglobina glicosilada a cada três meses. As metas terapêuticas devem ser a redução dos níveis de glicose

plasmática em jejum e de hemoglobina glicosilada, para níveis normais, ou próximos dos normais, utilizando

a menor dose eficaz de metformina, isoladamente ou em combinação com outros agentes.

Posologia

Comprimidos de 500 mg

A dose inicial é de um comprimido duas vezes ao dia (no café da manhã e no jantar), em adultos. Se

necessário a dose será aumentada, semanalmente, de um comprimido até chegar ao máximo de cinco

comprimidos diários, equivalentes a 2.500 mg de metformina (dois no café da manhã, um no almoço e dois no

jantar). Em crianças acima de 10 anos a dose inicial é de um comprimido ao dia e a dose máxima diária de

Triformin_Bula_Profissional_Rev. 00 Página 8 de 11

metformina não deve exceder 2.000 mg.

Comprimidos de 850 mg

A dose terapêutica inicial é de um comprimido no café da manhã, em adultos e crianças acima de 10 anos.

Conforme a necessidade, a dose será aumentada, a cada duas semanas, de um comprimido, até chegar ao

máximo de três comprimidos, equivalentes a 2.550 mg de metformina (um no café da manhã, um no almoço e

um no jantar). Em crianças acima de 10 anos a dose máxima diária de metformina não deve exceder 2.000

mg.

Pacientes diabéticos tipo 2 (não-dependentes de insulina)

A metformina pode ser usada isoladamente ou em combinação com outros agentes antidiabéticos, como as

sulfonilureias. Se a metformina for usada em substituição ao tratamento com outros hipoglicemiantes orais

(exceto a clorpropamida), a troca pode ser feita imediatamente. Não há necessidade de redução prévia das

doses do hipoglicemiante oral, nem de intervalo de tempo entre o fim do tratamento com o hipoglicemiante

oral e o início do tratamento com a metformina. Se o agente hipoglicemiante usado for a clorpropamida, na

passagem para a metformina, durante duas semanas, deve-se estar atento à possibilidade de reações

hipoglicêmicas, devido à retenção prolongada da clorpropamida no organismo. Metformina e insulina podem

ser usadas em combinação para que seja alcançado um melhor controle da glicemia. A metformina é

administrada na dose inicial usual de um comprimido de 500 mg duas a três vezes ao dia, ou um comprimido

de 850 mg ao dia, enquanto que a dose de insulina é ajustada com base nas determinações da glicemia.

Pacientes diabéticos tipo 1 (dependentes de insulina)

A metformina e a insulina podem ser utilizadas em associação, no sentido de se obter um melhor controle da

glicemia. A metformina é administrada na dose inicial usual de 500 mg ou 850 mg 2 a 3 vezes por dia,

enquanto que a dose de insulina deve ser ajustada com base nos valores da glicemia.

Síndrome dos Ovários Policísticos (Síndrome de Stein-Leventhal)

A posologia é de, usualmente, 1.000 a 1.500 mg por dia (2 ou 3 comprimidos de 500 mg) divididos em 2 ou 3

tomadas. Aconselha-se iniciar o tratamento com dose baixa (1 comprimido de 500 mg/dia) e aumentar

gradualmente a dose (1 comprimido de 500 mg a cada semana) até atingir a posologia desejada. Em alguns

casos, pode ser necessário o uso de 1 comprimido de 850 mg 2 a 3 vezes ao dia (1.700 a 2.250 mg/dia).

Doses perdidas

Não se deve dobrar a dose seguinte caso haja esquecimento de uma das doses. Deve-se tomar a próxima dose

normalmente.

Podem ocorrer as reações indesejáveis descritas a seguir (as frequências são definidas em muito comuns (>

Triformin_Bula_Profissional_Rev. 00 Página 9 de 11

1/10); comuns (1/100 e < 1/10); incomuns (> 1/1.000 e < 1/100); raras (> 1/10.000 e < 1/1.000); muito raras

(< 1/10.000).

Metabolismo e nutrição

Muito raras: acidose láctica (ver Advertências e precauções). Diminuição da absorção de vitamina B12, com

redução dos níveis séricos durante tratamento a longo prazo com metformina. Recomenda-se levar em

consideração tal etiologia caso o paciente apresente-se com anemia megaloblástica.

Sistema nervoso central:

Comuns: distúrbios do paladar.

Distúrbios gastrointestinais:

Muito comuns: náusea, vômito, diarreia, dor abdominal e inapetência. Estas reações ocorrem mais

frequentemente durante o início do tratamento e regridem espontaneamente na maioria das vezes. Para

preveni-las, recomenda-se que o produto seja administrado em 2 ou 3 tomadas diárias, durante ou após as

refeições. Um aumento gradual da dose também pode melhorar a tolerabilidade gastrointestinal.

Pele e tecido subcutâneo:

Muito raras: reações cutâneas como eritema, prurido e urticária.

Distúrbios hepatobiliares:

Muito raros: casos isolados de alterações nos testes da função hepática ou hepatite, que regridem com

descontinuação do tratamento.

Nos dados provenientes da literatura, da farmacovigilância e de estudos clínicos controlados com população

pediátrica limitada (com idade entre 10 e 16 anos e tratada durante um ano), as reações adversas relatadas

foram similares, em natureza e gravidade, àquelas reportadas em adultos.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.