Bula do Tylex para o Profissional

TYLEX®

(fosfato de codeína e paracetamol)

Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.

comprimidos

7,5 mg de fosfato de codeína e 500 mg de paracetamol /

comprimido;

30 mg de fosfato de codeína e 500 mg de paracetamol /

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IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Tylex

7,5 mg / 30 mg

paracetamol, fosfato de codeína

APRESENTAÇÕES

Comprimidos de 7,5 mg de fosfato de codeína e 500 mg de paracetamol em embalagens com 12 comprimidos e

comprimidos de 30 mg de fosfato de codeína e 500 mg de paracetamol em embalagens com 12, 24 e 36

comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 12 ANOS

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de Tylex

7,5 mg contém:

paracetamol …………………….. 500 mg

fosfato de codeína …………….. 7,5 mg

Excipientes: amido, bissulfito de sódio, celulose pó, docusato de sódio/benzoato de sódio, estearato de magnésio.

30 mg contém:

paracetamol .......................... 500 mg

fosfato de codeína ................ 30 mg

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

INDICAÇÕES

7,5 mg é indicado para o alívio de dores de intensidade leve.

30 mg é indicado para o alívio de dores de grau moderado a intenso, como nas decorrentes de

traumatismo (entorses, luxações, contusões, distensões, fraturas), pós-operatório, pós extração dentária, neuralgia,

lombalgia, dores de origem articular e condições similares.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Em um estudo clínico aberto, 50 atletas com traumatismos articulares e osteomusculares agudos, necessitando de

analgesia, receberam 1 comprimido da associação paracetamol 500mg + codeína 30mg, sendo permitido, a partir

da 4ª hora, que tomassem 1 a 2 comprimidos com intervalo de 4 horas, até a 24ª hora. Setenta e oito por centro

(78%) dos investigadores classificaram a eficácia do tratamento como excelente (46%) e boa (32%). A média da

redução da dor (avaliada pela escala visual analógica) já a partir de 30 minutos foi de 54% (p<0,001) quando

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comparada à dor inicial, e de 84% na 24ª hora de tratamento. Oitenta e oito por cento (88%) dos pacientes

avaliaram a tolerabilidade do tratamento com a associação paracetamol 500mg + codeína 30mg como excelente

(72%) e boa (16%).1

Em estudo duplo cego randomizado, 120 pacientes sofrendo de dor resultante de cirurgia odontológica foram

tratados com dose única de paracetamol 1000mg, codeína 60mg, paracetamol 1000mg + codeína 60mg ou

placebo. Uma análise fatorial demonstrou que 1000mg de paracetamol + 60mg de codeína promoveram efeito

analgésico significativo (p<0,05), avaliado através de diferentes medidas de eficácia. A incidência de eventos

adversos não pareceu ser diferente entre os tratamentos, inclusive no tratamento com placebo.2

Referências bibliográticas:

1. Lasmar NP.Traumatismos articulares e osteomusculares agudos em atletas: analgesia com associação

paracetamol-codeína. Farmacologia Clínica. 1988; 97(4): 277-82.

2. Bentley KC, Head T. The additive analgesic of acetaminophen 1000mg and codeine 60mg in dental pain.

Clinical Pharmacology & Therapeutics. 1987; 42(6): 634-40.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas

 Codeína

A codeína é um analgésico opioide e antitussígeno. A codeína é um medicamento analgésico que age nos

receptores μ-opiáceos predominantemente através do seu metabólito ativo morfina, que é formado quase que

exclusivamente pela enzima geneticamente polimórfica 2D6 do citocromo P450 (CYP2D6). A codeína também

se liga fracamente aos receptores κ, que mediam a analgesia, miose e sedação.

Os principais efeitos da codeína são no sistema nervoso central (SNC). A codeína é um agonista opiáceo, com

baixa afinidade pelo receptor opiáceo e não é efetiva contra dor grave. A codeína assemelha-se à morfina em

possuir ações analgésicas, antitussígenas e antidiarreicas. A codeína, particularmente em combinação com outros

analgésicos, como o paracetamol, mostra-se eficaz na dor nociceptiva aguda.

 Paracetamol

O paracetamol é um analgésico não-salicilato, não-opiáceo de ação central. O paracetamol é um

analgésico/antipirético clinicamente comprovado, e acredita-se que produz a analgesia pela elevação do limiar da

dor e antipirese através da ação no centro hipotalâmico regulador do calor. Estudos de dose única (12,5 mg/kg) de

paracetamol em crianças febris mostraram um início de redução da febre dentro de 15 a 30 minutos.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A codeína é rapidamente e bem absorvida após administração oral de comprimidos e líquido, com uma

biodisponibilidade de 50-80%. A codeína pode ser detectada no plasma logo, de 0,17 a 1 hora (h) após

administração oral. A Tmáx da 30 mg e 60 mg de codeína ocorreu em 0,75 a 1 h e 0,61 a 1,3 h com Cmáx de 61 a

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89,1 ng/mL e 122,8 a 214,2 ng/mL, respectivamente. A AUC para 30 mg e 60 mg de codeína é 216 e 354,6

ng·h·ml-1 e 417 a 734 ng·h·ml-1

. A codeína pode ser administrada com ou sem alimentos.

Quando as doses de 30 mg de codeína e 1000 mg de paracetamol são administradas juntas, nenhuma interação

medicamentosa farmacocinética entre a codeína e o paracetamol foi demonstrada.

O paracetamol oral é rapidamente e quase que completamente absorvido a partir do trato gastrointestinal,

principalmente no intestino delgado. A absorção ocorre por transporte passivo. A biodisponibilidade relativa

varia de 85% a 98%. Para indivíduos adultos, as concentrações plasmáticas máximas ocorrem em 1 hora após a

ingestão, e varia de 7,7 a 17,6 μg/mL para uma dose única de 1000 mg. Concentrações plasmáticas máximas no

estado de equilíbrio após doses de 1000 mg a cada 6 horas variam de 7,9 a 27,0 μg/mL. Os dados

farmacocinéticos agrupados de cinco estudos patrocinados pela empresa de 59 crianças febris com idades de 6

meses a 11 anos, mostraram que a concentração máxima média de 12,08 ± 3,92 μg/mL foi obtida em 51 ± 39

min. (mediana, 35 min.) após uma dose de 12,5 mg/kg.

Embora as concentrações máximas de paracetamol sejam retardadas quando administradas com alimentos, a

extensão da absorção não é afetada. O paracetamol pode ser administrado independentemente dos horários das

refeições.

Distribuição

A codeína entra nos tecidos rapidamente e se concentra nos rins, pulmões, fígado e baço. A codeína é menos de

10% ligada à proteína com um Vd entre 3 a 4 L/kg.

O paracetamol é amplamente distribuído ao longo da maioria dos tecidos corporais, exceto gordura. Seu volume

aparente de distribuição é 0,7 a 1 L/kg em crianças e adultos. Uma proporção relativamente pequena (10% a

25%) de paracetamol se liga a proteínas plasmáticas.

Metabolismo

A codeína é metabolizada por O- e N-demetilação no fígado em morfina, norcodeína e outros metabólitos

incluindo normorfina e hidrocodona. Aproximadamente 50% sofre metabolismo pré-sistêmico no intestino e

fígado.

O metabolismo para morfina é mediado pela isoenzima CYP2D6 do citocromo P450, que mostra polimorfismo

genético. Uma proporção significativa da população é de metabolizadores fracos ou rápidos de codeína devido a

diferenças genéticas no metabolismo. Como consequência, eles apresentam efeitos analgésicos opioides ou

eventos adversos imprevisíveis. A etnia é um fator na ocorrência de variabilidade de CYP2D6. Pacientes que são

metabolizadores fracos (PMs) de CYP2D6, possuem uma deficiência ou são completamente desprovidos desta

enzima e não irão obter efeito adequado. Aproximadamente 6 a 10% dos caucasianos, 0,5 a 1% dos chineses,

japoneses e hispânicos, 1% dos árabes e 3% dos afro-americanos são metabolizadores fracos.

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Metabolizadores ultrarrápidos convertem codeína em morfina mais rápida e completamente. Em metabolizadores

ultrarrápidos (UMs), há um risco aumentado de desenvolver efeitos colaterais de toxicidade opioide mesmo em

doses baixas. Sintomas gerais de toxicidade opioide incluem depressão do estado mental, hipoventilação, miose e

hipoperistaltismo. A prevalência da presença deste genótipo de CYP2D6 varia e é estimada em 0,5 a 2% em

asiáticos; 1 a 10% em caucasianos; 3 a 6,5% em afro-americanos; e 16 a 29% nos africanos do Norte, etíopes e

árabes.

O paracetamol é principalmente metabolizado no fígado e envolve três vias principais: conjugação com

glicuronídeo; conjugação com sulfato; e oxidação através da via da enzima do citocromo P450.

A via oxidativa forma um intermediário oxidativo, que é detoxificado pela conjugação com glutationa para

formar cisteína inerte e metabólitos do ácido mercaptúrico. A princípio, a isoenzima do citocromo P450

envolvida in vivo parece ser CYP2E1, embora CYP1A2 e CYP3A4 tenham sido consideradas as vias menores

com base em dados microssômicos in vitro. Subsequentemente, ambos CYP1A2 e CYP3A4 mostraram ter

contribuição insignificante in vivo.

Em adultos, grande parte do paracetamol é conjugada com ácido glicurônico e, em uma extensão menor, com

sulfato. Os metabólitos derivados do glicuronídeo, sulfato e glutationa carecem de atividade biológica. Em bebês

prematuros, recém-nascidos e crianças jovens, o conjugado sulfato predomina. Em adultos com

comprometimento hepático de diferentes gravidade e etiologia, vários estudos do metabolismo demonstraram que

o metabolismo de paracetamol é semelhante àquele dos adultos saudáveis, mas de alguma forma mais lento. É

importante ressaltar que a administração diária consecutiva de 4 g por dia induz à glicuronidação (uma via

atóxica) em adultos saudáveis e com fígado comprometido, resultando no aumento da depuração total de

paracetamol ao longo do tempo e acúmulo plasmático limitado.

Eliminação

A codeína e seus metabólitos ativos, como morfina, são excretados quase que totalmente pelos rins,

principalmente como conjugados com ácido glicurônico. Apenas 3% a 16% da dose de codeína administrada, seja

de maneira isolada ou com paracetamol, é excretada não metabolizada na urina. O T½ para 30 mg e 60 mg de

codeína é 1,5 a 2,2 h e 2,1 a 4,5 h, respectivamente. Para codeína administrada com paracetamol, o T½ é

semelhante ao de codeína isolada. No entanto, em um estudo de pacientes em hemodiálise, o T½ médio foi de 13

± 3,3 h em comparação com indivíduos saudáveis no estudo com T½ de 4,5 ± 0,8 h. Pacientes com

comprometimento renal devem ser monitorados cuidadosamente devido ao possível acúmulo do medicamento e

do metabólito.

A codeína possui uma depuração sistêmica relatada de 265-850 mL/min. e a sua depuração ao ser administrada

com paracetamol é de 291 mL/min. Embora nenhuma recomendação específica de administração esteja

disponível para pacientes com disfunção hepática, doses menores e intervalos de dose prolongados devem ser

considerados para se evitar acúmulo do medicamento.

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A meia-vida de eliminação do paracetamol é de cerca de 2 a 3 horas em adultos e de cerca de 1,5 a 3 horas em

crianças. É aproximadamente uma hora mais longa em recém-nascidos e em pacientes cirróticos. O paracetamol é

eliminado do organismo como conjugado de glicuronídeo (45-60%) e sulfato (25-35%), tióis (5-10%) como

metabólitos de cisteína e mercapturato, e catecóis (3-6%) que são excretados na urina. A depuração renal de

paracetamol não metabolizado é de cerca de 3,5% da dose.

CONTRAINDICAÇÕES

não deve ser administrado a pacientes que tenham previamente apresentado hipersensibilidade ao

paracetamol, à codeína ou aos excipientes da formulação.

Produtos contendo codeína são contraindicados para o tratamento da dor pós-operatória em crianças que foram

submetidas à tonsilectomia e/ou adenoidectomia.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

A codeína é um agente opioide. Tolerância, dependência psicológica e física podem ocorrer com o uso

prolongado e/ou de doses altas.

A codeína deve ser usada com cautela em pacientes em risco para efeitos aditivos no sistema nervoso central

(SNC), distúrbios convulsivos, lesões na cabeça e em condições na qual a pressão intracraniana está elevada.

A codeína deve ser usada com cautela em pacientes com diminuição da reserva brônquica, asma brônquica,

edema pulmonar, doença obstrutiva das vias aéreas, depressão respiratória aguda ou distúrbios obstrutivos do

intestino e em pacientes com risco de íleo paralítico.

A codeína deve ser usada com cautela em pacientes com comprometimento renal e hepático.

Morte relacionada ao metabolismo ultrarrápido de codeína em morfina: Depressão respiratória e morte ocorreram

em crianças que receberam codeína no período pós-operatório após tonsilectomia e/ou adenoidectomia e

apresentavam evidência de serem metabolizadores ultrarrápidas de codeína (ou seja, múltiplas cópias do gene

para a isoenzima 2D6 do citocromo P450 ou concentrações altas de morfina). Também ocorreram mortes em

lactentes que foram expostos a altos níveis de morfina no leite materno, pois suas mães eram metabolizadores

ultrarrápidas de codeína. Crianças com apneia obstrutiva do sono tratadas com codeína para dor após

tonsilectomia e/ou adenoidectomia podem ser particularmente sensíveis aos efeitos depressores respiratórios da

codeína que foi rapidamente metabolizada em morfina. Produtos contendo codeína são contraindicados para o

tratamento de dor pós-operatória em todos os pacientes pediátricos que foram submetidos à tonsilectomia e/ou

adenoidectomia.

Metabolizadores ultrarrápidos de codeína: Estes indivíduos convertem codeína em seu metabólito ativo, morfina,

mais rápida e completamente do que outras pessoas. Esta conversão rápida resulta em níveis séricos de morfina

maiores do que os esperados. Mesmo com esquemas de dose registrados, os indivíduos que são metabolizadores

ultrarrápidos podem ter depressão respiratória fatal ou de risco à vida ou apresentar sinais de superdose (tais

como sonolência extrema, confusão ou respiração superficial). Ao prescrever produtos contendo codeína, os

profissionais da saúde devem escolher a menor dose eficaz durante o menor período de tempo e informar aos

pacientes e cuidadores sobre estes riscos e sobre os sinais de superdose de morfina.

Produtos com codeína devem ser descontinuados no primeiro sinal de toxicidade e auxílio médico deve ser

buscado o mais rápido possível.

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Advertência de superdose: Administrar mais do que a dose recomendada (superdose) pode causar dano hepático.

Em caso de superdose, procure auxílio médico imediatamente. Um cuidado médico rápido é fundamental para

adultos, assim como para crianças, mesmo se você não perceber nenhum sinal ou sintoma.

Reações cutâneas sérias, como pustulose exantemática generalizada aguda, Síndrome de Stevens Johnson e

necrólise epidérmica tóxica foram relatadas muito raramente em pacientes recebendo paracetamol. Pacientes

devem ser informados sobre os sinais de reações cutâneas graves, e o uso do medicamento deve ser

descontinuado no primeiro aparecimento de erupção cutânea ou qualquer outro sinal de hipersensibilidade.

Advertência sobre o uso de álcool: Pacientes alcoólatras devem perguntar aos seus médicos se eles podem fazer

uso de paracetamol ou outro analgésico ou antipirético (produtos para adultos).

Para produtos contendo um sulfito como excipiente: Este produto contém um sulfito que pode causar reações do

tipo alérgicas incluindo sintomas anafiláticos e episódios asmáticos de risco à vida ou de menor gravidade em

determinadas pessoas susceptíveis. A prevalência geral de sensibilidade ao sulfito na população geral é

desconhecida e provavelmente baixa. A sensibilidade ao sulfito é observada mais frequentemente em pessoas

asmáticas do que em não asmáticas.

Gravidez (Categoria C) e lactação

Não há estudos clínicos adequados e bem controlados da combinação de codeína e paracetamol em gestantes ou

lactantes.

Gravidez

A codeína atravessa a placenta. Recém-nascidos que foram expostos à codeína no útero podem desenvolver

síndrome de abstinência (síndrome de abstinência neonatal) após o parto. Infarto cerebral foi relatado neste

contexto.

Quando administrado à mãe em doses recomendadas, o paracetamol atravessa a placenta e alcança a circulação

fetal em 30 minutos após a ingestão e é efetivamente metabolizado por conjugação com sulfato fetal.

Lactação

Em doses recomendadas, a codeína e seus metabólitos ativos estão presentes no leite materno em concentrações

muito baixas.

Em mulheres com metabolismo normal de codeína (atividade normal de CYP2D6), a quantidade de codeína

secretada no leite materno é baixa e dependente da dose. Apesar do uso comum dos produtos contendo codeína

para tratar a dor pós-parto, relatos de eventos adversos em lactentes são raros. No entanto, algumas mulheres são

metabolizadores ultrarrápidas de codeína. Estas mulheres atingem níveis séricos maiores do que os esperados do

metabólito ativo da codeína, morfina, levando a níveis maiores do que os esperados de morfina no leite materno e

altos níveis séricos de morfina potencialmente perigosos nos bebês amamentados. Portanto, o uso materno de

codeína pode potencialmente levar a reações adversas graves, incluindo morte, em lactentes.

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Se os sintomas de toxicidade por opioide se desenvolverem na mãe ou lactente, todos os medicamentos contendo

codeína devem ser interrompidos e analgésicos não-opioides devem ser prescritos como alternativa.

O paracetamol é excretado no leite materno em concentrações baixas (0,1% a 1,85% da dose materna ingerida).

A ingestão materna de paracetamol em doses recomendadas não apresenta um risco ao lactente.

A combinação de codeína e paracetamol não deve ser usada durante a gravidez ou lactação, a menos que o

potencial benefício do tratamento para a mãe supere os possíveis riscos ao feto em desenvolvimento ou lactente.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-

dentista.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia da administração de Tylex

em crianças com menos de 12 anos de idade ainda não foi

estabelecida e, portanto, seu uso não é recomendado.

Não use outro produto que contenha paracetamol.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e

atenção podem estar prejudicadas.

Toxicologia genética

A codeína (até 10.000 μg/placa) e fosfato de codeína (até 500 μg/placa) foram não mutagênicos no teste de Ames,

com ou sem ativação metabólica de S9. Codeína também foi negativa nos ensaios de genotoxicidade conduzidos

em E. coli e células germinativas de Drosophila melanogaster. A codeína foi negativa para a indução de

aberrações cromossômicas em células de ovário de hamster chinês (CHO) (até 3500 μg/ml na ausência de S9, ou

até 10.000 μg/ml na presença de ativação metabólica de S9), mas não mostrou induzir um aumento significativo

nas alterações de cromátides irmãs nas células CHO cultivadas na ausência e presença de ativação metabólica. A

codeína foi negativa em um estudo de micronúcleo in vivo em camundongos quando administrada via

intraperitoneal até 500 mg/kg/dia por cinco dias consecutivos. A codeína não mostrou evidência de ligação ao

DNA in vitro com ou sem ativação metabólica de S9. Um relatório recente também concluiu que codeína não é

mutagênica no ensaio de micronúcleo em camundongos em uma dose oral de 26 mg/kg/dia em estudos agudos,

bem como subagudos (7 dias).

O paracetamol não mostrou qualquer evidência de atividade mutagênica em concentrações variando de 0,1 a 50

mg/placa quando testado para mutagenicidade no ensaio de salmonela (TA1535, TA1537, TA1538, TA100,

TA97 e TA98) ou microssomo de mamíferos. O paracetamol não é mutagênico conforme demonstrado por

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resultados negativos no teste de Ames, mas se mostrou positivo como um clastógeno como demonstrado por

resultados positivos no ensaio de aberrações cromossômicas. Uma revisão abrangente e conclusiva, aceita pelo

Comitê de Patentes de Produtos Médicos (CPMP) da União Europeia, relata que os efeitos genotóxicos do

paracetamol aparecem apenas em doses induzindo toxicidade hepática e da medula óssea pronunciada e que o

nível limiar para genotoxicidade não é alcançado nas doses recomendadas em bula.

Carcinogenicidade

De acordo com estudos precursores de 2 anos conduzidos pelo Programa Nacional de Toxicologia (NTP), não há

evidência de atividade carcinogênica da codeína em ratos F344/N machos ou fêmeas expostos a 400 ppm (15

mg/kg/dia), 800 ppm (30 mg/kg/dia para machos e 40 mg/kg/dia para fêmeas) ou 1600 ppm (70 mg/kg/dia para

machos e 80 mg/kg/dia para fêmeas), bem como camundongos B6C3F1 machos e fêmeas expostos a 750 ppm

(100 mg/kg/dia), 1500 ppm (200 mg/kg/dia) ou 3000 ppm (300 mg/kg/dia). No entanto, feocromocitoma benigno

da glândula adrenal e fibroadenoma/adenocarcinoma da glândula mamária foram observados em todos os grupos

de dose de ratos machos e fêmeas, respectivamente. Em todos os grupos de dose de camundongos machos e

fêmeas, foi observada hiperplasia de células foliculares da glândula tireoide. Os efeitos neoplásicos não foram

observados nestes estudos conduzidos em ratos, bem como em camundongos.

Os resultados de carcinogenicidade de 2 anos do NTP em roedores mostraram que não há evidência de atividade

carcinogênica de paracetamol em ratos F344/N machos (22, 109 e 222 mg/kg de paracetamol até 103 semanas).

Não há evidência ambígua da atividade carcinogênica em ratos fêmeas (24, 118 e 240 de mg/kg de paracetamol

até 103 semanas), com base no aumento de incidências de leucemia de células mononucleares. Não houve

evidência de atividade carcinogênica em camundongos machos (79, 411 e 880 mg/kg de paracetamol até 103

semanas) e fêmeas (98, 534 e 987 mg/kg de paracetamol até 103 semanas). O nível sem observação de efeito

adverso (NOAEL) para ratos machos mostrou ser 268 mg/kg. No entanto, o NOAEL para ratos fêmeas foi 118

mg/kg com base na incidência de leucemia de células mononucleares. Além disso, o NOAEL para camundongos

machos e fêmeas foi de 880 e 987 mg/kg, respectivamente. Adicionalmente, os estudos precursores do NTP

mostraram que paracetamol não é carcinogênico quando administrado em doses não hepatotóxicas de até 300

mg/kg/dia em ratos e de até 1000 mg/kg/dia em camundongos.

Teratogenicidade

Ratos que receberam até 120 mg/kg/dia por via oral nos dias da gestação (GD) de 6 a 15 e coelhos que receberam

até 30 mg/kg/dia nos GD de 6 a 18 não mostraram efeitos teratogênicos. A codeína não foi teratogênica no

embrião de galinha, mas mostrou ser teratogênica em roedores após injeção subcutânea. Em hamsters dourados

não consanguíneos de Lakeview, uma injeção subcutânea única de fosfato de codeína (73 mg de codeína de

base/kg) no dia 8 da gestação causou craniosquise em 6% de fetos de 12 dias. A administração de 110 mg/kg de

fosfato de codeína em camundongos JBT/Jd no GD 9 causou dilatação hidrocefálica do quarto ventrículo cerebral

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em 15% dos fetos de 13 dias. Em camundongos albinos CF-1, injeção subcutânea de 100 mg/kg de sulfato de

codeína no GD 8 e 9 produziu ossificação tardia de vários ossos em fetos de 18 dias.

O paracetamol a 250 mg/kg/dia durante a organogênese não afetou a duração, o peso ou a incidência fetal de

reabsorções, e não causou má formação ou fetotoxicidade em ratos. Nenhum efeito adverso no desenvolvimento

do embrião a termo foi observado após o tratamento de camundongos fêmeas com 1430 mg/kg/dia de

paracetamol no GD -8 ao 3. Nenhum efeito teratogênico do paracetamol foi observado nas doses de 100 e 250

mg/kg/dia administradas a camundongos entre o GD 6 e 13. O NOAEL para os efeitos embriotóxicos foi

determinado como 250 mg/kg. Quando paracetamol foi administrado por gavagem a ratas prenhes a 150, 500 ou

1500 mg/kg/dia do primeiro dia da gravidez até o termo, não houve anormalidades morfológicas, mas lesões

microscópicas dependentes da dose no fígado e rins maternos foram observadas. Um NOAEL de 125 mg/kg foi

estabelecido para os achados de fígado e rins maternos.

Fertilidade

Em uma toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento para codeína oral conduzida em hamsters sírios LGV (GD

5-15, até 150 mg/kg/dia), NOAELs para toxicidade materna e do desenvolvimento foram estabelecidos como 50

e 10 mg/kg/dia, respectivamente. Em um estudo semelhante conduzido em camundongos Swiss CD-1 (GD 6-15,

até 300 mg/kg/dia), NOAELs para toxicidade materna e do desenvolvimento mostraram ser 150 e 75 mg/kg/dia,

respectivamente. Quando a base de codeína foi administrada por via oral em ratos na dose de 120 mg/kg no

momento da implantação, foi observada embriotoxicidade. As doses nas quais estas toxicidades do

desenvolvimento foram observadas são geralmente várias vezes maiores do que as exposições humanas estimadas

quando codeína é prescrita.

Em um estudo de toxicidade reprodutiva conduzido por NTP, os camundongos foram alimentados com uma dieta

consistindo de paracetamol 0,25, 0,5, e 1,0% (357, 715 e 1430 mg/kg, respectivamente) na fase de criação

contínua (consiste de uma exposição prematura de 7 dias, um período de coabitação de 98 dias e um período de

segregação de 21 dias, que dura um total de 18 semanas) do estudo. A exposição contínua de camundongos a

paracetamol 1% levou aos efeitos cumulativos na reprodução com crescimento tardio e esperma anormal em

camundongos F1, e reduziu o peso no nascimento de crias F2, embora não tenha havido sinais de embrio ou

teratogenicidade em doses menores. Um NOAEL de 715 mg/kg foi estabelecido para embriotoxicidade. Atrofia

testicular e redução no peso dos testículos foram observadas em estudos de fertilidade de paracetamol (0,5, 0,7,

1,1, 1,4, 2,5, 3,0, 3,5 e 4,0 g/kg/dia durante 100 dias) em ratos. Não houve efeito na gestação ou prole quando

paracetamol foi administrado em níveis de dose de 600 mg/kg/dia na dieta de ratos machos por 60 dias antes do

acasalamento e em ratos fêmeas de 14 dias antes do acasalamento até o final da gestação.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

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Depressores do SNC

O uso concomitante com depressores do sistema nervoso central (SNC) (por exemplo, barbitúricos, hidrato de

cloral, benzodiazepínicos, fenotiazinas, álcool e relaxantes musculares de ação central) pode causar depressão

aditiva no SNC.

Analgésicos opioides

Uso concomitante com outros agonistas do receptor opioide pode causar depressão aditiva no SNC, depressão

respiratória e efeitos hipotensores.

Inibidores de CYP2D6

Acredita-se que a analgesia da codeína seja dependente da isoenzima CYP2D6 do citocromo P450 catalisada pela

o-demetilação para formar o metabólito ativo morfina, embora outros mecanismos tenham sido citados.

Interações com quinidina, metadona e paroxetina (inibidores de CYP2D6) levando à diminuição de

concentrações plasmáticas de morfina foram descritas, o que pode ter potencial para diminuir a analgesia da

codeína.

Compostos semelhantes à varfarina

Para a maioria dos pacientes, o uso ocasional de paracetamol geralmente possui pequeno ou nenhum efeito no

índice de normatização internacional (INR) em pacientes recebendo tratamento crônico com varfarina; no

entanto, há controvérsia em relação à possibilidade do paracetamol potencializar os efeitos anticoagulantes da

varfarina e outros derivados cumarínicos.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (entre 15C e 30C). Proteger da luz e umidade.

Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Tylex®

7,5 mg: Comprimidos brancos ou levemente cinzentos, faces planas, redondos e chanfrados, com vinco

diametral em uma das faces.

30 mg: Comprimidos brancos ou levemente cinzentos, faces planas, redondos e chanfrados, com vinco

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças

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POSOLOGIA E MODO DE USAR

A dose deve ser ajustada de acordo com a intensidade da dor e a resposta do paciente. De modo geral, de acordo

com o processo doloroso, recomenda-se:

7,5 mg = 1 comprimido a cada 4 horas.

30 mg = 1 comprimido a cada 4 horas.

Em adultos, nas dores de grau mais intenso (como por exemplo, as decorrentes de determinados pós-operatórios,

traumatismos graves, neoplasias) recomendam-se 2 comprimidos a cada 6 horas, não ultrapassando o máximo de

8 comprimidos de Tylex®

7,5 mg ou Tylex®

30 mg em um período de 24 horas.

A dose diária máxima para adultos é de:

- fosfato de codeína: 240 mg, a cada 24 horas.

- paracetamol: 4000 mg, a cada 24 horas.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS

Dados de estudos clínicos

A segurança de codeína e paracetamol a partir de dados de estudos clínicos é baseada em dados de 27 estudos

clínicos randomizados, controlados por placebo, de dose única ou doses múltiplas, para o tratamento da dor

secundária à cirurgia dentária, cirurgia geral ou artrite reumatoide.

A tabela a seguir inclui eventos adversos que ocorreram quando mais de um evento foi relatado, e a incidência foi

maior do que o placebo e em ≥ 1% dos pacientes. O traço representa uma incidência de < 1%.

Reações adversas relatadas por ≥ 1% dos indivíduos tratados com codeína/paracetamol em 27 estudos

clínicos randomizados, controlados por placebo.

Classe de

Sistema / Órgão

Termo

Preferencial

Codeína/Paracetamol

dose única de 30/300

mg-1000 mg

(N=337)

% (frequência)

dose única de 60

mg/600-1000 mg

(N=965)

múltiplas doses de 30-

60mg/300-1000 mg

(N=249)

Placebo

(N=1017)

%

Distúrbios

Gastrintestinais

Constipação - - 7,2 (comum) -

Boca seca - 1,0 (comum) - -

Náusea 12,8 (muito comum) 11,3 (muito comum) 16,5 (muito comum) 7,8

Vômito 8,3 (comum) 8,2 (comum) 8,8 (comum) 4,6

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Distúrbios do

Sistema Nervoso

Tontura 5,6 (comum) 4,7 (comum) 9,6 (comum) 2,6

Sonolência 3,6 (comum) 7,5 (comum) 10,8 (muito comum) 2,8

Gerais e

Condições do

Local de

Administração

Hiperidrose - 1,0 (comum) - -

Dados pós-comercialização

Reações adversas ao medicamento (ADRs) identificadas durante a experiência pós-comercialização com codeína,

paracetamol ou a combinação estão incluídas na tabela a seguir, a partir de taxas de relato espontâneo. As

frequências são fornecidas de acordo com a seguinte convenção:

Muito comum ≥1/10

Comum ≥1/100 e <1/10

Incomum ≥1/1.000 e <1/100

Rara ≥1/10.000 e <1/1.000

Muito rara <1/10.000

Desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

Reações adversas ao medicamento identificadas durante a experiência pós-comercialização com codeína,

paracetamol ou a combinação por categoria de frequência estimada a partir de taxas de relato espontâneo‡

Classe de Sistema/Órgão

Categoria da Frequência Evento Adverso por Termo Preferencial

Distúrbios Gastrintestinais

Muito rara Dor abdominal

Muito rara Dispepsia

Distúrbios do Sistema Imune

Muito rara Reação anafilática

Muito rara Hipersensibilidade

Exames Laboratoriais

Muito rara Aumento de transaminases†

Distúrbios do Sistema Nervoso

Muito rara Cefaleia

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Muito rara Sedação

Distúrbios Psiquiátricos

Muito rara Agitação

Muito rara Dependência

Muito rara Síndrome de retirada do medicamento

Muito rara Humor eufórico

Distúrbios Respiratórios, Torácicos

e Mediastinais

Muito rara Broncoespasmo

Muito rara Dispneia

Muito rara Depressão respiratória

Muito rara Angioedema

Distúrbios vasculares

Muito rara Rubor

Distúrbios de Pele e do Tecido

Subcutâneo

Muito rara Prurido

Muito rara Erupção cutânea

Muito rara Urticária

†

Baixo nível de elevações de transaminases pode ocorrer em alguns pacientes recebendo doses

recomendadas de paraetamol; estas elevações não foram acompanhadas de insuficiência hepática e

geralmente foram resolvidas com o tratamento contínuo ou descontinuação de paracetamol.

‡

Exposição do paciente foi estimada pelo cálculo a partir de dados de vendas do IMS MIDAS™.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.

SUPERDOSE

Riscos de superdose por codeína incluem astenia, parada cardiorrespiratória, edema cerebral, coma, estado

confusional, dependência do medicamento, fadiga, hipotensão, hipóxia, íleo paralítico, miose, insuficiência renal,

depressão respiratória e insuficiência respiratória, letargia, vômito e síndrome de retirada.

Em particular, agitação e/ou convulsões podem ocorrer em crianças jovens após superdose.

Em adultos e adolescentes (≥ 12 anos de idade), pode ocorrer toxicidade hepática após ingestão de mais de 7,5 a

10 gramas durante um período de 8 horas ou menos. Fatalidades são pouco frequentes (menos de 3-4% dos casos

não tratados) e foram raramente relatadas com superdoses de menos de 15 gramas. Em crianças (< 12 anos de

idade), uma superdose aguda de menos de 150 mg/kg não foi associada com toxicidade hepática. Os sintomas

iniciais após uma superdose potencialmente hepatotóxica podem incluir: anorexia, náusea, vômito, diaforese,

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palidez e mal-estar geral. Evidência clínica e laboratorial de toxicidade hepática podem não ser aparentes até 48 a

72 horas pós-ingestão.

Toxicidade grave ou fatalidades foram extremamente infrequentes após uma superdose aguda de paracetamol em

crianças jovens, possivelmente devido a diferenças na maneira em que as mesmas metabolizam paracetamol.

Os eventos clínicos a seguir associados com a superdose de paracetamol que, se observados com superdose são

considerados esperados, incluindo eventos fatais devido à insuficiência hepática fulminante ou suas sequelas.

Reações adversas ao medicamento identificadas com superdosagem de paracetamol.

Distúrbios Metabólicos e Nutricionais:

Anorexia

Distúrbios Gastrintestinais:

Vômito, náusea, desconforto abdominal

Distúrbios Hepatobiliares:

Necrose hepática, insuficiência hepática aguda, icterícia, hepatomegalia, desconforto hepático

Distúrbios Gerais e Condições do Local de Administração:

Palidez, hiperidrose, mal-estar

Exames Laboratoriais:

Aumento de bilirrubina sérica, aumento de enzimas hepáticas, aumento da proporção do índice de

normatização internacional (INR), tempo de protrombina prolongado, aumento de fosfato sérico,

aumento de lactato sérico

Os seguintes eventos clínicos são sequelas da insuficiência hepática aguda e podem ser fatais. Se estes eventos

ocorrerem no contexto de insuficiência hepática aguda associados com superdose de paracetamol (adultos e

adolescentes: ≥ 12 anos de idade: >7,5 g em 8 horas; crianças < 12 anos de idade: > 150 mg/kg em 8 horas),eles

são considerados esperados.

Sequelas esperadas para insuficiência hepática aguda associadas com superdose de paracetamol

Infecções e Infestações:

Sepse, infecção fúngica, infecção bacteriana

Distúrbios do Sangue e do Sistema Linfático:

Coagulação intravascular disseminada, coagulopatia, trombocitopenia

Hipoglicemia, hipofosfatemia, acidose metabólica, Acidose láctica

Distúrbios do Sistema Nervoso:

Coma (com superdose massiva de paracetamol ou superdose por múltiplos medicamentos),

encefalopatia, edema cerebral

Distúrbios Cardíacos:

Cardiomiopatia

Distúrbios Vasculares:

Hipotensão

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e Mediastinais:

Insuficiência respiratória

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Pancreatite, hemorragia gastrintestinal

Distúrbios Renais e Urinários:

Insuficiência renal aguda

Falência múltipla de órgãos

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.