Bula do Unidol para o Profissional

DORLESS

(cloridrato de tramadol)

União Química Farmacêutica Nacional S/A

Cápsula

50 mg

cloridrato de tramadol

IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO

Cápsula 50 mg: embalagem contendo 10 cápsulas.

VIA ORAL

USO ADULTO ACIMA DE 16 ANOS DE IDADE

COMPOSIÇÃO:

Cada cápsula contém:

cloridrato de tramadol..........................................................................................50 mg

Excipientes: lactose monoidratada, croscarmelose sódica e estearato de magnésio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

DORLESS (cloridrato de tramadol) solução oral é indicado para dor de intensidade moderada a grave, de caráter agudo, subagudo e crônico.

Estudos clínicos

O tramadol foi administrado em dose única e oral de 50, 75 e 100 mg a pacientes com dores geradas após procedimentos cirúrgicos e

cirurgias bucais (extração de molares impactados).

Em um modelo de dose única em dor após cirurgia bucal, em muitos pacientes o alívio da dor foi alcançado com doses de 50 e 75 mg de

tramadol. A dose de 100 mg de tramadol tende a promover analgesia superior à de 60 mg de sulfato de codeína, mas não foi tão efetiva como

a combinação de 650 mg de ácido acetilsalicílico com 60 mg de fosfato de codeína.

O tramadol foi estudado em três estudos clínicos controlados, em longo prazo, envolvendo um total de 820 pacientes, onde 530 deles

receberam tramadol. Pacientes com uma variedade de condições de dor crônica foram estudados em um estudo clínico duplo-cego com

duração de um a três meses. Doses diárias médias de aproximadamente 250 mg de tramadol em doses divididas foram geralmente

comparáveis a cinco doses diárias de 300 mg de paracetamol com 30 mg de fosfato de codeína, a cinco doses diárias de 325 mg de ácido

acetilsalicílico com 30 mg de fosfato de codeína ou a duas ou três doses diárias de 500 mg de paracetamol com 5 mg de cloridrato de

oxicodona.

Referência bibliográfica

- Physician’s Desk Reference®

. Medical Economics Company. 2002; 56; 2600-2602.

Propriedades farmacodinâmicas

O tramadol é um analgésico opioide de ação central. É um agonista puro não seletivo dos receptores opioides μ (mi), δ (delta) e κ (kappa),

com uma afinidade maior pelo receptor μ (mi). Outros mecanismos que contribuem para o efeito analgésico de tramadol são a inibição da

recaptação neuronal de noradrenalina e o aumento da liberação de serotonina.

O tramadol tem um efeito antitussígeno. Em contraste com a morfina, de uma maneira geral, doses analgésicas de tramadol não apresentam

efeito depressor sobre o sistema respiratório. A motilidade gastrintestinal também não é afetada. Os efeitos no sistema cardiovascular tendem

a ser leves. Foi relatado que a potência de tramadol é 1/10 a 1/6 da potência da morfina.

Propriedades farmacocinéticas

Após administração intramuscular em humanos, tramadol é rápida e completamente absorvido: o pico médio de concentração sérica (Cmáx) é

atingido após 45 minutos, e a biodisponibilidade é quase 100%. Mais de 90% de tramadol é absorvido após administração oral em humanos

(cloridrato de tramadol cápsulas). A meia-vida de absorção é de 0,38 ± 0,18 h.

Uma comparação das áreas sob as curvas das concentrações séricas de tramadol (AUC) após administração oral e E.V. mostra uma

biodisponibilidade de 68 ± 13% para cloridrato de tramadol cápsulas. Comparado com outros analgésicos opioides a biodisponibilidade

absoluta de cloridrato de tramadol cápsulas é extremamente alta.

Os picos de concentrações séricas são alcançados após 2h após administração de cloridrato de tramadol cápsulas. Após administração de

cloridrato de tramadol comprimidos revestidos, o pico de concentração plasmática Cmáx é de 141 ± 40 ng/mL após 4,9 horas.

A farmacocinética de cloridrato de tramadol comprimidos e solução oral não são significativamente diferentes a de cápsulas em relação à

extensão da biodisponibilidade medida pela AUC. Houve uma diferença de 10% na Cmáx entre cloridrato de tramadol cápsulas e

comprimidos. O tempo para alcançar a Cmáx foi de 1 hora para cloridrato de tramadol solução oral, 1,5 horas para comprimidos e 2,2 horas

para cápsulas refletindo a rápida absorção das formas líquidas orais.

O tramadol apresenta uma alta afinidade tecidual (Vd,β(beta) = 203 ± 40 L) e cerca de 20% liga-se às proteínas plasmáticas.

O tramadol atravessa as barreiras placentária e hematoencefálica. Pequenas quantidades de tramadol e do derivado O-desmetil são

encontradas no leite materno (0,1% e 0,02%, da dose aplicada respectivamente).

A inibição das isoenzimas CYP3A4 e/ou CYP2D6 envolvidas na biotransformação de tramadol pode afetar a concentração plasmática de

tramadol ou seus metabólitos ativos. Até o momento, não foram observadas interações clinicamente relevantes.

O tramadol e seus metabólitos são quase completamente excretados via renal. A excreção urinária cumulativa é 90% da radioatividade total

da dose administrada. A meia-vida de eliminação (t1/2,β) é de aproximadamente 6 horas, independentemente da via de administração. Em

pacientes acima de 75 anos de idade, a meia-vida de eliminação pode ser prolongada por um fator de aproximadamente 1,4. Em pacientes

com cirrose hepática, as meias-vidas de eliminação são de 13,3 ± 4,9 h (tramadol) e 18,5 ± 4,9 h (O-desmetiltramadol); em um caso extremo,

determinou-se 22,3 h e 36 h, respectivamente. Em pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina < 5 mL/minuto), os valores

foram 11 ± 3,2 h e 16,9 ± 3 h; em um caso extremo 19,5 h e 43,2 h, respectivamente.

Em humanos, o tramadol é metabolizado principalmente por N- e O-desmetilação e conjugação dos produtos da O-desmetilação com ácido

glicurônico. Somente o O-desmetiltramadol é farmacologicamente ativo. Há diferenças quantitativas interindividuais consideráveis entre os

outros metabólitos. Até o momento, onze metabólitos foram detectados na urina. Experimentos em animais demonstraram que O-

desmetiltramadol é 2-4 vezes mais potente do que o fármaco inalterado. A meia-vida t1/2,β (6 voluntários sadios) é de 7,9 h (5,4 – 9,6 h),

bastante similar à meia-vida de tramadol.

O tramadol tem um perfil farmacocinético linear dentro da faixa de dose terapêutica.

A relação entre concentrações séricas e o efeito analgésico é dose-dependente, mas varia consideravelmente em casos isolados. Uma

concentração sérica de 100-300 ng/mL é usualmente eficaz.

Dados de segurança pré-clínicos

Após a administração repetida oral e parenteral de tramadol por 6-26 semanas em ratos e cães, e após administração oral por 12 meses em

cães, testes hematológicos, clínico-químicos e histológicos não demonstraram evidências de alterações relacionadas à substância. Somente

ocorreram manifestações no sistema nervoso central após doses altas, consideravelmente acima da dose terapêutica (agitação, salivação,

convulsão e redução do ganho de peso). Ratos e cães toleraram doses orais de 20 mg/kg e 10 mg/kg de peso corpóreo, respectivamente, e

cães toleraram doses retais de 20 mg/kg de peso corpóreo, sem qualquer reação.

Em ratos, doses de no mínimo 50 mg/kg/dia de tramadol causaram toxicidade materna e aumento da mortalidade neonatal. Os problemas

com a prole foram distúrbios de ossificação e retardo na abertura vaginal e dos olhos. A fertilidade masculina não foi afetada. Após doses

elevadas (mínimo de 50 mg/kg/dia), as fêmeas sofreram redução na ocorrência de gravidez. Em coelhos, foi relatada toxicidade materna em

doses superiores a 125 mg/kg e anomalias esqueléticas na prole.

Em alguns testes in vitro, houve evidência de efeitos mutagênicos. Estudos in vivo não demonstraram tais efeitos. Até o momento, tramadol

pode ser classificado como não mutagênico.

Foram realizados estudos quanto ao potencial tumorigênico do cloridrato de tramadol em ratos e camundongos.

O estudo em ratos não demonstrou evidência de aumento na incidência de tumores devido a essa substância. No estudo em camundongos,

houve uma incidência aumentada de adenomas de células hepáticas em animais machos (aumento dose-dependente, não significativo a partir

de 15 mg/kg) e um aumento nos tumores pulmonares em fêmeas de todos os grupos de doses (significativo, mas não dose-dependente).

DORLESS é contraindicado:

- a pacientes que apresentam hipersensibilidade a tramadol ou a qualquer componente da fórmula;

- nas intoxicações agudas por álcool, hipnóticos, analgésicos, opioides e outros psicotrópicos;

- a pacientes em tratamento com inibidores da MAO, ou pacientes que foram tratados com esses fármacos nos últimos 14 dias (ver item “6.

Interações medicamentosas”);

- a pacientes com epilepsia não controlada adequadamente com tratamento;

- para tratamento de abstinência de narcóticos.

DORLESS deve ser usado com cautela nas seguintes condições: dependência aos opioides; ferimentos na cabeça; choque, distúrbio do nível

de consciência de origem não estabelecida, pacientes com distúrbios da função respiratória ou do centro respiratório; pressão intracraniana

aumentada.

DORLESS deve somente ser usado com cautela nos pacientes sensíveis aos opioides.

Foram relatadas convulsões em pacientes recebendo tramadol nas doses recomendadas. O risco pode aumentar quando as doses de cloridrato

de tramadol excederem a dose diária máxima recomendada (400 mg). DORLESS pode elevar o risco de convulsões em pacientes tomando

concomitantemente outras medicações que reduzam o limiar para crises convulsivas (ver item “6. Interações medicamentosas”). Pacientes

com epilepsia, ou aqueles susceptíveis a convulsões, somente deveriam ser tratados com tramadol sob circunstâncias inevitáveis.

DORLESS apresenta um baixo potencial de dependência. No uso em longo prazo, pode-se desenvolver tolerância e dependência física e

psíquica. Pacientes com tendência à dependência ou ao abuso de medicamentos, só devem utilizar DORLESS por períodos curtos e sob

supervisão médica rigorosa.

DORLESS não é indicado como substituto em pacientes dependentes de opioides. Embora o tramadol seja um agonista opioide, tramadol

não pode suprimir os sintomas da síndrome de abstinência da morfina.

Efeitos na habilidade de dirigir veículos e operar máquinas

Mesmo quando administrado de acordo com as instruções da bula, DORLESS pode causar efeitos tais como sonolência e tontura e, portanto,

pode prejudicar as reações do paciente ao dirigir veículos ou operar máquinas.

Esse fato diz respeito particularmente ao uso concomitante de bebidas alcoólicas ou substâncias psicotrópicas.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar

prejudicadas.

Uso durante a gravidez

Estudos em animais revelaram que o tramadol em doses muito alta afeta o desenvolvimento dos órgãos, ossificação e a taxa de mortalidade

neonatal. O tramadol atravessa a barreira placentária. Como não estão disponíveis evidências adequadas na segurança de tramadol em

mulheres grávidas, DORLESS não deve ser utilizado durante a gravidez.

O tramadol administrado antes ou durante o trabalho de parto, não afeta a contratilidade uterina. Em neonatos, pode induzir alterações na

taxa respiratória, normalmente de importância clínica não relevante. O uso crônico durante a gravidez pode levar a sintomas de abstinência

neonatal.

DORLESS é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado

por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso durante a lactação

Durante a lactação deve-se considerar que cerca de 0,1% da dose de tramadol é secretada no leite materno.

DORLESS não deve ser administrado a lactantes. Geralmente, não há necessidade de interromper a amamentação após uma única

administração de DORLESS.

Fertilidade

Vigilância pós comercialização não sugere um efeito de tramadol sobre a fertilidade. Estudos em animais não mostram um efeito de tramadol

DORLESS não deve ser combinado com inibidores da MAO (vide item 4. Contraindicações).

Foram observadas interações medicamentosas sérias com inibidores da MAO, com risco de vida com repercussão sobre o sistema nervoso

central, função respiratória e cardiovascular quando houve pré-medicação de inibidores da MAO nos últimos 14 dias antes do uso do opioide

petidina. As mesmas interações não podem ser descartadas durante o tratamento com DORLESS.

A administração concomitante de DORLESS com outros fármacos depressores do sistema nervoso central (SNC), incluindo álcool, pode

potencializar os efeitos no SNC (ver item “9. Reações adversas”).

Os resultados dos estudos de farmacocinética demonstraram até o momento que na administração prévia ou concomitante de cimetidina

(inibidor enzimático) não é comum ocorrerem interações clinicamente relevantes.

Administração prévia ou simultânea de carbamazepina (indutor enzimático) pode reduzir o efeito analgésico e a duração da ação.

Não se recomenda a combinação de agonistas/antagonistas de receptores de morfina (por ex.: buprenorfina, nalbufina, pentazocina) e

tramadol, pois o efeito analgésico de um agonista puro pode ser teoricamente reduzido nessas circunstâncias.

DORLESS pode induzir convulsões e aumentar o potencial de inibidores seletivos da recaptação de serotonina, inibidores da receptação de

serotonina e norepinefrina antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos e outros fármacos que diminuem o limiar para crises convulsivas (tais

como bupropiona, mirtazapina, tetraidrocanabinol).

O uso terapêutico concomitante de tramadol e drogas serotoninérgicas, tais como inibidores seletivos da recaptação da serotonina, inibidores

da receptação de serotonina-norepinefrina, inibidores da MAO, antidepressivos tricíclicos e mirtazapina podem causar toxicidade de

serotonina. A síndrome da serotonina é possível quando um dos seguintes é observado:

- clônus espontâneo;

- clônus induzível ou ocular com agitação ou diaforese;

- tremor e hiper-reflexia;

- hipertonia e temperatura corporal > 38°C e clônus induzível ou ocular.

Após a interrupção de medicamentos serotoninérgicos, geralmente observa-se uma melhora rápida. O tratamento depende da natureza e

gravidade dos sintomas.

O tratamento com DORLESS concomitante com derivados cumarínicos (varfarina) deve ser cuidadosamente monitorado, devido a relatos de

aumento no tempo de protrombina (INR) com risco de sangramento e de equimoses em alguns pacientes.

Outros fármacos inibidores do CYP3A4, tais como o cetoconazol e a eritromicina, podem inibir o metabolismo do tramadol (N-demetilação)

e do metabólito ativo O-demetilado. A importância clínica de tal interação não é conhecida (ver item “9. Reações adversas”).

Em um número limitado de estudos pré ou pós-operatório de um antiemético agonista 5-HT3 ondansetron aumentou a exigência de tramadol

em pacientes com dor pós-operatória.

Manter o produto em sua embalagem original e conservar em temperatura ambiente (entre 15° e 30°C); proteger da luz.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação (vide cartucho).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico: solução incolor a levemente amarelada com aroma de menta.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Para se obter efeito ótimo, a posologia deve ser individualizada, ajustando-a à intensidade da dor e sensibilidade individual do paciente.

O esquema posológico recomendado serve como regra geral. A princípio, deve ser selecionada a menor dose analgésica eficaz. O tratamento

da dor crônica exige um esquema fixo de dosagem.

As doses usuais diárias recomendadas a seguir preenchem as necessidades da maioria dos pacientes, embora existam casos que necessitem de

doses mais elevadas.

Adultos e jovens com mais de 12 anos de idade:

Forma farmacêutica Dose única Dose diária Modo de uso

DORLESS solução oral 20 gotas, 8 vezes ao dia ou 40

gotas, 4 vezes ao dia

Até 160 gotas Deve ser ingerido com um

pouco de água pura ou açúcar.

Se o alívio da dor for insuficiente, a dose pode ser aumentada até 150 mg ou 200 mg 2 vezes/dia de DORLESS.

DORLESS pode ser administrado com ou sem alimentos.

Se após administração de dose única de 50 mg de tramadol (20 gotas) o alívio da dor não for alcançado dentro de 30-60 minutos, uma

segunda dose única de 50 mg pode ser administrada.

Em caso de dor grave, se a necessidade for maior, uma dose maior de DORLESS (100 mg de tramadol) pode ser considerada para dose

inicial, a critério médico.

Dependendo da intensidade da dor, o efeito dura 4 – 8 horas. Normalmente não se devem exceder doses de 400 mg/dia (a 20 gotas 8 vezes ao

dia).

Entretanto, no tratamento da dor grave proveniente de tumor e na dor pós-operatória grave, podem ser necessárias doses mais elevadas,

sempre a critério médico.

Para o tratamento da dor aguda pós-operatória doses ainda maiores podem ser necessárias para a analgesia pretendida no período

imediatamente pós-operatório. Geralmente, as necessidades após 24 horas não são maiores que a administração normal.

Uso em pacientes com insuficiência renal e/ou hepática

A eliminação de tramadol é retardada em pacientes com insuficiência renal e/ou hepática. Nesses pacientes, o prolongamento dos intervalos

entre as doses deve ser considerado de acordo com a necessidade do paciente.

Uso em idosos

Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos (até 75 anos) sem manifestação clínica hepática ou insuficiência renal. Em pacientes

idosos (acima de 75 anos) a eliminação pode ser prolongada. Portanto, se necessário, o intervalo da dose deve ser aumentado de acordo com

as necessidades do paciente.

Duração do tratamento

O tratamento com DORLESS deve ser efetuado apenas pelo período de tempo necessário. Se for necessário tratamento prolongado da dor

devido à natureza e gravidade da doença, deve-se estabelecer sua duração e dosagem, exercendo monitoramento regular e cuidadoso, e fazer

algumas interrupções (pausas) na administração do fármaco se necessário.

Dose omitida

Caso o paciente esqueça-se de utilizar DORLESS no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do

horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a

dose duplicada para compensar doses esquecidas.

O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

As reações adversas mais comumente relatadas são náusea e tontura, ambas ocorrendo em mais que 10% dos pacientes.

As frequências são definidas a seguir:

Muito comum: ≥1/10

Comum: ≥1/100, <1/10

Incomum: ≥1/1.000, <1/100

Raro: ≥1/10.000, <1/1.000

Muito raro: <1/10.000

Não conhecido: não pode ser estimado dos dados disponíveis

Distúrbio cardiovascular

Incomum: regulação cardiovascular (palpitação, taquicardia, hipotensão postural ou colapso cardiovascular).

Estas reações adversas podem ocorrer especialmente no caso de administração endovenosa e em pacientes que são fisicamente estressados.

Raro: bradicardia, hipertensão.

Distúrbio do sistema nervoso

Muito comum: tontura.

Comum: dor de cabeça, sonolência.

Raro: alterações no apetite, parestesia, tremor, depressão respiratória, convulsão epileptiforme, contrações musculares involuntárias,

coordenação anormal, desmaio.

Se as doses recomendadas são consideravelmente excedidas e outras substâncias depressoras do SNC são administradas concomitantemente

(ver item “6. Interações medicamentosas”), pode ocorrer depressão respiratória.

Convulsões epileptiformes ocorreram principalmente após a administração de altas doses de tramadol ou após o tratamento concomitante

com fármacos que podem diminuir o limiar para crise convulsiva (ver itens “5. Advertências” e “6. Interações medicamentosas”).

Não conhecido: distúrbios da fala.

Distúrbio psiquiátrico

Raro: alucinações, confusão, distúrbios do sono, delírios, ansiedade e pesadelos.

As reações adversas psíquicas podem ocorrer após administração de DORLESS que varia individualmente em intensidade e natureza

(dependendo da personalidade do paciente e duração do tratamento). Essas reações incluem alteração no humor (geralmente euforia,

ocasionalmente disforia), alterações em atividade (geralmente supressão, ocasionalmente elevação) e alterações na capacidade cognitiva e

sensorial (por ex.: comportamento de decisão, problemas de percepção).

Pode ocorrer dependência.

Distúrbio da visão

Raro: visão turva, miose.

Não conhecido: midríase.

Distúrbio respiratório

Raro: dispneia.

Foi relatada piora de asma, embora não tenha sido estabelecida uma relação causal.

Distúrbio gastrintestinal

Muito comum: náusea.

Comum: vômito, constipação, boca seca.

Incomum: ânsia de vômito, irritação gastrintestinal (uma sensação de pressão no estômago ou de distensão abdominal), diarreia.

Distúrbio da pele e tecido subcutâneo

Comum: transpiração.

Incomum: reações dérmicas (por ex.: prurido, rash, urticária).

Distúrbio musculoesquelético

Raro: fraqueza motora.

Distúrbio hepatobiliar

Em poucos casos isolados foram relatados aumento nos valores das enzimas hepáticas em associação temporal com uso terapêutico de

tramadol.

Distúrbio renal e urinário

Raro: distúrbios de micção (dificuldade na passagem da urina, disúria e retenção urinária).

Distúrbio geral

Comum: fadiga.

Raro: reações alérgicas (por ex.: dispneia, broncoespasmo, roncos, edema angioneurótico) e anafilaxia.

Podem ocorrer sintomas de abstinência, similares aos que ocorrem durante a retirada de opioides tais como, agitação, ansiedade, nervosismo,

insônia, hipercinesia, tremor e sintomas gastrintestinais.

Outros sintomas que foram relatados raramente após a descontinuação do tramadol incluem: ataque de pânico, ansiedade grave, alucinação,

parestesia, zumbido e sintomas incomuns do SNC (por ex.: confusão, delírio, personalização, desrealização, paranoia).

Outras reações adversas relatadas foram: rubor e fogacho.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.