Bula do Ultracet para o Profissional

Bula do Ultracet produzido pelo laboratorio Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento

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Bula do Ultracet
Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda - Profissional

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BULA COMPLETA DO ULTRACET PARA O PROFISSIONAL

ULTRACET®

(cloridrato de tramadol e paracetamol)

Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.

comprimidos revestidos

37,5 mg de cloridrato de tramadol e 325,0 mg de paracetamol /

comprimido revestido

1

BULA PROFISSIONAL DE SAÚDE

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Ultracet®

cloridrato de tramadol e paracetamol

APRESENTAÇÕES

Comprimidos revestidos de 37,5 mg de cloridrato de tramadol e 325,0 mg de paracetamol, em embalagens com

10, 20 ou 30 comprimidos revestidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém 37,5 mg de cloridrato de tramadol e 325,0 mg de paracetamol.

Excipientes: celulose, amido pré-gelatinizado, amidoglicolato de sódio, amido de milho, estearato de magnésio,

hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, polissorbato 80, óxido férrico (amarelo) e cera de carnaúba.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

INDICAÇÕES

é indicado para dores moderadas a severas de caráter agudo, subagudo e crônico.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Estudos de dose única

Em estudos duplo-cegos controlados por placebo e ativo, de grupos paralelos, de dose única e com desenho

fatorial, dois comprimidos de Ultracet®

administrados em pacientes com dor após procedimentos cirúrgicos orais

proporcionaram melhor alívio do que o placebo ou até mesmo que uma mesma dose dos componentes ativos

isolados. O início do alívio da dor após a administração de Ultracet®

foi mais rápido que o tramadol isolado. O

início da analgesia ocorreu em menos de uma hora. A duração do alívio da dor após administração de Ultracet®

foi maior que a do paracetamol isolado. A analgesia foi, em geral, comparável ao ibuprofeno, o comparador. Em

outro estudo de dose única em indivíduos com dor houve uma dose-resposta estatisticamente significativa para o

alívio da dor proveniente de procedimentos cirúrgicos orais em relação ao placebo; 37,5 mg de cloridrato de

tramadol/325 mg de paracetamol; e 75 mg de cloridrato de tramadol/650 mg de paracetamol.

Estudos para o tratamento de dor aguda

2

O estudo CAPSS-105 avaliou a segurança e eficácia de Ultracet®

no tratamento de crises dolorosas de

osteoartrite no joelho e quadril. Todos os 308 indivíduos randomizados foram incluídos na população a ser

tratada (intenção de tratamento) e na população a ser avaliada quanto à segurança. Desses indivíduos, 197 foram

randomizados com cloridrato de tramadol/paracetamol (102 com 37,5 mg de cloridrato de tramadol/325 mg de

paracetamol; 95 com 75 mg de cloridrato de tramadol/ 650 mg de paracetamol para a dose inicial) e 111 foram

randomizados com placebo. Os grupos de tratamento foram semelhantes em relação às características

demográficas, como sexo e idade. A maioria dos indivíduos teve o joelho designado como articulação alvo do

estudo (77,9%). Após uma dose inicial, os indivíduos receberam 1 a 2 comprimidos de 37,5 mg de cloridrato de

tramadol/325 mg de paracetamol ou placebo correspondente a cada 4 a 6 horas, conforme necessário. Em geral, o

cloridrato de tramadol/paracetamol foi mais efetivo que o placebo em ajudar os indivíduos em gerenciar as crises

dolorosas de osteoartrite. Durante os Dias 1 ao 5, o cloridrato de tramadol/paracetamol foi significativamente

mais efetivo que o placebo em diminuir a média diária do Escore de Intensidade da Dor (p<0,001) e em aumentar

a média diária do Escore para Alívio da Dor (p<0,001).

O estudo CAPSS-115 comparou o cloridrato de tramadol/paracetamol e paracetamol/codeína em indivíduos com

dor pós-cirúrgica (ortopédica ou abdominal). De 306 indivíduos randomizados, 98 foram randomizados com

cloridrato de tramadol/paracetamol, 99 com placebo e 109 com paracetamol com fosfato de codeína (30 mg). Não

houve diferenças clinicamente significativas entre os três grupos de tratamento para qualquer característica

demográfica ou de linha de base. O cloridrato de tramadol/paracetamol foi estatisticamente superior ao placebo

para todas as três variáveis primárias, ou seja, TOTPAR (alívio total da dor) (p=0,004), SPID (soma da diferença

da intensidade da dor) (p=0,015) e SPRID (soma do total de alívio da dor e soma das diferenças da intensidade da

dor) (p=0,005).

Estudos de tratamento de dor crônica

Os comprimidos de Ultracet®

(37,5 mg de cloridrato de tramadol/325 mg de paracetamol) foram avaliados em

três estudos controlados por placebo, em 960 pacientes com osteoartrite do quadril e joelho, e dor lombar.

Cada estudo controlado por placebo iniciou com um período de titulação de dose de aproximadamente 10 dias,

seguidos por uma fase de manutenção com doses de 1 a 2 comprimidos (37,5 mg de tramadol/325 mg de

paracetamol para 75 mg de tramadol/650 mg de paracetamol) a cada 4 a 6 horas, não excedendo o máximo de 8

comprimidos ao dia. Todos os três estudos tiveram uma duração de tratamento de 90 dias. A dose diária média de

para os estudos controlados variou de 4,1 para 4,2 comprimidos.

Dores de osteoartrite (CAPSS-114) e dor lombar (TRP-CAN-1 e CAPSS-112)

Todos os três estudos tiveram a intensidade final da dor medida pela Escala Visual Analógica da Dor (100 mm)

(VAS) como desfecho primário (veja Tabela 1 a seguir).

CAPSS-114:

O estudo CAPSS-114 incluiu 306 indivíduos que tiveram osteoartrite sintomática durante pelo menos 1 ano e

continuaram a ter ao menos dor moderada devido à osteoartrite ( 50/100 mm na VAS) apesar do tratamento com

doses estabelecidas de celecoxibe ( 200 mg/dia) ou rofecoxibe (25 mg/dia) por pelo menos 2 semanas. Nenhuma

outra medicação para dor ou outro tratamento que não fosse o medicamento estudado e os inibidores seletivos da

3

COX-2 foram permitidos durante o andamento do estudo. Os indivíduos tratados com Ultracet®

receberam uma

média de 155 mg de tramadol/1346 mg de paracetamol durante o período de estudo.

CAPSS-112 e TRP-CAN-1:

Nos estudos CAPSS-112 e TRP-CAN-1 foram incluídos 654 pacientes com dor lombar crônica que foi

suficientemente grave para requerer medicação diariamente nos três meses anteriores e ao menos dor moderada

(40/100 mm) na VAS. A média diária de doses de Ultracet®

para CAPSS-112 e TRP-CAN-1 foi 159 mg de

tramadol/1391 mg de paracetamol e 158 mg de tramadol/1369 mg de paracetamol, respectivamente.

Tabela 1:Intensidade final da dor medida pela Escala Visual Analógica (100 mm), estudos de longa

duração de dor de osteoartrite (CAPSS-114), dor lombar (TRP-CAN-1 e CAPSS-112)

Nº do estudo

Idade

média em

anos

(Faixa) Desfecho primário

Teste Comparador

Placebo

PRI/TRP-CAN-1

55,7

(22-76)

Intensidade Final da

Dor (100 mm VAS)

Linha de base 67,914,95 67,615,53

Final 47,431,39 62,927,50

vs. Placebo, p<0,001

CAPSS-112

57,5

(25-82)

Linha de Base 71,114,54 68,814,87

Final 44,430,59 52,329,11

vs. Placebo, p=0,015

CAPSS-114

49,6

(19-75)

Linha de Base 69,012,52 69,513,17

Final 41,526,0 48,326,63

vs. Placebo, p=0,025

A média dos Escores de Intensidade Final da Dor com três meses de tratamento estão apresentadas na Figura 1 a

seguir.

Figura 1: Média da intensidade final da dor com três meses de tratamento vs. Dor final na Escala Visual

Analógica.

4

30

35

40

45

50

55

60

65

70

CAPSS-112 TRP-CAN-1 CAPSS-114

FinalPainVisualAnalog

Mean of the Final Pain Intensity with 3 months treatment period

ULTRACET

PLACEBO

*

**

Referências:

1. Medve RA, Wang J, Karim R. Tramadol and acetaminophen tablets for dental pain. Anesth Prog.

2001;48(3):79-81.

2. Fricke JR Jr, Karim R, Jordan D, Rosenthal N. A double-blind, single-dose comparison of the analgesic

efficacy of tramadol/acetaminophen combination tablets, hydrocodone/acetaminophen combination tablets,

and placebo after oral surgery. Clin Ther. 2002;24(6):953-968.

3. Silverfield JC, Kamin M, Wu S-C, Rosenthal N. Tramadol/acetaminophen combination tablets for the

treatment of osteoarthritis flare pain: a multicenter, outpatient, randomized, double-blind, placebo-controlled,

parallel-group, add-on study. Clin Ther. 2002;24(2):282-297.

4. Rosenthal NR, Silverfield JC, Wu SC, Jordan D, Kamin M. Tramadol/acetaminophen combination tablets for

the treatment of pain associated with osteoarthritis flare in an elderly patient population. J Am Geriatr Soc

2004, 52:374-380.

5. Smith AB, Ravikumar TS, Kamin M, Jordan D, Xiang J, Rosenthal N et al. Combination tramadol plus

acetaminophen for postsurgical pain. The American Journal of Surgery. 2004; 187:521-527.

6. Bourne, MH, Rosenthal NR, Xiang J, Jordan D, Kamin M. Tramadol/acetaminophen (ULTRACET®

) tablets

in the treatment of postsurgical orthopedic pain. Am J Orthoped. Dec 2005; 34(12):592-597.

7. Emkey R, Rosenthal N, Wu SC, Jordan D, Kamin M, for the CAPSS-114 Study Group. Efficacy and safety of

tramadol/acetaminophen tablets (ULTRACET®

) as add-on therapy for osteoarthritis pain in subjects receiving

a COX-2 nonsteroidal antiinflammatory drug: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled

trial. Journal of Rheumatology. 2004; 31(1): 150-156.

8. Ruoff GE, Rosenthal N, Jordan D, Karim R, Kamin M. Tramadol/Acetaminophen combination tablets for the

treatment of chronic lower back pain. Clin. Ther. 2003; 25(4): 1123-1141.

9. Peloso PM, Fortin L, Beaulieu A, Kamin M, Rosenthal N, on behalf of the Protocol TRP-CAN-1 Study

Group. Analgesic efficacy and safety of tramadol/acetaminophen combination tablets (ULTRACET®

) in

treatment of chronic low back pain: a multicenter, outpatient, randomized, double blind, placebo controlled

trial. J Rheumatol. 2004; 31(12):2454-2463.

** p<0.001

* p<0.05

Lower Back Pain Osteoarthritis

Média da intensidade final da dor com três meses de tratamento

DorfinalnaEscalaVisualAnalógica

Dor lombar Osteoartrite

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CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas

O tramadol é um analgésico sintético de ação central. Embora o seu modo de ação não seja totalmente conhecido,

a partir de testes em animais pelo menos dois mecanismos complementares parecem aplicáveis: ligação do

fármaco e do metabólito M1 aos receptores de -opioide e inibição fraca da recaptação da norepinefrina e da

serotonina.

O paracetamol é outro analgésico de ação central. Embora o sítio e os mecanismos de ação exatos não estejam

claramente definidos, parece que o paracetamol produz analgesia através da elevação do limiar da dor. O

mecanismo potencial pode envolver inibição da via do óxido nítrico mediada por uma variedade de receptores de

neurotransmissores incluindo N-metil-D-aspartato e Substância P.

Quando avaliada em modelo animal padrão, a combinação de tramadol e paracetamol exibiu um efeito sinérgico.

Isto é, quando tramadol e paracetamol são administrados em conjunto, uma quantidade significativamente menor

de cada fármaco foi necessária para produzir um determinado efeito analgésico que seria esperado se seus efeitos

fossem meramente aditivos. O tramadol atinge atividade de pico em 2 a 3 horas com um efeito analgésico

prolongado, de forma que a sua combinação com paracetamol, um agente analgésico de início de ação rápido e de

curta duração, fornece benefício substancial aos pacientes em relação aos componentes isolados.

Propriedades Farmacocinéticas

O tramadol é administrado sob a forma de racemato e tanto a forma (-) como a (+) do tramadol e do metabólito

M1 são detectadas na circulação. Embora o tramadol seja absorvido rapidamente após a administração, a sua

absorção é mais lenta (e a meia-vida mais longa) quando comparado ao paracetamol.

Após dose oral única da combinação de tramadol e paracetamol (37,5 mg/325,0 mg), concentrações plasmáticas

de pico de 64,3 ng/mL / 55,5 ng/mL de (+) tramadol/(-) tramadol e 4,2 mcg/mL de paracetamol são alcançadas

após 1,8 horas e 0,9 hora respectivamente. As meias-vidas de eliminação (t1/2) são 5,1 h / 4,7 h para (+) tramadol /

(-) tramadol e 2,5 horas para o paracetamol.

Estudos farmacocinéticos de dose única e múltipla realizados com Ultracet®

em voluntários não mostraram

interações medicamentosas significativass entre tramadol e paracetamol.

O tramadol é rapidamente e quase totalmente absorvido após a administração por via oral. A biodisponibilidade

média absoluta de dose oral única de 100 mg é aproximadamente 70%, ao passo que com a administração

múltipla este valor aumenta para 90%. Os picos de concentração plasmática do tramadol e de M1 ocorrem em 2 e

3 horas, respectivamente, após a administração em adultos saudáveis.

A absorção oral de paracetamol após a administração de Ultracet®

é rápida e quase completa e ocorre,

principalmente, no intestino delgado. O pico de concentração plasmática do paracetamol ocorre dentro de 1 hora

e não é afetado pela coadministração com tramadol.

A administração de Ultracet®

com alimentos não afeta de forma significativa a sua taxa ou extensão de absorção.

Após dose intravenosa de 100 mg, o volume de distribuição de tramadol foi 2,6 e 2,9 L/kg em homens e

mulheres, respectivamente. A ligação de tramadol às proteínas plasmáticas é aproximadamente 20% e a ligação

6

parece ser independente da concentração até 10 mcg/mL. A saturação da ligação à proteína plasmática ocorre

apenas em concentração fora da faixa clinicamente relevante.

O paracetamol parece ser amplamente distribuído para a maioria dos tecidos, exceto para a gordura. O seu

volume de distribuição aparente é 0,95 L/kg. Uma porção relativamente pequena (~20%) do paracetamol liga-se à

proteína plasmática e não ocorre ligação aos glóbulos vermelhos.

Os perfis de concentração plasmática de tramadol e seu metabólito M1 medidos após a administração de

em voluntários, não mostraram alteração significativa comparado à administração de tramadol isolado.

O tramadol é extensivamente metabolizado após a administração oral.

Aproximadamente 30% da dose é excretada na urina como fármaco inalterado, enquanto que 60% da dose é

excretada como metabólitos. As principais vias metabólicas parecem ser a N- e a O-desmetilação e a

glicuronidação ou sulfatação no fígado. O tramadol é extensivamente metabolizado por um número de vias,

incluindo a CYP2D6 e CYP3A4, assim como por conjugação do fármaco “mãe” e dos metabólitos.

Aproximadamente 7% da população tem atividade reduzida da isoenzima CYP2D6 do citocromo P450 e são

considerados “metabolizadores pobres” de debrisoquina, dextrometorfano, antidepressivos tricíclicos, entre

outros medicamentos. Após uma dose oral única de tramadol, as concentrações de tramadol foram apenas

ligeiramente maiores em “metabolizadores pobres” em relação aos “metabolizadores extensivos”, enquanto que

as concentrações de M1 foram menores.

O paracetamol é metabolizado principalmente no fígado pela cinética de primeira ordem e envolve 3 vias

principais separadas: a) conjugação com glicuronídeo; b) conjugação com sulfato e c) oxidação via citocromo,

P450-dependente, via enzima oxidase de função mista para formar um metabólito intermediário reativo, o qual se

conjuga com glutationa e é metabolizado para formar cisteína e conjugados do ácido mercaptúrico. A principal

isoenzima do citocromo P450 envolvida parece ser a CYP2E1, com vias adicionais da CYP1A2 e CYP3A4.

Em adultos, a maior parte do paracetamol é conjugada com ácido glicurônico e, em menor extensão, com sulfato.

Estes metabólitos derivados de glicuronídeo, sulfato e glutationa não têm atividade biológica. Em bebês

prematuros, recém-nascidos e crianças pequenas, o conjugado de sulfato predomina.

O tramadol e seus metabólitos são eliminados principalmente pelo rim. As meias-vidas de eliminação do

tramadol e de M1 são aproximadamente 6 e 7 horas, respectivamente. A meia-vida de eliminação plasmática do

tramadol aumentou de aproximadamente 6 para 7 horas com doses múltiplas.

A meia-vida do paracetamol é cerca de 2 a 3 horas em adultos, sendo um pouco mais curta em crianças e um

pouco mais longa em recém-nascidos e pacientes cirróticos. O paracetamol é eliminado principalmente pela

formação de conjugados de glicuronídeo e sulfato de maneira dose-dependente. Menos de 9% do paracetamol é

excretado inalterado na urina.

CONTRAINDICAÇÕES

Hipersensibilidade ao tramadol, paracetamol ou a qualquer componente da fórmula ou aos opioides; intoxicações

agudas pelo álcool, hipnóticos, analgésicos de ação central, opioides ou psicotrópicos; pacientes em tratamento

com inibidores da monoaminoxidase (MAO) ou tratados com estes agentes nos últimos 14 dias.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

7

Convulsões

Convulsões foram relatadas em pacientes recebendo tramadol na dose recomendada. Relatos espontâneos pós-

comercialização indicam que o risco de convulsões está aumentado com doses de tramadol acima das

recomendadas. O uso concomitante de tramadol aumenta o risco de convulsões em pacientes tomando:

- inibidores seletivos da recaptação da serotonina (antidepressivos ou anoréticos);

- antidepressivos tricíclicos e outros compostos tricíclicos (ex.: ciclobenzaprina, prometazina, etc) ou;

- opioides.

A administração de tramadol pode aumentar o risco de convulsão em pacientes tomando inibidores da MAO,

neurolépticos ou outros fármacos que reduzem o limiar convulsivo.

O risco de convulsões também pode estar aumentado em pacientes com epilepsia, aqueles com história de

convulsões ou em pacientes com risco reconhecido para convulsões [tais como trauma craniano, distúrbios

metabólicos, abstinência de álcool ou drogas, infecções do Sistema Nervoso Central (SNC)]. Na superdose de

tramadol, a administração de naloxona pode aumentar o risco de convulsão.

Reações anafilactoides

Reações anafilactoides sérias e raramente fatais foram relatadas em pacientes recebendo tramadol. Estas reações

ocorrem, geralmente, após a primeira dose. Outras reações relatadas incluem prurido, urticária, broncoespasmo e

angioedema, necrólise epidérmica tóxica e Síndrome de Stevens-Johnson. Pacientes com história de reações

anafilactoides à codeína e a outros opioides podem estar sob risco aumentado e, portanto, não devem ser tratados

com Ultracet®

.

Uso em pacientes dependentes de opioides

não deve ser administrado a pacientes dependentes de opioides. O tramadol reinicia a dependência

física em alguns pacientes previamente dependentes de outros opioides. Consequentemente, o tratamento com

não é recomendado em pacientes com tendência para abuso de opioides ou dependentes de opioides.

Uso com depressores do SNC

deve ser usado com cautela e em dose reduzida em pacientes recebendo depressores do SNC como

álcool, opioides, agentes anestésicos, fenotiazinas, tranquilizantes ou sedativos hipnóticos.

Uso com álcool

Alcoólatras crônicos podem estar sob risco aumentado de toxicidade hepática com o uso excessivo de

paracetamol, embora relatos deste evento sejam raros. Os relatos envolvem, em geral, casos de alcoólatras

crônicos graves e as doses de paracetamol na maioria das vezes excedem as doses recomendadas e envolvem

superdose substancial. Os pacientes que consomem grandes quantidades de bebidas alcoólicas devem ser

alertados para não exceder a dose recomendada de Ultracet®

Uso com inibidores da MAO e inibidores seletivos da recaptação da serotonina

deve ser usado com bastante cautela em pacientes sob tratamento com inibidores da monoaminoxidase,

pois os estudos em animais mostraram aumento da incidência de óbito com a administração combinada de

8

inibidores da MAO e tramadol. O uso concomitante de tramadol com inibidores da MAO ou inibidores seletivos

da recaptação da serotonina aumenta o risco de eventos adversos, incluindo convulsões e síndrome

serotoninérgica.

deve ser usado apenas com cautela especial em pacientes dependentes de opioides, com traumatismo

craniano, choque, nível reduzido de consciência de origem incerta, distúrbios do centro respiratório ou da função

respiratória, pressão intracraniana aumentada.

Em pacientes sensíveis aos opioides, o produto deve ser usado com cautela.

Se houver suspeita de superdose, um tratamento de emergência deve ser imediatamente procurado mesmo se os

sintomas não forem aparentes; o tratamento iniciado 24 horas ou mais após a suspeita de superdose pode ser

ineficaz para evitar lesão hepática ou óbito.

Depressão respiratória

deve ser administrado com cautela em pacientes sob risco de depressão respiratória. Quando grandes

doses de tramadol são administradas com medicamentos anestésicos ou álcool, pode ocorrer depressão

respiratória e tais casos devem ser tratados como superdose. Se a naloxona for administrada, deve-se ter cautela,

pois ela pode precipitar a ocorrência de convulsões.

Aumento da pressão intracraniana ou traumatismo craniano

deve ser usado com cautela em pacientes com pressão intracraniana aumentada ou traumatismo

craniano.

Alterações da pupila (miose) provocadas pelo tramadol podem mascarar a existência, extensão ou curso da

patologia intracraniana. Um alto índice de suspeita de reação adversa deve ser observado ao avaliar o estado

mental alterado destes pacientes se estiverem recebendo Ultracet®

pode complicar a avaliação clínica de pacientes com condições abdominais agudas.

Abstinência

Sintomas de abstinência como ansiedade, sudorese, insônia, rigidez, dor, náusea, tremores, diarreia, sintomas do

trato respiratório superior e piloereção podem ocorrer se Ultracet®

for descontinuado de forma abrupta. Ataque

de pânico, ansiedade grave, alucinação, parestesia, tinido e sintomas do SNC não usuais foram também raramente

relatados com a descontinuação abrupta do cloridrato de tramadol. A experiência clínica sugere que os sintomas

de abstinência podem ser aliviados pela redução gradual da medicação.

Disfunção renal

não foi estudado em pacientes com disfunção renal. A experiência com tramadol sugere que a

disfunção renal resulta em decréscimo da taxa e da extensão de excreção do tramadol e seu metabólito ativo, M1.

Em pacientes com depuração de creatinina menor que 30 mL/min, recomenda-se que o intervalo de

administração de Ultracet®

seja aumentado, não excedendo 2 comprimidos a cada 12 horas.

Disfunção hepática

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não foi estudado em pacientes com disfunção hepática e o seu uso não é recomendado em pacientes

com disfunção hepática grave.

Reações cutâneas graves

Reações cutâneas graves, tais como pustulose exantematosa aguda generalizada, síndrome de Stevens-Johnson, e

necrólise epidérmica tóxica, foram relatadas muito raramente em pacientes recebendo paracetamol. Os pacientes

devem ser informados sobre os sinais de reações cutâneas graves e o uso do medicamento deve ser descontinuado

no primeiro aparecimento de erupção cutânea ou de qualquer outro sinal de hipersensibilidade.

Uso em crianças

A segurança e a eficácia de Ultracet®

não foram estudadas na população pediátrica.

Precauções gerais

A dose recomendada de Ultracet®

não deve ser excedida.

não deve ser coadministrado com outros produtos à base de tramadol ou paracetamol.

Uso em pacientes fisicamente dependentes de opioides

não é recomendado para pacientes dependentes de opioides. Pacientes que tomaram recentemente

quantidades substanciais de opioides podem experimentar sintomas de abstinência. Devido à dificuldade de

avaliar a dependência em pacientes que receberam previamente quantidades substanciais de medicamentos

opioides, Ultracet®

deve ser administrado com cautela em tais pacientes.

Uso na gravidez (Categoria C) e lactação

Foi demonstrado que tramadol atravessa a placenta.

somente deverá ser utilizado durante a gravidez se o potencial benefício justificar o potencial risco para

o feto.

não deve ser usado em gestantes antes ou durante o parto exceto se os benefícios suplantarem os riscos.

O uso crônico durante a gravidez pode levar à dependência física e sintomas de abstinência no recém-nascido.

não é recomendado como medicação pré-operatória obstétrica ou na analgesia pós-parto em lactantes,

pois a segurança em lactentes e recém-nascidos não foi estudada.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-

dentista.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Mesmo quando usado de acordo com as instruções, Ultracet®

pode afetar a habilidade mental ou física necessária

para a realização de tarefas potencialmente perigosas como dirigir ou operar máquinas, especialmente ao início

do tratamento, na mudança de outro produto para Ultracet®

e na administração concomitante de outros

medicamentos de ação central e, em particular, do álcool.

10

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção

podem estar prejudicadas.

Não use outro produto que contenha paracetamol.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Interações com inibidores da MAO foram relatadas com alguns fármacos de ação central, devido à interferência

com os mecanismos de desintoxicação.

Uso com carbamazepina

A administração concomitante de Ultracet®

e carbamazepina causa um aumento significativo no metabolismo de

tramadol. Pacientes tomando carbamazepina podem ter redução significativa do efeito analgésico do tramadol.

Uso com quinidina

O tramadol é metabolizado para M1 pela isoenzima CYP2D6. A administração concomitante de quinidina e

tramadol resulta em concentrações aumentadas de tramadol e reduzidas de M1. As consequências clínicas destes

achados são desconhecidas. Estudos de interação medicamentosa “in vitro” em microssomas hepáticos humanos

indicam que o tramadol não tem efeito sobre o metabolismo da quinidina.

De acordo com os relatórios de farmacovigilância, os relatos de toxicidade da digoxina são raros.

Uso com compostos do tipo varfarina

Existem vários relatos que sugerem que o paracetamol pode produzir hipoprotrombinemia discreta quando

administrado com varfarina. Os dados de farmacovigilância revelaram alterações raras do efeito da varfarina,

incluindo elevação dos tempos de protrombina. Embora tais alterações tenham significância clínica limitada, a

avaliação periódica do tempo de protrombina deve ser realizada quando Ultracet®

e estes agentes são

administrados concomitantemente, devido aos relatos de aumento de RNI (Relação Normalizada Internacional)

em alguns pacientes.

Uso com anticonvulsivantes

Alguns relatos sugerem que os pacientes tomando anticonvulsivantes a longo prazo que excedem a dose de

paracetamol podem estar sob risco aumentado de hepatotoxicidade devido ao metabolismo acelerado do

paracetamol.

Uso com diflunisal e paracetamol

A administração concomitante de diflunisal e paracetamol produz aumento de 50% nos níveis plasmáticos de

paracetamol em voluntários normais. Ultracet* deve ser usado com cautela e os pacientes monitorados

cuidadosamente.

11

Uso com inibidores da CYP2D6

Os estudos de interação medicamentosa “in vitro” em microssomas hepáticos humanos indicam que a

administração concomitante de Ultracet®

com inibidores da CYP2D6, como fluoxetina, paroxetina e amitriptilina

pode resultar em alguma inibição do metabolismo do tramadol.

Uso com cimetidina

e cimetidina não foi estudada. A administração de tramadol e

cimetidina não resulta em alterações clinicamente significativas na farmacocinética do tramadol.

Interação com alimentos

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar Ultracet®

em temperatura ambiente (entre 15º e 30ºC).

Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Comprimidos de coloração amarelo-clara.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

A dose diária máxima de Ultracet®

é 1 a 2 comprimidos a cada 4 a 6 horas, de acordo com a necessidade para

alívio da dor, até o máximo de 8 comprimidos ao dia. A administração dos comprimidos pode ser feita

independentemente das refeições.

Nas condições dolorosas crônicas, o tratamento deve ser iniciado com 1 comprimido ao dia e aumentado em 1

comprimido a cada 3 dias, conforme a tolerância do paciente, até atingir a dose de 4 comprimidos ao dia. Depois

disso, Ultracet®

pode ser administrado na dose de 1-2 comprimidos a cada 4-6 horas, até o máximo de 8

comprimidos ao dia.

Nas condições dolorosas agudas, o tratamento pode ser iniciado com a dose terapêutica completa (1-2

comprimidos a cada 4-6 horas), até o máximo de 8 comprimidos ao dia.

Pacientes com disfunção renal

12

Em pacientes com depuração de creatinina inferior a 30 mL/min, recomenda-se aumentar o intervalo entre as

administrações de Ultracet®

de forma a não exceder 2 comprimidos a cada 12 horas.

Uso em idosos

Embora os dados disponíveis sobre o uso de Ultracet®

em pacientes geriátricos não sejam amplos, não foram

observadas alterações significativas na farmacocinética do tramadol e do paracetamol nestes pacientes com

função hepática e renal normais. Em geral, a posologia para um paciente idoso deve ser cuidadosamente

selecionada, iniciando com a dose mais baixa recomendada, em função da maior frequência de diminuição das

funções hepática, renal ou cardíaca e de doença e/ou outros tratamentos concomitantes.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS

Reações adversas ao medicamento em estudos clínicos

Como os estudos clínicos são conduzidos sob condições muito específicas, as taxas dos eventos adversos em

estudos clínicos podem não refletir as taxas observadas na prática e não devem ser comparados com taxas de

estudos clínicos de outros fármacos. As informações provenientes de estudos clínicos são úteis para identificar os

eventos adversos relacionados ao medicamento e para aproximação das taxas.

foi administrado em 1597 pacientes durante estudos duplo-cegos ou abertos em períodos longos para

dor crônica não oncológica. Destes pacientes, 539 tinham 65 anos de idade ou mais. Os eventos adversos

relatados com maior frequência foram no sistema nervoso central e gastrintestinal. Estes são efeitos comuns

associados com outros fármacos com atividade agonista opioide.

Tabela 2. Eventos adversos relatados em pelo menos 2% dos indivíduos que receberam Ultracet®

para dor

crônicaa

e com incidência maior que o placebo.

Sistema corpóreo

Eventos Adversos

(N=481) Placebo (N=479)

Corpo como um todo

Fadiga

Ondas de calor

Sintomas gripais

0

Distúrbios cardiovasculares

Hipertensão

3 1

Distúrbios do sistema nervoso

central e periférico

Dor de cabeça

Tontura

15

13

Hipoestesia 2 0

Distúrbios do sistema

gastrintestinal

Náusea

Constipação

Boca seca

Vômito

Dor abdominal

Diarreia

18

16

Distúrbios psiquiátricos

Sonolência

Insônia

Anorexia

Nervosismo

14

Distúrbios da pele e anexos

Prurido

Sudorese aumentada

Erupção cutânea

a

em estudos controlados com placebo com duração de 3 meses.

Incidência de pelo menos 1% - Relação de causalidade pelo menos possível ou maior.

A lista a seguir contem reações adversas que ocorreram com incidência de pelo menos 1% em estudos clínicos

com uma população exposta ao tramadol/paracetamol de 2836 indivíduos em 18 estudos combinados para

tratamento da dor aguda e crônica.

Corpo como um todo: astenia, fadiga, ondas de calor.

Sistema nervoso central e periférico: tontura, dor de cabeça, tremor.

Sistema gastrintestinal: dor abdominal, constipação, diarreia, dispepsia, flatulência, boca seca, náusea, vômito.

Distúrbios psiquiátricos: anorexia, ansiedade, confusão, euforia, insônia, nervosismo, sonolência.

Pele e anexos: prurido, erupção cutânea, sudorese aumentada.

Entre estes, os eventos adversos mais comuns (5% dos indivíduos) foram náusea (14%), tontura (10%),

sonolência (9%), constipação (8%), vômito (5%) e dor de cabeça (5%). Estes dados estão consistentes com os

dados apresentados na Tabela 2.

Eventos adversos clinicamente relevantes que ocorreram com incidência menor que 1%.

A lista a seguir contém eventos adversos clinicamente relevantes que ocorreram com incidência menor que 1%

com tramadol/paracetamol em estudos clínicos.

Corpo como um todo: dor no peito, rigidez, síncope, síndrome de abstinência, reação alérgica.

Distúrbios cardiovasculares: hipertensão, agravamento da hipertensão, hipotensão, edema dependente.

Sistema nervoso central e periférico: ataxia, convulsões, hipertonia, enxaqueca, agravamento da enxaqueca,

contração involuntária dos músculos, parestesia, estupor, vertigem.

Sistema gastrintestinal: disfagia, melena, edema de língua.

Distúrbios auditivos e vestibulares: zumbido.

Distúrbios do ritmo e batimentos cardíacos: arritmia, palpitação, taquicardia.

Distúrbios do sistema hepático e biliar: função hepática anormal, aumento da TGP (ALT), aumento da TGO

(AST).

Distúrbios do metabolismo e nutricionais: perda de peso, hipoglicemia, aumento da fosfatase alcalina, aumento

de peso.

Distúrbios musculoesqueléticos: artralgia.

Distúrbios plaquetários, hemorrágicos e da coagulação: aumento do tempo de coagulação, púrpura.

Distúrbios psiquiátricos: amnésia, despersonalização, depressão, abuso de drogas, labilidade emocional,

alucinação, impotência, pesadelos, pensamento anormal.

Distúrbios das células vermelhas sanguíneas: anemia.

Sistema respiratório: dispneia, broncoespasmo.

Distúrbios da pele e anexos: dermatite, erupção cutânea eritematosa.

Sistema urinário: albuminúria, distúrbios da micção, oliguria, retenção urinária.

Distúrbios da visão: visão anormal.

Distúrbios das células brancas e sistema retículo-endotelial: granulocitopenia e leucocitose.

Outros eventos adversos clinicamente significativos relatados previamente em estudos clínicos ou em

relatos pós-comercialização com cloridrato de tramadol.

Outros eventos adversos que foram relatados durante o tratamento com medicamentos a base de tramadol e cuja

relação de causalidade não foram bem determinadas incluem: vasodilatação, hipotensão ortostática, isquemia do

miocárdio, edema pulmonar, reações alérgicas (incluindo anafilaxia, urticária, síndrome de Stevens-

Johnson/síndrome da necrólise epidérmica tóxica), disfunção cognitiva, dificuldade de concentração, depressão,

tendência suicida, hepatite, insuficiência hepática e sangramento gastrintestinal. Relatos de anormalidades em

exames laboratoriais incluiram elevação nos testes de creatinina e função hepática. Síndrome serotoninérgica

(cujos sintomas podem incluir alteração da situação mental, hiperreflexia, febre, calafrios, tremor, agitação,

diaforese, convulsões, coma) foi relatada quando o tramadol foi utilizado concomitantemente com outros agentes

serotoninérgicos como inibidores seletivos de recaptação da serotonina e inibidores da MAO. A experiência pós-

comercialização com o uso de produtos que contenham tramadol incluiu raros relatos de“delirium”, miose,

midríase, transtornos da fala e, muito raramente, relatos de transtorno de movimento. A vigilância pós-

comercialização revelou raras alterações do efeito da varfarina, incluindo elevação dos tempos de protrombina.

Foram relatados muito raramento casos de hipoglicemia em pacientes fazendo uso de tramadol. A maoria dos

relatos foi em pacientes com fatores de risco de pré-disposição, incluindo diabetes ou insuficiência renal, ou em

pacientes idosos.

Outros eventos adversos clinicamente significativos previamente relatados em estudos clínicos ou relatos

pós-comercialização com paracetamol.

Reações alérgicas (erupção cutânea primária) ou relatos de hipersensibilidade secundária ao paracetamol foram

raros e geralmente controlados pela descontinuação do medicamento e, quando necessário, tratamento

sintomático. Houve vários relatos que sugerem que o paracetamol pode produzir hipoprotrombinemia quando

administrado com compostos com ação semelhante à varfarina. Em outros estudos, o tempo da protrombina não

foi alterado.

Foi verificado através do “Netherlands Pharmacovigilance Center Lareb”, consulta ao banco de dados do CNMM

– Centro Nacional de Monitorização de Medicamentos e Micromedex®

(Drugdex Evaluation), que há registro da

reação adversa rubor associada ao uso da substância tramadol.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.

SUPERDOSE

Sintomas

Uma vez que Ultracet®

é uma associação de dois fármacos, o quadro clínico de uma dose excessiva pode incluir

sinais e sintomas de toxicidade de tramadol, de paracetamol ou de ambos. Os sintomas iniciais do tramadol

incluem depressão respiratória e/ou convulsões e do paracetamol, observados dentro das primeiras 24 horas,

incluem: anorexia, náusea, vômito, mal estar, palidez e diaforese.

O tramadol: Ao tratar uma dose excessiva de Ultracet®

, a atenção principal deve ser para a manutenção de

ventilação adequada e tratamento de suporte. Ao mesmo tempo em que a naloxona reverte alguns, mas não todos

os sintomas de superdose de Ultracet®

, o risco de convulsões também é aumentado pela administração de

naloxona. Com base na experiência com tramadol, a hemodiálise não será útil, pois ela remove menos de 7% da

dose administrada em um período de 4 horas de diálise.

O paracetamol: Na superdose de paracetamol, o evento adverso mais grave é a necrose hepática

potencialmente fatal e dependente da dose, podendo ocorrer, também, necrose tubular renal, coma

hipoglicêmico e trombocitopenia.

Os sintomas iniciais de uma superdose potencialmente hepatotóxica podem incluir náusea, vômito, diaforese e

mal estar geral. Evidência clínica e laboratorial de toxicidade hepática pode não ser aparente antes de 48 a 72

horas após a ingestão.

Em adultos, raramente foi relatada toxicidade hepática com doses agudas de menos de 7,5 a 10 g ou fatalidades

com menos de 15 g.

A experiência clínica sugere que as crianças são menos susceptíveis ao dano hepático que os adultos; no entanto,

a dose mínima tóxica deve ser considerada como 150 mg/kg.

Tratamento

O tratamento imediato inclui suporte da função cardiorrespiratória e medidas para reduzir a absorção do

medicamento. Vômito pode ser induzido mecanicamente ou com xarope de ipeca, se o paciente estiver alerta,

seguido pela administração de carvão ativado (1g/kg) após o esvaziamento gástrico. A primeira dose deve ser

acompanhada de um catártico adequado. Se doses repetidas forem necessárias, o catártico deve ser incluído em

doses alternadas. A hipotensão é, em geral, hipovolêmica e deve responder à administração de fluidos.

Vasopressores e outras medidas de suporte devem ser empregados, conforme necessário. Em pacientes

inconscientes, um tubo endotraqueal deve ser inserido antes da lavagem gástrica e, quando necessário, para

fornecer respiração assistida.

Atenção meticulosa deve ser dada à manutenção de ventilação pulmonar. Se ocorrer hipoprotrombinemia devido

à dose excessiva de paracetamol, deve-se administrar vitamina K por via intravenosa.

Em adultos e adolescentes, independente da quantidade de paracetamol ingerida, administrar acetilcisteína

imediatamente se a ingestão ocorreu há 24 horas ou menos.

Não esperar o resultado do nível plasmático de paracetamol antes de iniciar o tratamento com acetilcisteína. A

determinação do nível plasmático de paracetamol deve ser realizada o mais breve possível, mas não antes de 4

horas após a ingestão. Os estudos da função hepática devem ser obtidos inicialmente e repetidos a intervalos de

24 horas.

Em crianças, a quantidade máxima ingerida pode ser mais facilmente estimada. Se mais de 150 mg/kg ou

quantidade desconhecida forem ingeridas, o nível plasmático de paracetamol deve ser determinado o quanto

antes, mas não antes de 4 horas após a ingestão.

A acetilcisteína deve ser iniciada e continuada por um curso completo de tratamento se não for possível

determinar o nível de paracetamol e a ingestão exceder 150 mg/kg e sempre que os níveis plasmáticos indicarem

a necessidade.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Cuidado! Todas as informações contidas neste site têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.