Bula do Valsartana + Besilato de Anlodipino para o Profissional

VALSARTANA + BESILATO DE ANLODIPINO

LEGRAND PHARMA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA

COMPRIMIDOS REVESTIDOS

80 + 5 MG

160 + 5 MG

160 + 10 MG

320 + 5 MG

320 + 10 MG

Modelo de Bula

Valsartana + besilato de anlodipino

“Medicamento genérico Lei n° 9.787, de 1999”.

Forma farmacêutica e apresentações

Comprimido revestido de 80+ 5 mg/ 160+ 5 mg/ 160 + 10 mg/ 320 + 5 mg/ 320 + 10 mg

Embalagens contendo 10, 30, 60, 90* e 100** comprimidos revestidos.

*Embalagem fracionada

**Embalagem hospitalar

USO ADULTO

USO ORAL

Composição

Cada comprimido revestido de 80 mg de valsartana e 5 mg de anlodipino contêm:

valsartana ..............................................................................................................................................................................................80,0 mg

besilato de anlodipino* ......................................................................................................................................................................6,935 mg

Cada comprimido revestido de 160 mg de valsartana e 5 mg de anlodipino contêm:

valsartana ............................................................................................................................................................................................160,0 mg

Cada comprimido revestido de 320 mg de valsartana e 5 mg de anlodipino contêm:

valsartana ............................................................................................................................................................................................320,0 mg

*corresponde a 5 mg de anlodipino

Cada comprimido revestido de 160 mg de valsartana e 10 mg de anlodipino contêm:

besilato de anlodipino* ....................................................................................................................................................................13,870 mg

Cada comprimido revestido de 320 mg de valsartana e 10 mg de anlodipino contêm:

*corresponde a 10 mg de anlodipino

Excipientes: Celulose microcristalina, lactose monoidratada, crospovidona, croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearato de

magnésio, álcool polivinilico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro vermelho e água purificada.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Tratamento da hipertensão arterial essencial.

Mais de 1.400 pacientes hipertensos receberam valsartana + besilato de anlodipino uma vez ao dia em dois estudos clínicos placebos

controlados.

O efeito anti-hipertensivo de uma dose única da combinação persistiu por 24 horas.

Valsartana + besilato de anlodipino foi estudado em pacientes hipertensos com pressão arterial diastólica ≥ 95 mmHg e < 110 mmHg em

dois estudos clínicos placebos-controlados. No primeiro estudo (pressão arterial inicial de 153/99 mmHg), valsartana + besilato de

anlodipino em doses de 80/5 mg, 160/5 mg e 320/5 mg reduziu a pressão arterial 20 – 23/14 – 16 mmHg comparado a 7/7 mmHg do

placebo. No segundo estudo (pressão arterial inicial de 157/99 mmHg), valsartana + besilato de anlodipino em doses de 160/10 mg e

320/10 mg reduziu a pressão arterial em 28/18 – 19 mmHg comparado a 13/9 mmHg do placebo.

Um estudo grupo-paralelo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado mostrou normalização da pressão arterial (redução da

pressão arterial diastólica em repouso a níveis abaixo de 90 mmHg no final do estudo) em pacientes não controlados adequadamente com

valsartana 160 mg em 75% dos pacientes tratados com valsartana/anlodipino

160/10 mg e 62% dos pacientes tratados com valsartana/anlodipino 160/5 mg, comparados a 53% dos pacientes que continuaram o

tratamento com valsartana 160 mg. A adição de anlodipino 10 mg e 5 mg produziu uma redução adicional na pressão arterial

sistólica/diastólica de 6,0/4,8 mmHg e 3,9/2,9 mmHg, respectivamente, comparado a pacientes que permaneceram apenas com valsartana

160 mg.

anlodipino 10 mg em 78% dos pacientes tratados com valsartana/anlodipino

160/10 mg, comparados a 67% dos pacientes que continuaram o tratamento com anlodipino 10 mg. A adição de valsartana 160 mg

produziu uma redução adicional na pressão arterial sistólica/diastólica de 2,9/2,1 mmHg comparados a pacientes que permaneceram

apenas com anlodipino 10 mg.

valsartana + besilato de anlodipino também foi estudado em 130 pacientes hipertensos com pressão arterial diastólica ≥ 110 mmHg e <

120 mmHg em um estudo controlado. Nesse estudo (pressão arterial inicial de 171/113 mmHg), um regime de valsartana + besilato de

anlodipino titulado de 160/5 mg a 160/10 mg reduziu a pressão arterial no repouso em 36/29 mmHg comparado a 32/28 mmHg com um

regime de lisinopril/hidroclorotiazida titulado de 10 mg/12,5 mg a 20 mg/12,5 mg.

Em outros estudos, a probabilidade de atingir o controle da pressão arterial sistólica ou diastólica foi maior com a combinação inicial da

terapia do que com valsartana e anlodipino na monoterapia, em todos os níveis de pressão arterial basal.

Em dois estudos de longa duração de acompanhamento, o efeito de valsartana + besilato de anlodipino foi mantido por mais de um ano.

A interrupção abrupta de valsartana + besilato de anlodipino não foi associada com o rápido aumento da pressão arterial.

Em pacientes cuja pressão arterial é adequadamente controlada com anlodipino, mas que apresentaram edema inaceitável, a terapia

combinada pode atingir o controle da pressão arterial similar com menos edema.

Idade, sexo e raça não influenciam na resposta ao valsartana + besilato de anlodipino.

Referências Bibliográficas

1. A randomized, double-blind, multicenter, multifactorial, placebo-controlled, parallel group study to evaluate the efficacy and safety of

valsartan and amlodipine combined and alone in hypertensive patients. Study VAA2201.

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2. A randomized, double-blind, multicenter, active-controlled, parallel design trial to evaluate the safety and efficacy of

the combination of valsartan and amlodipine 160/5 mg or 160/10 mg versus valsartan 160 mg alone for 8 weeks in hypertensive patients

who are not adequately controlled on valsartan 160 mg monotherapy. Study VAA2305.

30-Nov-05. Module 5, Volume 44, Section 5.3.5.1 pp 5724. [2]

3. A randomized, double-blind, multicenter, active-controlled, parallel design trial to evaluate the safety and efficacy of the combination

of valsartan and amlodipine 160/10 mg versus amlodipine 10 mg alone for 8 weeks in hypertensive patients who are not adequately

controlled on amlodipine 10 mg monotherapy. Study VAA2306. 5-Dec-05. Module 5, Volume 48, Section 5.3.5.1 pp 7742. [3]

4. A randomized, double-blind, multicenter, multifactorial, placebo-controlled, parallel group study to evaluate the efficacy and safety of

valsartan (160 mg and 320 mg) and amlodipine (10 mg) combined and alone in hypertensive patients. Study VAA2307. 28-Oct-05.

Module 5, Volume 39, Section 5.3.5.1 pp 3651. [4]

5. A randomized, double-blind, multicenter, active-controlled, parallel group study to evaluate the safety and efficacy of

valsartan/amlodipine compared to lisinopril/hydrochlorothiazide given once daily for six weeks in patients with severe hypertension.

Study VAA2308. 11-Nov-05. Module 5, Volume 43, Section 5.3.5.1 pp 5222. [5]

6. A 52-week open label extension to the randomized, double-blind, multicenter, multifactorial, placebo-controlled, parallel group study

to evaluate the efficacy and safety of valsartan and amlodipine combine and alone in hypertensive patients. Study VAA2201. 15-Jun-05.

Module 5, Volume 54, Section 5.3.5.2 pp 1. [6]

7. A 54-week open label extension to the randomized, double-blind, multicenter, multifactorial, placebo-controlled, parallel group study

to evaluate the efficacy and safety of valsartan and amlodipine combined and alone in hypertensive patients. Study VAA2307. 28-Oct 05.

Module 5, Volume 60, Section 5.3.5.2 pp 2682. [7]

8. Exforge. 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS)/Product Information – Initial therapy hypertension.

Novartis. 15-Nov-2011[8].

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: bloqueador dos receptores da angiotensina II (valsartana) em combinação com derivados da di-hidropiridina

(anlodipino). Código ATC: C09DB01.

O Diovan Amlo™ Fix combina dois fármacos anti-hipertensivos com mecanismos complementares para controlar a pressão arterial em

pacientes com hipertensão arterial essencial: o anlodipino, da classe dos antagonistas de cálcio, e a valsartana, da classe dos bloqueadores

dos receptores da angiotensina II (Ang II). A combinação desses fármacos tem um efeito anti-hipertensivo aditivo, reduzindo a pressão

arterial em um nível maior do que ambos os componentes isolados.

anlodipino

O anlodipino, componente do valsartana + besilato de anlodipino, inibe a entrada transmembrana de íons cálcio para dentro do músculo

cardíaco e dos músculos lisos vasculares. O mecanismo de ação anti-hipertensiva do anlodipino é devido ao efeito relaxante direto sobre

os músculos lisos vasculares, causando uma redução na resistência vascular periférica e redução na pressão arterial. Dados experimentais

sugerem que o anlodipino se liga a ambos os sítios de ligação, di-hidropiridina e não di-hidropiridina. O processo de contração do

músculo cardíaco e dos músculos lisos vasculares é dependente do movimento extravascular de íons cálcio para dentro dessas células,

através de canais de íons específicos.

Após a administração de doses terapêuticas a pacientes com hipertensão, o anlodipino produz uma vasodilatação resultando na redução

da pressão arterial em posição tanto de decúbito quanto ortostática. Essas reduções na pressão arterial não são acompanhadas por uma

alteração significativa nas concentrações plasmáticas de catecolamina ou na frequência cardíaca.

A concentração plasmática se correlaciona com o efeito tanto em pacientes jovens quanto em idosos.

Em pacientes hipertensos com função renal normal, as doses terapêuticas do anlodipino resultam na redução da resistência vascular renal

e na elevação da taxa de filtração glomerular e no fluxo plasmático renal efetivo sem alteração na fração de filtração ou proteinúria.

Assim como outros bloqueadores de canais de cálcio, medidas hemodinâmicas da função cardíaca em repouso e durante o exercício (ou

caminhada), em pacientes com função ventricular normal tratados com anlodipino, demonstraram geralmente um pequeno aumento no

índice cardíaco sem influência significativa no dP/dt ou no volume ou na pressão diastólica final do ventrículo esquerdo. Em estudos

hemodinâmicos, o anlodipino não foi associado a efeitos inotrópicos negativos quando administrado a animais e humanos na faixa de

dose terapêutica, mesmo quando coadministrado com betabloqueadores a humanos.

O anlodipino não altera a função do nó sinoatrial ou a condução atrioventricular em humanos ou animais. Em estudos clínicos nos quais

foi administrado o anlodipino em combinação com betabloqueadores a pacientes tanto com hipertensão ou angina, não foi observado

efeito adverso nos parâmetros eletrocardiográficos.

O anlodipino demonstrou efeitos clínicos benéficos em pacientes com angina crônica estável, angina vasoespástica e doença arterial

coronariana documentada por angiografia.

valsartana

A valsartana é um potente e específico antagonista dos receptores de angiotensina II ativo por via oral. Ela atua seletivamente no receptor

subtipo AT1, responsável pelas conhecidas ações da angiotensina II. Os níveis plasmáticos aumentados de angiotensina II após bloqueio

do receptor AT1 pela valsartana podem estimular o receptor AT2 não-bloqueado, o que parece contrabalançar o efeito do receptor AT1.

A valsartana não apresenta atividade agonista parcial sobre os receptores AT1 e possui afinidade muito maior (aproximadamente 20.000

vezes) aos receptores AT1 do que aos receptores AT2.

A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte angiotensina I a angiotensina II e degrada a bradicinina.

Uma vez que não existe efeito sobre a ECA e nenhuma potencialização da bradicinina ou da substância P, é improvável que os

antagonistas de angiotensina II estejam associados à tosse. Em estudos clínicos em que a valsartana foi comparada aos inibidores da

ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente menor (P < 0,05) em pacientes tratados com valsartana do que naqueles tratados

com inibidores da ECA (2,6% versus 7,9%, respectivamente). Em um estudo clínico em pacientes com história de tosse seca durante

terapia com inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam valsartana e 19,0% daqueles que recebiam um diurético tiazídico

apresentaram episódios de tosse, comparados a 68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (P < 0,05). A valsartana não se liga ou

bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons, importantes na regulação cardiovascular.

A administração de valsartana a pacientes com hipertensão ocasiona a redução da pressão arterial sem alterar a frequência cardíaca.

Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose oral única, o início da atividade anti-hipertensiva ocorre em até duas horas e

o pico de redução da pressão arterial é atingido em 4 – 6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por 24 horas após a administração.

Durante administrações repetidas, a redução máxima da pressão arterial com qualquer dose é, geralmente, atingida em 2 – 4 semanas e se

sustenta durante a terapia de longo prazo. A retirada abrupta da valsartana não foi associada com hipertensão rebote ou outro efeito

clínico adverso.

A valsartana demonstrou redução significativa de hospitalização em pacientes com insuficiência cardíaca (NYHA classes II – IV). Os

benefícios foram maiores em pacientes que não recebiam um inibidor da ECA e nem um betabloqueador. A valsartana também

demonstrou redução da mortalidade cardiovascular em pacientes clinicamente estáveis com insuficiência ou disfunção do ventrículo

esquerdo seguida de infarto do miocárdio.

Farmacocinética

Linearidade

A valsartana e o anlodipino mostram uma farmacocinética linear.

Absorção: após a administração oral de doses terapêuticas de anlodipino em monoterapia, picos de concentrações plasmáticas de

anlodipino são atingidos em 6 – 12 horas. A biodisponibilidade absoluta foi calculada entre 64% e 80%. A biodisponibilidade do

anlodipino não é afetada pela ingestão de alimentos.

Distribuição: o volume de distribuição é aproximadamente 21 L/kg. Estudos in vitro com anlodipino mostraram que, aproximadamente

97,5% do fármaco circulante se liga às proteínas plasmáticas.

Biotransformação: o anlodipino é extensivamente (aproximadamente 90%) metabolizado pelo fígado a metabólitos inativos.

Eliminação: a eliminação do anlodipino do plasma é bifásica com uma meia-vida terminal de eliminação de aproximadamente 30 a 50

horas. Os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio são alcançados após administração contínua por 7 – 8 dias. Dez por cento do

anlodipino original e 60% dos metabólitos do anlodipino são excretados na urina.

Absorção: após a administração oral de valsartana monoterapia, os picos de concentrações plasmáticas de valsartana são atingidos em 2 –

4 horas. A biodisponibilidade absoluta média é de 23%. Os alimentos reduzem a exposição (medida pelo AUC) à valsartana a

aproximadamente 40% e o pico de concentração plasmática (Cmáx) a aproximadamente 50%, embora a partir de 8 horas as

concentrações plasmáticas de valsartana após doseamento sejam similares entre o grupo alimentado e o grupo em jejum. Essa redução na

AUC, entretanto, não é acompanhada de uma diminuição clinicamente significativa no efeito terapêutico e a valsartana pode, então, ser

administrada com ou sem alimentos.

Distribuição: o volume de distribuição no estado de equilíbrio após administração intravenosa é aproximadamente 17 litros, indicando

que a valsartana não é extensivamente distribuída nos tecidos. A valsartana possui alta taxa de ligação às proteínas séricas (94 – 97%),

principalmente à albumina sérica.

Biotransformação: a valsartana não é transformada em grande extensão uma vez que, somente aproximadamente 20% da dose é

recuperada como metabólito. Um hidróxi-metabólito foi identificado no plasma em concentrações baixas (menos de 10% da AUC da

valsartana). Esse metabólito é farmacologicamente inativo.

Eliminação: a valsartana apresenta um declínio cinético multiexponencial (t1/2α < 1 h e t1/2β aproximadamente 9 h). A valsartana é

eliminada inalterada principalmente nas fezes (aproximadamente 83% da dose) e na urina (aproximadamente 13%) principalmente como

fármaco inalterado. Após administração intravenosa, a depuração plasmática da valsartana é cerca de 2 L/h e a depuração renal é 0,62 L/h

(aproximadamente 30% da depuração total). A meia-vida da valsartana é 6 horas.

valsartana/anlodipino

Após a administração oral de Diovan Amlo™ Fix, os picos de concentração da valsartana e do anlodipino são atingidos em 3 e 6 – 8

horas, respectivamente. A taxa e extensão da absorção de Diovan Amlo™ Fix são equivalentes à biodisponibilidade da valsartana e

anlodipino quando administrados em comprimidos individuais.

Populações especiais

Pacientes pediátricos: não há dados farmacocinéticos disponíveis na população pediátrica.

Pacientesgeriátricos: o tempo para alcançar o pico de concentração plasmática de anlodipino é similar em pacientes idosos e jovens. Em

pacientes idosos, a depuração do anlodipino tende a declinar, causando aumento na AUC e meia-vida de eliminação.

A exposição sistêmica à valsartana é levemente elevada em idosos quando comparada a jovens, mas isso não apresentou nenhum

significado clínico.

Pacientes com comprometimento renal: a farmacocinética do anlodipino não é significativamente influenciada pelo comprometimento

renal. Não há correlação aparente entre a função renal (medida pela depuração da creatinina) e exposição (medida pela AUC) à valsartana

em pacientes com graus diferentes de comprometimento renal. Pacientes com comprometimento renal de leve a moderado podem, então,

receber a dose inicial usual (vide “Posologia e modo de usar” e “Advertências e precauções”).

Pacientes com comprometimento hepático: pacientes com comprometimento hepático reduziram a depuração do anlodipino resultando

num aumento na AUC de aproximadamente 40 – 60%. Em média, em pacientes com doença hepática crônica, leve a moderada, a

exposição (medida pelos valores de AUC) à valsartana é duas vezes àquela encontrada em voluntários sadios (pareados por idade, sexo e

peso). Deve-se ter cautela em pacientes com doenças hepáticas (vide “Posologia e modo de usar” e “Advertências e precauções”).

Dados de segurança pré-clínicos

Em uma variedade de estudos de segurança pré-clínica conduzidos em muitas espécies de animais com valsartana/anlodipino, não foram

encontrados achados que pudessem excluir o uso de doses terapêuticas de valsartana/anlodipino em humanos. Estudos em animais com

duração de 13 semanas foram conduzidos com essa combinação em ratos e saguis, assim como estudos em ratos para investigar o

desenvolvimento de toxicidade embrionária e fetal.

Em um estudo de 13 semanas de duração de toxicidade oral em ratos, inflamações glandulares da mucosa estomacal relacionadas à

valsartana/anlodipino foram observadas em machos em doses ≥ 48/3 mg/kg/dia e em fêmeas em doses de ≥ 120/7,5 mg/kg/dia. Nenhum

efeito foi observado no estudo de 13 semanas em macacos saguis em nenhuma dose, embora inflamações do intestino grosso tenham sido

observadas em doses elevadas em saguis (nenhum efeito em doses ≤ 80/5 mg/kg/dia). As reações adversas gastrintestinais observadas em

estudos clínicos com valsartana + besilato de anlodipino não foram mais frequentes com a combinação do que com as respectivas

monoterapias.

Em um estudo de desenvolvimento oral embriofetal em ratos com níveis de dose de 80/5 mg/kg/dia de valsartana/anlodipino, 160/10

mg/kg/dia de valsartana/anlodipino e 320/20 mg/kg/dia valsartana/anlodipino, efeitos maternos e fetais relacionados ao tratamento

(retardo do desenvolvimento e alterações notadas na presença de toxicidade maternal significativa) foram notados com as altas doses

combinadas. O nível de efeito adverso não observado (NEANO) para os efeitos embriofetal foram 160/10 mg/kg/dia de

valsartana/anlodipino. Estas doses são, respectivamente, 4,3 e 2,7 vezes a exposição sistêmica em humanos recebendo a dose máxima

recomendada para humanos (DMRH) (320/10 mg/60 kg).

A combinação de valsartana/anlodipino não foi testada para mutagenicidade, clastogenicidade, carciogenicidade e potencial reprodutivo

já que não havia evidência de qualquer interação entre os dois compostos.

Os dados de segurança para o anlodipino foram estabelecidos tanto nos estudos clínicos quanto nos estudos não-clínicos. Não foram

observados achados nos estudos de carcinogenicidade e mutagenicidade.

Não há efeitos na fertilidade de ratos tratados com anlodipino (machos por 64 dias e fêmeas 14 dias antes do acasalamento) nas doses até

10 mg/kg/dia (8 vezes a dose máxima recomendada para humanos de 10 mg em uma base de mg/m2, baseada em pacientes com peso de

50 kg).

Não foram encontradas evidências de teratogenicidade ou toxicidade embriofetal quando ratas e coelhas prenhas foram tratadas

oralmente com maleato de anlodipino em doses de até 10 mg/kg/dia durante os respectivos períodos de organogênese. No entanto, o

tamanho da ninhada foi significantemente reduzido (para aproximadamente 50%) e o número de morte intrauterina foi aumentado

significativamente (aproximadamente 5 vezes). O anlodipino demonstrou prolongar ambos, o período de gestação e a duração do parto

em ratas nesta dose.

O anlodipino foi testado individualmente para mutagenicidade, clastogenicidade, potencial reprodutivo e carcinogenicidade com

resultados negativos.

Dados pré-clínicos não revelaram riscos especiais para humanos, baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica,

genotoxicidade, potencial carcinogênico e efeitos na fertilidade.

Segurança farmacológica e toxicidade de longo prazo: Em uma variedade de estudos de segurança pré-clínicos, conduzidos em

diversas espécies de animais, não houve achados que pudessem excluir o uso de doses terapêuticas de valsartana em humanos. Nos

estudos de segurança pré-clínicos, altas doses de valsartana (200 a 600 mg/kg/dia de peso corporal) causaram, em ratos, uma redução nos

parâmetros dos glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina e hematócrito) e evidência de alterações na hemodinâmica renal (nitrogênio

na ureia levemente aumentado no sangue e hiperplasia tubular renal e basófila nos machos). Estas doses em ratos (200 e 600 mg/kg/dia)

são aproximadamente 6 e 18 vezes a dose máxima recomendada para humanos em uma base mg/m2 (os cálculos pressupõem uma dose

oral de 320 mg/dia em um paciente de 60 kg). Em macacos saguis, em doses comparáveis, as alterações foram semelhantes, embora mais

graves particularmente nos rins, onde as alterações evoluíram para nefropatia incluindo aumento de nitrogênio na ureia e creatinina.

Hipertrofia das células justaglomerulares renais também foi observada em ambas as espécies. Todas as alterações foram consideradas

como sendo causadas pela ação farmacológica da valsartana, que produz hipotensão prolongada, particularmente em macacos saguis.

Para doses terapêuticas de valsartana em humanos, a hipertrofia das células justaglomerulares renais não parece ter nenhum relevância.

Toxicidade reprodutiva: A valsartana não teve reações adversas sobre o desempenho reprodutivo de ratos machos ou fêmeas em doses

orais de até 200 mg/kg/dia. Em estudos de desenvolvimento embriofetal (Segmento II) em camundongos, ratos e coelhos, foi observada

fetotoxicidade em associação com toxicidade materna em ratos com doses de valsartana 600 mg/kg/dia e em coelhos com doses de 10

mg/kg/dia. Em um estudo de desenvolvimento de toxicidade peri e pós-natal (Segmento III), a prole das ratas que receberam 600

mg/kg/dia durante o último trimestre e durante a lactação mostraram uma taxa de sobrevivência levemente reduzida e um ligeiro atraso

no desenvolvimento.

Mutagenicidade: A valsartana foi isenta de potencial mutagênico em estudos de genotoxicidade, quer ao nível de gene ou cromossomo

quando investigada em vários padrões in vitro e in vivo.

Carcinogenicidade: Não houve evidência de carcinogenicidade quando a valsartana foi administrada na dieta a camundongos e ratos por

2 anos em doses de até 160 e 200 mg/kg/dia, respectivamente.

Hipersensibilidade conhecida ao anlodipino, valsartana ou a qualquer excipiente.

Gravidez (vide “Advertências e Precauções – Gravidez e Lactação”).

Uso concomitante de bloqueadores do receptor de angiotensina (BRAs) – incluindo valsartana – ou inibidores da enzima conversora de

angiotensina (IECAs) com alisquireno em pacientes com diabetes tipo 2 (vide “Interações Medicamentosas”).

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez D, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres

grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Pacientes com depleção de sódio e/ou hipovolemia

Em estudos placebos-controlados foi observada hipotensão excessiva em 0,4% dos pacientes com hipertensão não-complicada tratados

com Valsartana + besilato de anlodipino. Em pacientes com um sistema renina-angiotensina ativado (como pacientes com depleção de sal

e/ou volume recebendo altas doses de diuréticos), que estão recebendo antagonistas do receptor de angiotensina pode ocorrer hipotensão

sintomática. É recomendada a correção dessa condição antes da administração de Valsartana + besilato de anlodipino ou a supervisão

médica antes do início do tratamento.

Se ocorrer hipotensão com Valsartana + besilato de anlodipino, o paciente deve ser colocado em posição supina e, se necessário, deve-se

administrar infusão intravenosa de solução fisiológica. Pode-se continuar o tratamento, uma vez que a pressão arterial tenha sido

estabilizada.

Hipercalemia

Deve-se ter cautela e monitorar os níveis de potássio quando do uso concomitante de suplementos de potássio, diuréticos poupadores de

potássio, substitutos de sal contendo potássio, ou outros medicamentos e substâncias que possam elevar os níveis de potássio (heparina,

etc.).

Pacientes com estenose da artéria renal

Valsartana + besilato de anlodipino deve ser usado com cautela para tratar hipertensão em pacientes com estenose unilateral ou bilateral

da artéria renal, estenose em rim único, visto que os níveis de ureia no sangue e creatinina sérica podem aumentar nestes pacientes.

Pacientes com comprometimento renal

Não há dados disponíveis para casos graves (depuração de creatinina < 10 mL/min) e, portanto, deve-se ter cautela. Não é necessário o

ajuste de dose em pacientes com comprometimento renal de leve a moderado.

O uso de BRAs – incluindo valsartana – ou inibidores da ECA juntamente com alisquireno deve ser evitado em pacientes com

comprometimento renal grave (TFG < 30 mL/min) (vide “Interações Medicamentosas”).

Pacientes com transplante renal

Não há experiências, até o momento, do uso seguro de Valsartana + besilato de anlodipino em pacientes que tenham recebido transplante

renal recentemente. Pacientes com comprometimento hepático

A valsartana é eliminada, na sua maior parte, via bile enquanto o anlodipino é extensivamente metabolizado pelo fígado. Deve-se ter

cautela ao administrar Valsartana + besilato de anlodipino a pacientes com comprometimento hepático ou distúrbios biliares obstrutivos

(vide “Características Farmacológicas”).

Angioedema

Tem sido reportado em pacientes tratados com valsartana, angioedema, incluindo inchaço de laringe e glote, causando obstrução das vias

áreas e/ou inchaço de face, lábios, faringe e/ou língua. Alguns destes pacientes apresentaram previamente angioedema com outros

medicamentos, incluindo inibidores da ECA. Valsartana + besilato de anlodipino deve ser imediatamente descontinuado em pacientes

que desenvolverem angioedema, e não deve ser readministrado.

Pacientes com insuficiência cardíaca/Pós-infarto do miocárdio

Em geral os bloqueadores dos canais de cálcio, incluindo anlodipino, devem ser usados com cautela em pacientes com insuficiência

cardíaca congestiva grave (classes funcionais III-IV da Associação do Coração de NovaYork (NYHA)).

Em pacientes nos quais a função renal pode depender da atividade do sistema angiotensina-renina-aldosterona (por exemplo: pacientes

com insuficiência cardíaca congestiva), o tratamento com inibidores da enzima conversora de angiotensina ou antagonistas dos receptores

de angiotensina tem sido associado com oligúria e/ou azotemia progressiva, e em casos raros com insuficiência renal aguda e/ou morte. A

avaliação dos pacientes com insuficiência cardíaca ou pós-infarto do miocárdio deve sempre incluir uma avaliação da função renal.

Pacientes com infarto agudo do miocárdio

Piora da angina pectoris e infarto agudo do miocárdio pode se desenvolver após o início ou aumento da dose de anlodipino,

particularmente em pacientes com doença obstrutiva da artéria coronariana grave.

Pacientes com estenose da valva mitral ou aórtica, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva

Assim como outros vasodilatadores, especial cuidado é necessário quando anlodipino é usado em pacientes que sofrem de estenose mitral

ou aórtica, ou de cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.

Duplo Bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRA)

É necessário precaução na coadministração de BRAs, incluindo valsartana, com outros agentes inibidores do SRA como IECAs ou

alisquireno (vide “Interações Medicamentosas”).

Efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas

Nenhum estudo sobre o efeito na habilidade de dirigir ou operar máquinas foi realizado. Deve-se levar em consideração, quando se dirigir

veículos ou operar máquinas, que podem ocorrer tonturas ocasionais ou cansaço.

Gravidez

Assim como qualquer fármaco que tenha ação direta no sistema SRAA, Valsartana + besilato de anlodipino não deve ser utilizado

durante a gravidez (vide “Contraindicações”) ou em mulheres que planejam engravidar. Os médicos que prescrevem qualquer agente que

atua no SRAA devem aconselhar as mulheres com potencial para engravidar sobre o risco potencial destes agentes durante a gravidez.

Devido ao mecanismo de ação dos antagonistas da angiotensina II, não se pode excluir o risco ao feto. A administração de inibidores da

enzima conversora de angiotensina (ECA) (uma classe específica de fármacos que atua no sistema renina-angiotensina-aldosterona,

SRAA) a mulheres grávidas durante o segundo e terceiro trimestre de gravidez, mostrou causar danos e morte ao feto em

desenvolvimento. Além disso, nos dados retrospectivos, o uso de inibidores da ECA no primeiro trimestre foi associado a um risco

potencial de anomalias congênitas. Foram reportados abortos espontâneos, oligo-hidrâmnios e disfunções renais neonatais quando

mulheres grávidas tomam valsartana inadvertidamente. Se a gravidez for detectada durante o tratamento, deve-se descontinuar o

Valsartana + besilato de anlodipino assim que possível.

Lactação

Não é conhecido se a valsartana e/ou o anlodipino são excretados no leite materno. A valsartana foi excretada no leite de ratas lactantes.

Portanto, não é aconselhável que mulheres que estejam amamentando utilizem o Valsartana + besilato de anlodipino (vide

“Contraindicações”).

Fertilidade

Não há informação dos efeitos do anlodipino ou da valsartana na fertilidade humana. Estudos em ratos não mostraram qualquer efeito do

anlodipino ou da valsartana na fertilidade (vide “Dados de segurança pré-clínicos”).

- anlodipino

sinvastatina: a coadministração de doses múltiplas de 10 mg de anlodipino com 80 mg de sinvastatina resultou em um aumento de 77%

na exposição da sinvastatina comparada com a sinvastatina sozinha. É recomendada uma dose limite de 20 mg de sinvastatina por dia em

pacientes com anlodipino.

Inibidores da CYP3A4: a coadministração de uma dose de 180 mg de diltiazem com 5 mg de anlodipino em idosos hipertensos resultou

em um aumento de 1,6 vezes a exposição sistêmica de anlodipino. Entretanto, os inibidores fortes da CYP3A4 (por ex.: cetoconazol,

itraconazol e ritonavir) podem aumentar as concentrações plasmáticas de anlodipino para uma extensão maior que diltiazem. Cautela

deve ser exercida quando anlodipino é coadministrado com inibidores da CYP3A4.

Suco de toranja: a exposição do anlodipino pode ser aumentada quando coadministrado com suco de toranja devido à inibição da

CYP3A4. No entanto, a coadministração de 240 mL de suco de toranja com uma dose oral única de 10 mg de anlodipino em 20

voluntários saudáveis, não demonstrou qualquer efeito significativo na farmacocinética do anlodipino.

Indutores da CYP3A4: não há informações disponíveis sobre os efeitos quantitativos dos indutores da CYP3A4 no anlodipino. Os

pacientes devem ser monitorados adequadamente para os efeitos clínicos quando o anlodipino é coadministrado com indutores da

CYP3A4.

Em monoterapia, o anlodipino é seguramente administrado com diuréticos tiazídicos, betabloqueadores, inibidores da enzima conversora

de angiotensina, nitratos de longa ação, nitroglicerinas sublinguais, digoxina, varfarina, atorvastatina, sildenafil, maalox® (hidróxido de

alumínio gel, hidróxido de magnésio e simeticona), cimetidina, medicamentos anti-inflamatórios não-esteroidais, antibióticos e

medicamentos hipoglicemiantes orais.

valsartana

Duplo bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRA) com BRAs, IECAs ou alisquireno: o uso concomitante de BRAs, incluindo

valsartana, com outros medicamentos que agem no SRA é associado com o aumento da incidência de hipotensão, hipercalemia e

alterações na função renal em comparação com à monoterapia. É recomendada a monitoração da pressão arterial, função renal e

eletrólitos em pacientes em tratamento com Valsartana + besilato de anlodipino e outros inibidores do SRA (vide “Advertências e

Precauções”).

O uso concomitante de BRAs, incluindo valsartana, ou IECAs com alisquireno deve ser evitado em pacientes com insuficiência renal

grave (TFG < 30 mL/min) (vide “Advertências e Precauções”).

O uso concomitante de BRAs, incluindo valsartana, ou IECAs com alisquireno é contraindicado em pacientes com diabetes tipo 2 (vide

“Contraindicações”).

potássio: O uso concomitante com suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio, substitutos de sal contendo potássio ou

outros medicamentos ou substâncias que podem elevar os níveis de potássio (heparina, etc.) requer cautela e o monitoramento frequente

dos níveis de potássio.

agentes anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), incluindo inibidores seletivos da cicloxigenase-2 (inibidores COX-2): Quando

os antagonistas da angiotensina II são administrados simultaneamente com AINEs, pode ocorrer atenuação do efeito anti-hipertensivo.

Além disso, em pacientes idosos, com depleção do volume (incluindo aqueles em uso de diuréticos), ou com comprometimento da função

renal, o uso concomitante de antagonistas da angiotensina II e AINEs pode levar a um aumento do risco de piora da função renal. Assim,

a monitoração da função renal é recomendada quando iniciar ou modificar o tratamento com valsartana em pacientes que estejam

tomando AINEs concomitantemente.

lítio: foram relatados aumentos reversíveis nas concentrações séricas de lítio e toxicidade durante a administração concomitante de lítio e

inibidores da ECA ou antagonistas do receptor de angiotensina II. Portanto, recomenda-se monitoração cuidadosa das concentrações

séricas de lítio durante o uso concomitante. Se um diurético também for usado, o risco de toxicidade por lítio pode presumidamente ser

aumentado ainda mais com Diovan Amlo™ Fix.

transportadores: Os resultados de um estudo in vitro com tecido de fígado humano indicaram que a valsartana é substrato do

transportador hepático de captação OATP1B1 e do transportador hepático de efluxo MRP2. A coadministração de inibidores do

transportador de captação (por exemplo, rifampicina e ciclosporina) ou do transportador de efluxo (por exemplo, ritonavir) pode

aumentar a exposição sistêmica à valsartana.

Na monoterapia com valsartana, nenhuma interação de importância clínica foi encontrada com os seguintes fármacos: cimetidina,

varfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, anlodipino, glibenclamida.

Manter o produto em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), na sua embalagem original para proteger da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Valsartana + besilato de anlodipino 80/5 mg – Comprimido revestido na cor amarelada, circular, biconvexo e sem vinco.

Valsartana + besilato de anlodipino 160/5 mg – Comprimido revestido na cor amarelada, circular, biconvexo e sem vinco.

Valsartana + besilato de anlodipino 160/10 mg – Comprimido revestido na cor alaranjada, circular, biconvexo e sem vinco.

Valsartana + besilato de anlodipino 320/5 mg – Comprimido revestido na cor amarelada, circular, biconvexo e sem vinco.

Valsartana + besilato de anlodipino 320/10 mg – Comprimido revestido na cor alaranjada, circular, biconvexo e sem vinco.

Características organolépticas

Sabor e odor característicos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Administrar por via oral.

Tanto o anlodipino quanto a valsartana podem ser tomados com ou sem alimentos. É recomendado administrar o Valsartana + besilato de

anlodipino com um pouco de água.

Um paciente cuja pressão arterial não é adequadamente controlada com monoterapia pode passar à terapia combinada com Valsartana +

besilato de anlodipino. A dose recomendada é de um comprimido por dia (80 mg de valsartana e 5 mg de anlodipino, ou 160 mg de

valsartana e 5 mg de anlodipino, ou 160 mg de valsartana e 10 mg de anlodipino ou 320 mg de valsartana e 5 mg de anlodipino ou 320

mg de valsartana e 10 mg de anlodipino). Pode-se considerar, quando clinicamente apropriado, a alteração direta da monoterapia para a

combinação com dose fixa.

Por conveniência, pacientes recebendo valsartana e anlodipino em comprimidos separados podem ter o tratamento substituído por

Valsartana + besilato de anlodipino, que contém as mesmas doses dos componentes.

Valsartana + besilato de anlodipino pode ser utilizado como terapia inicial em pacientes que são propensos a necessidade de vários

medicamentos para atingir as metas de pressão arterial. A escolha de Valsartana + besilato de anlodipino como tratamento inicial para

hipertensão deve ser baseada em uma avaliação dos potenciais riscos e benefícios. Para o tratamento inicial, a dose inicial habitual é

Valsartana + besilato de anlodipino 80/5 mg uma vez ao dia. A dose pode ser aumentada após 1 a 2 semanas de tratamento para um

máximo de um comprimido de 320/10 mg, uma vez ao dia conforme necessário para controlar a pressão arterial. Valsartana + besilato de

anlodipino não é recomendado como tratamento inicial em pacientes com depleção do volume intravascular (vide “Advertências e

Precauções”).

A dose máxima recomendada é de 320 mg de valsartana/10 mg de anlodipino.

População especial

- Comprometimento renal

Não são requeridos ajustes de dose para pacientes com comprometimento renal leve a moderado.

- Comprometimento hepático

Devido ao anlodipino e a valsartana, deve-se ter cautela quando da administração de Valsartana + besilato de anlodipino a pacientes com

comprometimento hepático ou distúrbios biliares obstrutivos. Começar com a dose mais baixa disponível de anlodipino. A menor

concentração de Valsartana + besilato de anlodipino contém 5 mg de anlodipino (vide “Advertências e precauções” e “Características

Farmacológicas”).

- Pacientes pediátricos (abaixo de 18 anos)

Valsartana + besilato de anlodipino não é recomendado a pacientes com idade inferior a 18 anos devido à falta de dados de segurança e

eficácia nesta população.

- Pacientes geriátricos (com 65 anos ou mais)

Como ambos os componentes da combinação são igualmente tolerados quando administrados, em doses similares, em idosos (com 65

anos ou mais) ou pacientes jovens, não é necessário ajustar a dose inicial. Começar com a dose mais baixa disponível de anlodipino. A

menor concentração de Valsartana + besilato de anlodipino contém 5 mg de anlodipino (vide “Características farmacológicas”).

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

A segurança do valsartana + besilato de anlodipino foi avaliada em cinco estudos clínicos controlados com 5.175 pacientes, 2.613 desses

receberam valsartana em combinação com anlodipino.

As reações adversas ao medicamento ou experiências adversas (Tabela 1) estão listadas conforme a frequência, a mais frequente

primeiro, usando a seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100, < 1/10); incomum (≥ 1/1.000, < 1/100); rara (≥

1/10.000, < 1/1.000) e muito rara (< 1/10.000), incluindo relatos isolados. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão

dispostas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1 – Reações adversas com valsartana + besilato de anlodipino:

Informações adicionais da combinação

Em estudos clínicos duplo-cegos, ativo ou placebo controlados finalizados, a incidência de edema periférico foi estatisticamente menor

em pacientes tratados com a combinação (5,8%) do que em pacientes tratados com anlodipino em monoterapia (9%).

Avaliação laboratorial

Poucos pacientes com hipertensão tratados com valsartana/anlodipino apresentaram alterações significativas nos resultados de testes

laboratoriais quando comparados com o período basal. Houve uma incidência levemente maior, principalmente, na ureia sérica nos

grupos tratados com valsartana/anlodipino (5,5%) e valsartana em monoterapia (5,5%) quando comparados com o grupo placebo (4,5%).

Informações adicionais dos componentes individuais

Reações adversas, relatadas anteriormente, com um dos componentes individuais podem ocorrer com Diovan Amlo™ Fix mesmo que

não tenham sido observadas em estudos clínicos.

anlodipino

Outras reações adversas adicionais relatadas com anlodipino em monoterapia, desconsiderando-se a associação causal com o

medicamento, são apresentadas na Tabela 2.

Devido aos estudos clínicos do anlodipino que foram conduzidos sob uma grande variedade de condições, variações de experiências

adversas observadas nos estudos clínicos com o fármaco não podem ser diretamente comparadas com as variações nos estudos clínicos de

outros fármacos e não pode refletir as variações observadas na prática.

Tabela 2 – Experiências adversas na monoterapia com anlodipino

valsartana

Outras reações adversas foram relatadas nos estudos clínicos, na experiência pós-comercialização e nos achados laboratoriais na

indicação de hipertensão estão apresentados na Tabela 3 de acordo com a classe de sistemas de órgãos.

Para todas as reações adversas relatadas na experiência pós-comercialização e nos achados laboratoriais, não foi possível aplicar qualquer

frequência e, portanto, elas são mencionadas como frequência desconhecida.

Tabela 3 - Reações adversas na monoterapia com valsartana

Os seguintes eventos também têm sido observados durante os estudos clínicos em pacientes hipertensos independente de uma relação

causal associada com o medicamento em estudo: insônia, diminuição da libido, faringite, rinite, sinusite, infecções do trato respiratório

superior e infecções virais.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo

que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os

eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.