Bula do Tysabri para o Profissional

TYSABRI®

(natalizumabe) – Bula do profissional da saúde - 20130225 1

TYSABRI

natalizumabe

Formas farmacêuticas, vias de administração e apresentações:

(natalizumabe). Solução concentrada para infusão intravenosa - 300 mg

de natalizumabe / 15 mL (20 mg/mL). Cada embalagem contém 1 frasco-ampola com

uma única dose de 15 mL de solução concentrada. VIA INTRAVENOSA (IV).

USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS.

Composição:

Cada 1,0 mL da solução concentrada contém:

natalizumabe .................................................... 20 mg

Excipientes: fosfato de sódio monobásico monohidratado, fosfato de sódio dibásico

heptahidratado, cloreto de sódio, polissorbato 80 e água para solução injetável.

TYSABRI (natalizumabe) contém 2,3 mmol (ou 52 mg) de sódio por frasco-ampola

de produto. Quando diluído em 100 ml de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9 %), este

produto passa a ter 17,7 mmol (ou 406 mg) de sódio por dose.

TYSABRI®

(natalizumabe) é indicado como terapia única no tratamento da Esclerose

Múltipla recorrente-remitente, para prevenir surtos e retardar a progressão da

incapacidade nos seguintes grupos de pacientes:

 Pacientes que não responderam a um ciclo completo e adequado com outros

medicamentos. Os pacientes devem ter tido pelo menos 1 recidiva no ano

anterior durante o tratamento e ter pelo menos 9 lesões T2 hiperintensas na

Ressonância Magnética Nuclear (RMN) craniana ou pelo menos 1 lesão

realçada por gadolínio.

ou

 Pacientes com Esclerose Múltipla recorrente-remitente grave em rápida

evolução, definida por 2 ou mais recidivas incapacitantes no espaço de um

ano e com 1 ou mais lesões realçadas por gadolínio em uma imagem do

cérebro obtida por Ressonância Magnética Nuclear (RMN) ou um aumento

significativo das lesões em T2 comparativamente com uma RMN anterior

recente.

(natalizumabe) – Bula do profissional da saúde - 20130225 2

A eficácia na monoterapia foi avaliada em um estudo randomizado, duplo-cego,

controlado por placebo com duração de 2 anos (estudo AFFIRM) em pacientes com

Esclerose Múltipla (EM) recorrente-remitente que apresentaram pelo menos 1 surto

clínico durante o ano anterior à inclusão no estudo e tiveram uma pontuação entre 0 e

5 na escala EDSS de Kurtzke (Expanded Disability Status Scale - Escala Expandida

do Estado de Incapacidade). A média de idade era de 37 anos, com uma duração

média da doença de 5 anos. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente numa

proporção de 2:1 para receber TYSABRI®

(natalizumabe) 300 mg (n = 627) ou

placebo (n = 315), de 4 em 4 semanas até um máximo de 30 infusões. Foram

realizadas avaliações neurológicas de 12 em 12 semanas e sempre que houve suspeita

de recidiva. Foram realizadas anualmente avaliações por imagem de Ressonância

Magnética Nuclear (RMN) para detecção de lesões T1-ponderadas realçadas por

gadolínio (Gd) e lesões hiperintensas T2.

As características e resultados do estudo são apresentados no quadro a seguir.

TYSABRI®

(natalizumabe) – Bula do profissional da saúde - 20130225 3

Estudo AFFIRM: Principais características e resultados

Concepção

Monoterapia; estudo de grupo paralelo duplo-cego,

controlado por placebo e randomizado durante 120

semanas

Indivíduos

Esclerose Múltipla recorrente-remitente (critérios

McDonald)

Tratamento

Placebo / Natalizumabe 300 mg IV de 4 em 4

Objetivo primário de um ano Taxa de surtos

Objetivo primário de dois

anos

Progressão no EDSS

Objetivos secundários

Variáveis derivadas da taxa de recidivas / Variáveis

derivadas da RMN

Indivíduos Placebo Natalizumabe

Randomizados 315 627

Concluindo 1 ano 296 609

Concluindo 2 anos 285 589

Idade em anos, mediana

(intervalo)

37 (19-50) 36 (18-50)

História EM em anos,

mediana (intervalo)

6,0 (0-33) 5,0 (0-34)

Tempo desde diagnóstico,

mediana anos (intervalo)

2.0 (0-23) 2,0 (0-24)

Recidivas nos últimos 12

meses,

1,0 (0-5) 1,0 (0-12)

Linha base EDSS, mediana

2 (0-6,0) 2 (0-6,0)

RESULTADOS

Taxa anual de surto:

Ao fim de um ano (objetivo

primário)

0,805 0,261

Ao fim de dois anos 0,733 0,235

Um ano Relação da taxa 0,33 CI95% 0,26 ; 0,41

Dois anos Relação da taxa 0,32 CI95% 0,26 ; 0,40

Sem recidiva

Ao fim de um ano 53% 76%

Ao fim de dois anos 41% 67%

Incapacidade:

Porcentagem da progressão1

(confirmação de 12 semanas;

resultado primário)

29% 17%

Proporção de risco 0,58, CI95% 0,43; 0,73, p<0,001

Percentagem da progressão1

(confirmação de 24 semanas)

23% 11%

Proporção de risco 0,46, CI95% 0,33; 0,64, p<0,001

(natalizumabe) – Bula do profissional da saúde - 20130225 4

RMN (0-2 anos)

Alteração mediana % no

volume de lesão T2

hiperintensa

+8,8%

-9,4%

(p<0,001)

Número médio de lesões T2

hiperintensas novas ou

recentemente aumentadas

11,0

1,9

Número médio de lesões T1

hipointensas

4,6

1,1

Número médio de lesões

realçadas por Gadolínio

1,2

0,1

1

A progressão da incapacidade foi definida como pelo menos um aumento de 1,0

ponto no EDSS a partir de uma linha basal EDSS >=1,0 mantida durante 12 ou 24

semanas ou pelo menos um aumento de 1,5 pontos no EDSS a partir de uma linha

basal de EDSS =0 mantida durante 12 ou 24 semanas.

No subgrupo de pacientes indicados para tratamento de EM recorrente-remitente em

rápida evolução (pacientes com 2 ou mais recidivas e 1 ou mais lesões Gd+), a taxa

média anual de recidiva foi de 0,282 no grupo tratado com TYSABRI®

(natalizumabe) (n= 148) e 1,455 no grupo com placebo (n= 61) (p <0,001). A

proporção de risco para progressão de incapacidade foi de 0,36 (95% CI: 0,17, 0,76)

p=0,008. Estes resultados foram obtidos a partir de uma análise post hoc e devem ser

interpretados com precaução. Não se encontram disponíveis informações sobre a

gravidade das recidivas antes da inclusão de pacientes no estudo.

Referência:

POLMAN, CH. et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for

relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006 Mar 2;354(9):899-910.

Propriedades Farmacodinâmicas:

O natalizumabe é um anticorpo monoclonal recombinante humanizado anti-integrina

4 (IgG4), produzido em uma linhagem de células de camundongos através de

tecnologia de DNA recombinante.

O natalizumabe é um inibidor seletivo da molécula de adesão: ele atua ligando-se à

sub-unidade α4 das integrinas α4β1 e α4β7, que são expressas na superfície de todos

os leucócitos, com exceção dos neutrófilos, inibindo a adesão dos leucócitos mediada

por 4 aos seus contra-receptores. Os receptores da família 4 de integrinas incluem

a molécula-1 de adesão às células vasculares (VCAM-1), que é expressa no endotélio

vascular ativado, e a molécula-1 de adesão às células de adressina mucosal (Mad

CAM-1), presente nas células do endotélio vascular do trato gastrointestinal.

A perturbação destas interações moleculares previne a transmigração dos leucócitos

mononucleares através do endotélio para o tecido parenquimal inflamado. In vitro, os

anticorpos anti-integrina 4 também bloqueiam a adesão de células mediadas por 4

TYSABRI®

(natalizumabe) – Bula do profissional da saúde - 20130225 5

aos ligantes, como a osteopontina e um domínio alternativamente inserido de

fibronectina, segmento de ligação-1 (CS-1). In vivo, TYSABRI®

(natalizumabe) pode

também agir inibindo a interação dos leucócitos que expressam α4 com seus

respectivos ligantes na matriz extra-celular e nas células parenquimais, suprimindo,

deste modo, a atividade inflamatória presente no local da doença e inibindo o

recrutamento de células imunes ativadas para os tecidos inflamados.

O mecanismo específico do TYSABRI®

(natalizumabe) na Esclerose Múltipla não foi

totalmente definido.

Em Esclerose Múltipla, acredita-se que as lesões ocorrem quando as células

inflamatórias ativadas, incluindo os linfócitos T, atravessam a barreira hemato-

encefálica. A migração dos leucócitos através da barreira hemato-encefálica envolve

a interação entre moléculas de adesão nas células inflamatórias e seus contra-

receptores presentes nas células endoteliais da parede do vaso.

A interação entre α4β1 e os seus alvos é um componente importante da inflamação

patológica no cérebro, e a perturbação destas interações conduz à redução da

inflamação. Em condições normais, a VCAM-1 não é expressa no parênquima

cerebral. No entanto, na presença de citocinas pro-inflamatórias, aumenta-se a

expressão da VCAM-1 nas células endoteliais e, possivelmente, em células da glia

próximas dos locais da inflamação. No quadro da inflamação do sistema nervoso

central (SNC) na Esclerose Múltipla (EM), é a interação do α4β1 com a VCAM-1,

CS-1 e a osteopontina que medeia a adesão e a transmigração de leucócitos para o

parênquima cerebral podendo perpetuar a cascata inflamatória no tecido do SNC. O

bloqueio das interações moleculares de α4β1 com os respectivos alvos reduz a

atividade inflamatória presente no cérebro na EM e inibe a progressão do

recrutamento de células imunes para os tecidos inflamados, reduzindo, assim, a

formação ou o aumento das lesões resultantes da EM.

Propriedades Farmacocinéticas:

Na administração repetida de uma dose de 300 mg de natalizumabe por via

intravenosa a pacientes com Esclerose Múltipla (EM), a concentração sérica máxima

média observada foi de 110 ± 52 μg/ml. A média das concentrações mínimas de

natalizumabe em estado de equilíbrio ao longo do período de tratamento variou entre

23 μg/ml e 29 μg/ml. O tempo previsto para alcançar o estado de equilíbrio foi de

aproximadamente 36 semanas.

Uma análise farmacocinética de população foi realizada em amostras de mais de

1.100 pacientes com EM que receberam doses que variaram entre 3 e 6 mg/kg de

natalizumabe. Destes, 581 pacientes receberam uma dose fixa de 300 mg como

monoterapia. A média do clearance ± DP em estado de equilíbrio foi 13,1 ± 5,0 ml/h,

com uma meia-vida média ± DP de 16 ± 4 dias. A análise explorou os efeitos de co-

variáveis selecionadas incluindo peso corporal, idade, sexo, função hepática e renal e

a presença de anticorpos contra natalizumabe na farmacocinética. Apenas o peso

corporal e a presença de anticorpos anti-natalizumabe foram confirmados como

capazes de influenciar a disponibilidade do natalizumabe. Concluiu-se que o peso

corporal influencia o clearance de uma forma menos proporcional, de tal modo que

uma alteração de 43% no peso corporal resultou em uma alteração entre 31% a 34 %

no clearance. A alteração no clearance não foi clinicamente significativa. A presença

(natalizumabe) – Bula do profissional da saúde - 20130225 6

de anticorpos persistentes anti-natalizumabe aumentou cerca de 3 vezes mais o

clearance do natalizumabe, consistente com as concentrações séricas do natalizumabe

reduzidas, observadas em pacientes com resultado positivo para anticorpos

persistentes.

Não foi estudada a farmacocinética de natalizumabe em pacientes pediátricos com

EM ou em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

O efeito da troca plásmática no clearance e na farmacodinâmica do natalizumabe foi

avaliado em um estudo envolvendo 12 pacientes com EM. As estimativas da remoção

total de natalizumabe após 3 trocas plasmáticas (ao longo de 5 a 8 dias de intervalo)

foi de, aproximadamente, 70 a 80%. Isto é comparável aos, aproximadamente, 40%

observados em estudos anteriores em que as medições ocorreram após a

descontinuação do natalizumabe ao longo de um período similar de observação. O

impacto da troca plasmática na restituição da migração dos linfócitos e sua utilidade

clínica são desconhecidos.

TYSABRI

(natalizumabe) é contra-indicado para pacientes com história de

hipersensibilidade ao natalizumabe, ou a qualquer outro componente da fórmula.

(natalizumabe) é contra-indicado para pacientes que tem

Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP).

Também é contra-indicado para pacientes que apresentem maior risco de

manifestação de infecções oportunistas, incluindo pacientes imunocomprometidos

(aqueles que estão atualmente em tratamento com medicamentos imunossupressores

ou aqueles imunocomprometidos por terapias anteriores, por exemplo com

mitoxantrona ou ciclofosfamida).

A combinação de TYSABRI

(natalizumabe) com betainterferonas e acetato de

glatirâmer é contra-indicada.

TYSABRI®

(natalizumabe) é contra-indicado em pacientes com câncer, exceto no

caso de pacientes com carcinoma das células basais cutâneas.

Este medicamento é contra-indicado para menores de 18 anos.

Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP)

A utilização do TYSABRI®

(natalizumabe) tem sido associada a um risco aumentado

de LMP.

TYSABRI®

(natalizumabe) – Bula do profissional da saúde - 20130225 7

A LMP é uma infecção oportunista causada pelo vírus JC, que acomete tipicamente

pacientes imunocomprometidos, e que pode ser fatal ou resultar em incapacidade

grave. Devido ao aumento do risco de desenvolver LMP, os benefícios e riscos do

tratamento com TYSABRI®

(natalizumabe), devem ser considerados individualmente

pelo médico especialista e pelo paciente.

Os pacientes devem ser instruídos, juntamente com seus cuidadores, sobre os

primeiros sinais e sintomas de LMP.

Os seguintes fatores de risco estão associados a um risco aumentado de LMP:

• Presença de anticorpos anti-JCV.

• Duração do tratamento, especialmente acima de 2 anos. A experiência com

pacientes que receberam TYSABRI®

(natalizumabe) por mais de 4 anos é limitada e,

portanto, o risco de LMP nestes pacientes não pode ser estimado.

• Uso de imunossupressores antes do tratamento com TYSABRI®

(natalizumabe).

O status de anticorpos anti-JCV identifica diferentes níveis de risco de LMP em

pacientes tratados com TYSABRI®

Pacientes que são positivos para anticorpos anti-JCV tem um risco aumentado de

desenvolver LMP comparados aos pacientes que são negativos para anticorpos anti-

JCV.

Pacientes que tenham todos os 3 fatores de risco para desenvolver LMP (como

resultado positivo para anticorpo anti-JCV, e tratamento acima de 2 anos e terapia

anterior com imunossupressor) apresentam um risco signifativamente maior de

desenvolver LMP. Para pacientes que tenham todos os três fatores de risco, o

(natalizumabe) deve ser continuado somente se os

benefícios superarem os riscos.

Um teste de detecção de anticorpos anti-JCV fornece informações de apoio para a

estratificação de risco no tratamento com TYSABRI®

(natalizumabe). Recomenda-se

a solicitação do teste que avalia a presença de anticorpos anti-JCV no plasma antes de

se iniciar a terapia com TYSABRI®

(natalizumabe) e para pacientes em tratamento

com TYSABRI®

(natalizumabe) com status de anticorpos anti-JCV desconhecido.

A infecção pelo vírus JC é um requisito para o desenvolvimento de LMP. O status

negativo de anticorpos anti-JCV indica que não foi detectada uma exposição ao vírus

JC. Os pacientes que são negativos para anticorpo anti-JCV ainda correm risco de

desenvolver LMP devido à possibilidade de uma infecção nova pelo vírus JC ou um

resultado falso-negativo do teste. Portanto, recomenda-se que os pacientes com um

resultado negativo no teste de detecção de anticorpo anti-JCV sejam retestados a cada

6 meses. Na avaliação de risco, o paciente que em qualquer momento tiver um

resultado positivo no teste de detecção de anticorpos anti-JCV é considerado positivo

para anticorpos anti-JCV, independentemente dos resultados prévios ou subsequentes

do teste de detecção de anticorpos anti-JCV. O status de anticorpos anti-JCV deve ser

determinado por teste de imunoensaio validado clinicamente e analiticamente.

(natalizumabe) – Bula do profissional da saúde - 20130225 8

O teste de detecção de anticorpos anti-JCV (ELISA) não deve ser utilizado para

diagnóstico de LMP.

Antes de iniciar o tratamento com TYSABRI®

(natalizumabe), deve-se ter disponível

uma Ressonância Magnética Nuclear (RMN) recente do paciente (normalmente com

3 meses) como referência. Os pacientes devem ser monitorados regularmente,

recomenda-se que o exame seja repetido anualmente, ou à critério do médico. Após 2

anos de tratamento, todos os pacientes devem ser informados novamente sobre o risco

de desenvolvimento de LMP. No caso de ocorrerem sintomas neurológicos, deve-se

suspender o tratamento com TYSABRI®

(natalizumabe) até se excluir a presença de

LMP. O médico deve avaliar o paciente de modo a determinar se os sintomas são

indicativos de disfunção neurológica e, se assim for, se estes sintomas são típicos de

EM ou possivelmente sugestivos de LMP. Se forem sugestivos de LMP, ou se existir

qualquer dúvida, deve-se considerar uma avaliação mais profunda, incluindo exame

para obtenção de imagens por RMN preferencialmente com contraste (para

comparação com imagens anteriores ao tratamento), e análise do líquido

cerebroespinal para detecção de DNA viral JC e repetição de avaliação neurológica.

Se as avaliações iniciais para LMP forem negativas, mas permanecer a suspeita

clínica de LMP, mantenha a suspensão de TYSABRI®

(natalizumabe) e repita as

avaliações (investigações clínica, de imagem e/ou laboratorial). Assim que o médico

tiver excluído a hipótese de se tratar de LMP, o tratamento com TYSABRI®

(natalizumabe) pode ser retomado.

O médico deve estar particularmente atento a sintomas que possam sugerir LMP que

o paciente poderá não notar (por exemplo, sintomas cognitivos ou psiquiátricos). Os

pacientes devem também ser aconselhados a avisarem o seu cuidador sobre o seu

tratamento, dado que estes poderão notar sintomas dos quais o paciente não tem

consciência.

Houve relato de LMP após a descontinuação de TYSABRI®

(natalizumabe) em

pacientes que não apresentavam sinais indicativos de LMP no momento da

descontinuação. Os médicos devem continuar atentos a quaisquer sinais ou sintomas

novos que podem ser sugestivos de LMP durante aproximadamente 6 meses após a

descontinuação.

Se o paciente desenvolver LMP, o tratamento com TYSABRI®

(natalizumabe)

deve ser definitivamente suspenso.

Não são conhecidas intervenções que podem tratar adequadamente a LMP. Em um

estudo com 12 pacientes portadores de Esclerose Múltipla que não apresentavam

LMP, três sessões de troca plasmática (plasmaférese) ao longo de 5 a 8 dias

aceleraram a depuração (clearance) de TYSABRI®

(natalizumabe), embora a ligação

ao receptor integrina alfa-4 tenha permanecido alta na maioria dos pacientes. A

depuração (clearance) de outros medicamentos e a mudança de volume, que possui o

potencial de levar à hipotensão ou edema pulmonar, são eventos adversos que podem

ocorrer durante a troca plasmática (plasmaférese). Apesar da troca plasmática

(plasmaférese) não ter sido estudada em pacientes tratados com TYSABRI®

(natalizumabe) e com LMP, ela é utilizada em tais pacientes na pós-comercialização

para remover mais rapidamente o TYSABRI®

(natalizumabe) da circulação. O teste

(natalizumabe) – Bula do profissional da saúde - 20130225 9

de detecção de anticorpos anti-JCV não deve ser realizado durante ou dentro das duas

semanas que seguem a plasmaférese, devido à remoção de anticorpos do soro.

LMP E IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome)

A Síndrome Inflamatória de Reconstituição Imune (Immune Reconstitution

Inflammatory Syndrome - IRIS) tem sido relatada na maioria dos pacientes tratados

(natalizumabe) que desenvolveram LMP e subsequentemente

descontinuaram TYSABRI®

(natalizumabe). Em quase todos os casos, a IRIS ocorreu

após a troca plasmática ter sido utilizada para eliminar o TYSABRI®

circulante. A IRIS pode resultar da restauração da função imune em pacientes com

LMP. A IRIS se apresenta como um declínio clínico na condição do paciente após a

remoção de TYSABRI®

(natalizumabe) (e em alguns casos após uma aparente

melhora clínica), que pode ser rápido, pode levar a complicações neurológicas graves

ou a morte, e é frequentemente associado com mudanças de características na RMN.

O TYSABRI®

(natalizumabe) não tem sido associado à IRIS em pacientes que

descontinuaram o tratamento por razões não relacionadas à LMP. Deve ser realizado

um monitoramento adequado quanto ao desenvolvimento de IRIS, que pode ocorrer

de alguns dias a algumas semanas após a troca plasmática (plasmaférese) em

pacientes que desenvolveram LMP durante o tratamento com TYSABRI®

(natalizumabe), além da realização de um tratamento apropriado da inflamação

associada durante a recuperação da LMP.

Outras infecções oportunistas

Foram relatadas outras infecções oportunistas com a utilização de TYSABRI®

(natalizumabe), principalmente em pacientes com doença de Crohn que se

encontravam imunocomprometidos, ou nos quais existia uma co-morbilidade

significativa. No entanto, não é possível excluir atualmente um risco aumentado do

aparecimento de outras infecções oportunistas com a utilização de TYSABRI®

(natalizumabe) em pacientes que não apresentem este tipo de co-morbilidade. Foram

igualmente detectadas infecções oportunistas em pacientes com Esclerose Múltipla

tratados em monoterapia com TYSABRI®

Ao prescrever TYSABRI®

(natalizumabe), os médicos devem estar cientes da

possibilidade de ocorrência de outras infecções oportunistas durante o tratamento,

devendo inclui-las no diagnóstico diferencial de infecções que ocorrem em pacientes

tratados com TYSABRI®

(natalizumabe). Caso haja suspeita de uma infecção

oportunista, o tratamento com TYSABRI®

(natalizumabe) deve ser suspenso até se

excluir a presença dessas infecções através de outras avaliações.

Se um paciente que estiver em tratamento com TYSABRI®

desenvolver uma infecção oportunista, o tratamento deve ser definitivamente

suspenso.

Orientação ao paciente:

Os médicos devem informar os pacientes quanto aos benefícios e riscos do tratamento

(natalizumabe). Os pacientes devem ser orientados para que, caso

apresentem qualquer sintoma de infecção e precisem fazer uma consulta em um

hospital, lembrem-se de informar ao médico ou profissional de saúde que está

utilizando TYSABRI®

(natalizumabe) – Bula do profissional da saúde - 20130225 10

Os médicos devem aconselhar os pacientes sobre a importância de não interromper a

terapia, principalmente nos primeiros meses do tratamento (consulte item

“hipersensibilidade”).

Hipersensibilidade

Alguns casos de hipersensibilidade foram associados ao TYSABRI®

(natalizumabe),

incluindo reações sistêmicas graves. Estas reações ocorreram, geralmente, durante a

infusão ou até 1 hora após a conclusão da infusão. O risco de hipersensibilidade foi

maior nas primeiras infusões e em pacientes re-expostos ao TYSABRI®

(natalizumabe) após uma curta exposição inicial (uma ou duas infusões) com um

período extendido (três meses ou mais) sem tratamento. No entanto, o risco de

reações de hipersensibilidade deve ser considerado em cada infusão administrada.

Alguns pacientes apresentaram reações de hipersensibilidade ao TYSABRI®

(natalizumabe). Por isso, recomenda-se que o paciente fique em observação durante a

infusão e durante a hora seguinte ao procedimento. Todos os recursos para o

tratamento de hipersensibilidade devem estar disponíveis no local da infusão.

Suspenda a administração de TYSABRI®

(natalizumabe) e inicie a terapêutica

apropriada aos primeiros sintomas ou sinais de hipersensibilidade.

Os pacientes que comprovadamente apresentarem uma reação de hipersensibilidade

devem definitivamente suspender o tratamento com TYSABRI®

Tratamento concomitante ou anterior com imunossupressores

A segurança e eficácia de TYSABRI®

(natalizumabe) em combinação com outras

terapias imunossupressoras e antineoplásicas não foi totalmente estabelecida. O uso

concomitante destes medicamentos com TYSABRI®

(natalizumabe) pode aumentar o

risco de infecções, incluindo infecções oportunistas, e por isso é contra-indicado.

Pacientes com histórico de tratamento com medicamentos imunossupressores têm um

risco aumentado para LMP. Deve-se tomar cuidado com pacientes que receberam

imunossupressores previamente a fim de que haja tempo suficiente para a

recuperação da função imune. Antes de iniciar o tratamento com TYSABRI®

(natalizumabe), o médico deve avaliar cada caso individualmente para determinar se

existe evidência de um estado de imunocomprometimento.

Em estudos clínicos de fase 3, o tratamento concomitante dos surtos com regimes

curtos de corticosteróides não foi associado ao aumento da taxa de infecção. Regimes

curtos de corticosteróides podem ser usados em combinação com TYSABRI®

Imunogenicidade

Exacerbações da doença ou efeitos relacionados com a infusão podem indicar o

desenvolvimento de anticorpos contra o natalizumabe. No caso da ocorrência dos

referidos efeitos, deve ser feita uma avaliação quanto à presença de anticorpos e, se

(natalizumabe) – Bula do profissional da saúde - 20130225 11

estes continuarem positivos num teste de confirmação passadas 6 semanas, o

tratamento deve ser interrompido porque a presença de anticorpos persistentes está

associada a uma diminuição substancial da eficácia de TYSABRI®

(natalizumabe) e a

um aumento da incidência de reações de hipersensibilidade.

Para pacientes que receberam uma exposição inicial curta de TYSABRI®

(natalizumabe) e seguem por um período sem tratamento, há um maior risco de

hipersensibilidade após a reintrodução do tratamento; a presença de anticorpos deve

ser avaliada e, se continuar positiva em um teste confirmatório após 6 semanas, o

tratamento não deve ser retomado.

Lesão hepática

Relatos espontâneos de lesão hepática foram repostados durante o uso comercial de

(natalizumabe). Estes danos hepáticos podem ocorrer a qualquer

momento durante o tratamento, mesmo após a primeira dose. Em alguns casos, a

reação reapareceu quando TYSABRI®

(natalizumabe) foi reintroduzido. Alguns

pacientes com histórico médico de alteração das enzimas hepáticas tiveram

exacerbação das alterações enquanto em uso de TYSABRI®

(natalizumabe). Os

pacientes devem ter suas funções hepáticas monitoradas regularmente e devem ser

instruídos a contactar seu médico caso ocorra sinais e sintomas sugestivos de lesão

hepática, como icterícia e vômito. Em casos de danos hepáticos significativos, o uso

de TYSABRI®

(natalizumabe) deve ser descontinuado.

Interrompendo o tratamento com TYSABRI®

Se a decisão é pela interrupção do tratamento com TYSABRI®

(natalizumabe), o

médico precisa estar atento que o natalizumabe permanece no sangue e mantém os

efeitos farmacodinâmicos (como, por exemplo, uma contagem aumentada de

linfócitos) por, aproximadamente, 12 semanas após a última dose. O início de outra

terapia durante este intervalo resultará em exposição concomitante com o

natalizumabe. Para outros medicamentos, como interferonas e acetato de glatirâmer, a

exposição concomitante neste intervalo não foi associada a riscos de segurança nos

estudos clínicos realizados. Não há estudos disponíveis em pacientes com EM quanto

ao uso concomitante com medicamentos imunossupressores; o uso destes

medicamentos logo após a interrupção do tratamento com o natalizumabe pode levar

a um efeito imunossupressor adicional. Esta situação deve ser cuidadosamente

considerada caso a caso, e um período de wash-out do natalizumabe pode ser

apropriado. Regimes curtos de esteróides usados para tratar os surtos não foram

associados com o aumento de infecções durante os estudos clínicos.

Conteúdo de sódio em TYSABRI®

(natalizumabe) contém 2,3 mmol (ou 52 mg) de sódio por frasco-ampola

de produto. Quando diluído em 100 mL de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9 %), este

produto passa a ter 17,7 mmol (ou 406 mg) de sódio por dose. Isto deve ser levado

em consideração em pacientes com dieta controlada de sódio.

(natalizumabe) – Bula do profissional da saúde - 20130225 12

Gravidez e lactação:

Não existem dados suficientes sobre a utilização de natalizumabe em mulheres

grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva. Desconhece-se o

risco potencial para o ser humano. O natalizumabe não deve ser utilizado durante a

gravidez a menos que seja claramente necessário. Se uma mulher engravidar

enquanto estiver em uso de TYSABRI®

(natalizumabe), deve-se considerar a hipótese

de interrupção do tratamento.

(natalizumabe) é excretado no leite humano. O efeito do natalizumabe

nos recém-nascidos ou bebês é desconhecido. As pacientes que estiverem em

(natalizumabe) não devem amamentar.

Fertilidade

A redução da fertilidade em cobaias fêmeas foi observada em um dos estudos que

utilizaram doses superiores à dose humana; o natalizumabe não teve qualquer efeito

sobre a fertilidade masculina.

Considera-se improvável que o natalizumabe afete a fertilidade em humanos na dose

máxima recomendável.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam

ficar grávidas durante o tratamento.

Idosos:

(natalizumabe) não é recomendado para pacientes com idade superior a

65 anos devido à falta de dados nesta população.

População pediátrica:

(natalizumabe) é contra-indicado em indivíduos com menos de 18 anos

de idade.

Insuficiência renal e hepática:

Não foram realizados estudos para determinar os efeitos da insuficiência renal ou

hepática no tratamento com TYSABRI®

(natalizumabe). No entanto, o mecanismo de

eliminação e os resultados de farmacocinética sugerem que não será necessário

qualquer ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Habilidade de dirigir e utilizar máquinas:

Não foram realizados estudos sobre o efeito de TYSABRI®

(natalizumabe) na

habilidade de dirigir e utilizar máquinas. No entanto, como a tontura tem sido

comumente reportada, os pacientes que apresentarem esta reação adversa devem ser

advertidos a não dirigir ou utilizar máquinas até que a tontura cesse.

Dados de segurança pré-clínica:

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo

estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e

genotoxicidade.

De modo consistente com a atividade farmacológica do natalizumabe, observou-se a

circulação alterada de linfócitos sob a forma de glóbulos brancos bem como o

(natalizumabe) – Bula do profissional da saúde - 20130225 13

aumento no peso do baço na maior parte dos estudos in vivo. Estas alterações foram

reversíveis e não pareceram ter quaisquer consequências toxicológicas adversas.

O crescimento e a metástase de células tumorais de melanoma e células tumorais

linfoblásticas de leucemia não aumentaram com a administração de natalizumabe em

estudos realizados com camundongos.

Não foram observados quaisquer efeitos clastogênicos ou mutagênicos do

natalizumabe no teste de Ames ou em análises a aberrações cromossômicas humanas.

O natalizumabe não revelou quaisquer efeitos, em análises in vitro, de proliferação ou

citotoxicidade da linha tumoral positiva de integrina α4.

Em um dos estudos, foram observadas reduções na fertilidade da fêmea cobaia

quando se utilizaram doses superiores à dose humana; o natalizumabe não teve

qualquer efeito sobre a fertilidade masculina.

O efeito do natalizumabe sobre a reprodução foi avaliado em 5 estudos, 3 realizados

com cobaias e 2 com macacos cynomolgus. Estes estudos não revelaram indícios de

efeitos teratogênicos nem de efeitos sobre o crescimento das crias. Num estudo

realizado com cobaias, observou-se uma pequena redução na taxa de sobrevivência

das crias. Num estudo realizado com macacos, o número de abortos duplicou nos

grupos tratados com natalizumabe 30 mg/kg relativamente aos grupos de controle

correspondentes: este foi o resultado de uma elevada incidência de aborto nos grupos

tratados do primeiro coorte que não foi observado no segundo coorte. Não foram

observados quaisquer efeitos nos índices de abortos em qualquer outro estudo. Um

estudo realizado com macacas cynomolgus grávidas revelou alterações relacionadas

com o natalizumabe no feto que incluíam anemia ligeira, redução na contagem de

plaquetas, aumento do peso do baço e diminuição do peso do fígado e do timo. Estas

alterações estiveram associadas ao aumento de hematopoiese extra-medular

esplênica, atrofia do timo e hematopoiese hepática diminuída. As contagens de

plaquetas também diminuíram em crias nascidas de mães tratadas com natalizumabe

até ao parto, não havendo no entanto qualquer indício de anemia nessas crias. Todas

as alterações foram observadas com doses superiores à dose humana e foram

revertidas após o clearance de natalizumabe.

Nas macacas cynomolgus tratadas com natalizumabe até o parto, foram detectados

O uso de TYSABRI®

(natalizumabe) em combinação com betainterferonas e acetato

de glatirâmer está contra-indicado.

Imunização

Em um estudo randomizado e aberto com 60 pacientes portadores de EM recorrente-

remitente, não houve diferença significativa na resposta imune humoral a uma re-

exposição ao antígeno (toxóide tetânico) e somente uma resposta imune humoral um

pouco mais lenta e reduzida a um neoantígeno (hemocianina ou KLH - keyhole limpet

haemocyanin) foi observada em pacientes que foram tratados com TYSABRI®

TYSABRI®

(natalizumabe) – Bula do profissional da saúde - 20130225 14

(natalizumabe) por 6 meses comparado com o grupo controle não tratado. Vacinas

vivas não foram estudadas.

TYSABRI®

(natalizumabe) deve ser conservado sob refrigeração (2 ºC a 8 ºC). Não

congelar. Mantenha o frasco-ampola dentro da embalagem para protegê-lo da luz.

Válido por 48 meses, a partir da data de fabricação.

Após a diluição com cloreto de sódio a 0,9%, recomenda-se o uso imediato. Se a

solução diluída não for utilizada imediatamente, a solução diluída deverá ser

armazenada sob refrigeração (2 ºC a 8 ºC). Depois de preparado, este

medicamento pode ser utilizado em até 8 horas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

(natalizumabe) é uma solução concentrada, um líquido transparente

incolor a levemente turvo, que deve ser preparado e administrado por um médico ou

profissional de saúde.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

O tratamento com TYSABRI®

(natalizumabe) deve ser iniciado e continuamente

supervisionado por um médico especialista com experiência em diagnóstico e

tratamento de doenças neurológicas, em centros com fácil acesso a imagens de

Ressonância Magnética Nuclear (RMN).

Após 2 anos de tratamento, os pacientes deverão ser informados novamente sobre os

riscos de TYSABRI®

(natalizumabe), especialmente em relação ao aumento do risco

de desenvolvimento de Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP), e devem

ser instruidos, junto com seus cuidadores, sobre os sinais e sintomas da LMP.

Os pacientes podem passar diretamente do tratamento com betainterferonas ou

acetato de glatirâmer para o natalizumabe desde que não existam anomalias

importantes relacionadas com o tratamento anterior como, por exemplo, neutropenia.

Se existirem sinais de anomalias relacionadas com o tratamento anterior, estas devem

voltar ao normal antes de se dar início ao tratamento com TYSABRI®

(natalizumabe).

TYSABRI®

(natalizumabe) – Bula do profissional da saúde - 20130225 15

É possível que alguns pacientes tenham sido expostos a medicamentos

imunossupressores como, por exemplo, mitoxantrona, ciclofosfamida e azatioprina.

Estes fármacos têm o efeito potencial de provocar imunossupressão prolongada,

mesmo depois de ter sido suspenso o tratamento. Por este motivo, antes de iniciar o

tratamento com TYSABRI®

(natalizumabe), o médico deve confirmar se estes

pacientes não se encontram imunocomprometidos.

Método e via de administração:

(natalizumabe) apresenta-se sob a forma de solução concentrada que

deve ser diluída em solução de cloreto de sódio a 9 mg/mL (0,9%) antes da

administração por infusão intravenosa.

Após a diluição, a infusão deve ser administrada por aproximadamente 1 hora.

Alguns pacientes apresentaram reações de hipersensibilidade ao TYSABRI®

(natalizumabe). Por isso, recomenda-se que o paciente fique em observação

durante a infusão e durante a hora seguinte ao procedimento. Todos os recursos

para o tratamento de hipersensibilidade devem estar disponíveis no local da

infusão, bem como o acesso a imagens de Ressonância Magnética Nuclear.

(natalizumabe) não deve ser administrado como injeção em bolus.

Instruções de uso:

1. Antes da diluição e administração, inspecione o frasco-ampola de TYSABRI®

(natalizumabe) quanto a presença de partículas. Se forem observadas partículas

e/ou se o líquido no frasco-ampola não estiver incolor, de transparente a

levemente opalescente, o medicamento não deverá ser utilizado.

2. Utilize técnica asséptica ao preparar a solução de TYSABRI®

(natalizumabe)

para infusão intravenosa (IV). Retire a tampa flip-off do frasco-ampola.

Introduza a agulha da seringa no frasco-ampola no centro da rolha de borracha e

retire os 15 mL de solução concentrada.

3. Adicione os 15 mL de solução concentrada a 100 mL de solução de cloreto de

sódio a 9 mg/ml (0,9%). Inverta cuidadosamente a solução de modo a misturar

completamente. Não agitar.

4. TYSABRI®

(natalizumabe) não deve ser misturado com outros medicamentos

ou diluentes.

5. Inspecione visualmente o produto diluído para verificar se apresenta partículas

ou descoloração antes da administração. Não utilize se observar descoloração

ou partículas estranhas.

6. O produto diluído deve ser utilizado o mais rapidamente possível e sempre nas

8 horas seguintes à diluição. Se o produto diluído for conservado a uma

temperatura entre 2˚C e 8˚C (não congelar), deixe a solução atingir a

temperatura ambiente antes da infusão.

(natalizumabe) – Bula do profissional da saúde - 20130225 16

7. A solução diluída deve ser administrada por infusão intravenosa ao longo de

1 hora a uma velocidade de aproximadamente 2 mL/minuto.

8. Após a conclusão da infusão, lave a linha intravenosa com uma solução de

cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%).

9. Cada frasco-ampola de TYSABRI®

(natalizumabe) destina-se apenas a uma

única utilização.

10. Os produtos não utilizados ou os resíduos da infusão devem ser eliminados

adequadamente.

Posologia:

Cada embalagem de TYSABRI®

(natalizumabe) contém um 1 frasco-ampola com

uma única dose de 15 mL de solução concentrada. A dose recomendada de

(natalizumabe) para o tratamento de Esclerose Múltipla recorrente-

remitente é de 300 mg, administrada a cada 4 semanas.

A continuação do tratamento deve ser cuidadosamente reconsiderada em pacientes

que não apresentem indícios de benefício passados 6 meses.

Dados de segurança e eficácia após 2 anos de tratamento com natalizumabe foram

gerados a partir de estudos controlados e duplo cegos. Após 2 anos, a continuação da

terapia deve ser considerada somente após uma reavaliação do potencial de benefícios

e riscos. Os pacientes deverão ser informados novamente sobre os fatores de risco de

desenvolvimento de LMP, como duração do tratamento, uso prévio de

imunossupressores e presença de anticorpos anti-JCV.

Reintrodução

A eficácia na reintrodução não foi estabelecida.

Em estudos controlados por placebo realizados em 1.617 pacientes com Esclerose

Múltipla (EM) tratados com natalizumabe por no máximo 2 anos (placebo: 1.135),

ocorreram reações adversas que levaram à interrupção do tratamento em 5,8% dos

pacientes tratados com natalizumabe (placebo: 4,8%). Ao longo dos 2 anos de

duração dos estudos, 43,5% dos pacientes tratados com natalizumabe relataram

reações adversas ao medicamento (placebo: 39,6%).

As reações adversas de maior incidência identificadas nos estudos controlados por

placebo em pacientes com EM com o natalizumabe administrado na dose

recomendada são: tontura, náuseas, urticária e rigidez associados com as infusões.

Entende-se como reação adversa aquela julgada relacionada com o tratamento pelo

médico investigador. Estão indicadas abaixo as reações adversas ao medicamento

relatadas para o natalizumabe, com uma incidência 0,5% superior ao relatado com

placebo. As reações são relatadas com os termos preferenciais MedDRA, na classe de

TYSABRI®

(natalizumabe) – Bula do profissional da saúde - 20130225 17

sistemas de orgãos primários MedDRA por ordem decrescente de gravidade dentro de

cada classe de frequência, definidas da seguinte maneira:

Freqüencia das Reações Adversas

≥ 1/100 e < 1/10 (≥ 1% e < 10%) Comum (freqüente)

≥1/1.000 e < 1/100 (≥ 0,1% e < 1%) Incomum (infreqüente)

Reação comum (≥ 1/100 e < 1/10):

Infecções e infestações: infecção das vias urinárias, nasofaringite.

Doenças do sistema imunológico: urticária.

Doenças do sistema nervoso: cefaléia, tonturas.

Doenças gastrointestinais: vômitos, náuseas.

Afecções musculoesqueléticas e do dos tecidos conjuntivos: artralgia.

Geral e local de administração: rigidez, pirexia, fadiga.

Reação incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100):

Doenças do sistema inunológico: hipersensibilidade.

Doenças do sistema nervoso: Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP).

Reações à infusão

Em estudos clínicos controlados, com duração de 2 anos, realizados em pacientes

com Esclerose Múltipla (EM), uma reação relacionada com a infusão foi definida

como a reação adversa que ocorre durante a infusão ou no período de 1 hora seguinte

à conclusão da mesma. Estes ocorreram em 23,1% dos pacientes com EM tratados

com natalizumabe (placebo: 18,7%). As reações referidas mais frequentemente com

natalizumabe do que com placebo incluíram tonturas, náuseas, urticária e rigidez.

Reações de hipersensibilidade

com Esclerose Múltipla (EM), ocorreram reações de hipersensibilidade em no

máximo 4% dos pacientes. Ocorreram reações anafiláticas/anafilactóides em menos

de 1% dos pacientes que receberam TYSABRI

(natalizumabe). As reações de

hipersensibilidade ocorreram, geralmente, durante a infusão ou até 1 hora após a

conclusão da infusão. Na experiência após a introdução no mercado, foram relatadas

reações de hipersensibilidade que ocorreram associadas a um ou mais dos seguintes

sintomas: hipotensão, hipertensão, dor no peito, desconforto no peito, dispnéia e

angioedema, além dos sintomas mais habituais como erupções cutâneas e urticária.

Imunogenicidade

Em estudos clínicos controlados de 2 anos realizados em pacientes com Esclerose

Múltipla (EM), foram detectados anticorpos em 10% dos pacientes. Desenvolveram-

se anticorpos anti-natalizumabe persistentes (um teste positivo, reproduzido na

repetição do teste pelo menos 6 semanas mais tarde) em cerca de 6% dos pacientes.

Foram detectados anticorpos em apenas uma ocasião em outros 4% dos pacientes. Os

anticorpos persistentes estiveram associados a uma diminuição substancial da eficácia

do TYSABRI

(natalizumabe) e ao aumento da incidência de reações de

(natalizumabe) – Bula do profissional da saúde - 20130225 18

hipersensibilidade. Outras reações relacionadas com a infusão, associadas a

anticorpos persistentes incluíram rigidez, náuseas, vômitos e rubor .

Se, ao final de aproximadamente 6 meses de tratamento, houver suspeita de

anticorpos persistentes devido à eficácia reduzida ou devido à ocorrência de reações

relacionadas com a infusão, estes podem ser detectados e confirmados com um novo

teste, 6 semanas após o primeiro teste positivo. Levando-se em conta que a eficácia

pode ser reduzida ou que a incidência de reações de hipersensibilidade ou reações

associadas à infusão pode aumentar em um paciente com anticorpos persistentes, o

tratamento deve ser suspenso em pacientes que desenvolvam este tipo de anticorpos.

Infecções, incluindo Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP) e infecções

oportunistas

com Esclerose Múltipla (EM), a taxa de infecção foi de aproximadamente 1,5 por

paciente/ano tanto em pacientes tratados com natalizumabe como com placebo. A

natureza das infecções foi, de modo geral, semelhante nos pacientes tratados com

natalizumabe e com placebo. Foi relatado um caso de diarréia provocada por

cryptosporidium nos estudos clínicos de EM. Em outros estudos clínicos, foram

relatados casos de outras infecções oportunistas, algumas das quais fatais. Em estudos

clínicos, a infecção por Herpes (vírus Varicella-Zoster, vírus Herpes-simplex) ocorreu

numa frequência levemente maior em pacientes tratados com TYSABRI

(natalizumabe) do que em pacientes tratados com placebo. A experiência inicial após

a introdução no mercado incluiu um caso fatal de encefalite por Herpes.

A maioria dos pacientes não interrompeu o uso do natalizumabe durante as infecções,

e a recuperação ocorreu com o tratamento adequado.

Foram relatados casos de LMP nos estudos clínicos, em estudos observacionais e na

farmacovigilância após a introdução no mercado. A LMP conduz normalmente a

incapacidade grave ou morte.

Lesão hepática

Relatos espontâneos de lesão hepática grave, alteração das enzimas hepáticas e

hiperbilirrubinemia foram reportados durante o uso comercial de TYSABRI®

(natalizumabe).

Neoplasia

Não foram observadas diferenças nas taxas de incidência ou na natureza de neoplasias

entre pacientes tratados com natalizumabe e pacientes tratados com placebo em mais

de 2 anos de tratamento. No entanto, é necessária uma observação por períodos de

tratamento mais prolongados antes de se poder excluir qualquer efeito do

natalizumabe sobre as neoplasias.

Alterações em testes laboratoriais

Em estudos clínicos controlados, com duração de 2 anos e pacientes portadores de

EM, o tratamento com TYSABRI

(natalizumabe) foi associado ao aumento dos

(natalizumabe) – Bula do profissional da saúde - 20130225 19

linfócitos, monócitos, eosinófilos, basófilos e glóbulos vermelhos nucleados na

circulação. Não foram observados aumentos nos neutrófilos. O aumento dos

linfócitos, monócitos, eosinófilos e basófilos relativamente à linha basal variou entre

35% e 140% para tipos individuais de células mas a contagem média de células

manteve-se dentro dos limites normais. Durante o tratamento com TYSABRI

(natalizumabe), foram observadas pequenas reduções nas contagens de hemoglobina

(decréscimo médio de 0,6 g/dl), hematócrito (decréscimo médio de 2%) e glóbulos

vermelhos (decréscimo médio de 0,1 x 106

/l). Todas as alterações nas variáveis

hematológicas voltaram aos valores anteriores ao tratamento, geralmente no prazo de

16 semanas da última dose de TYSABRI

(natalizumabe), não tendo as alterações

sido associadas a sintomas clínicos. Na experiência de uso comercial, também houve

relatos de eosinofilia (contagem de eosinófilos >1.500/mm3

) sem sintomas clínicos.

Em tais casos, quando o tratamento com TYSABRI

(natalizumabe) foi

descontinuado, os níveis normais de eosinófilos foram reestabelecidos.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham

indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado

corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse

caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária – NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.