Bula do Vartaz para o Profissional

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Vartaz®

(valsartana)

Bula para profissional da saúde

Comprimido revestido

80 mg, 160 mg e 320 mg

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FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES:

Embalagens com 30 comprimidos revestidos contendo 80 mg, 160 mg e 320 mg de valsartana.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido revestido de Vartaz® (valsartana) 80 mg contém:

valsartana..........................................................................................................................................................80 mg

excipientes*.................................................................................................... q.s.p. 1 comprimido revestido

Cada comprimido revestido de Vartaz® (valsartana) 160 mg contém:

valsartana........................................................................................................................................................160 mg

excipientes*..................................................................................................... q.s.p 1 comprimido revestido

Cada comprimido revestido de Vartaz® (valsartana) 320 mg contém:

valsartana........................................................................................................................................................320 mg

excipientes*...................................................................................................... q.s.p 1 comprimido revestido

Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearato de magnésio, macrogol,

álcool polivinílico, copovidona, caulim, laurilsufato de sódio, dióxido de titânio e óxido férrico.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

• Tratamento da hipertensão arterial.

• Tratamento de insuficiência cardíaca (classes II a IV da NYHA) em pacientes recebendo tratamento

padrão tais como diuréticos, digitálicos e também inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA) ou

betabloqueadores, mas não ambos; a presença de todas estas terapêuticas padronizadas não é obrigatória.

Vartaz® (valsartana) melhora a morbidade nesses pacientes, principalmente através da redução da hospitalização

por insuficiência cardíaca. Vartaz® (valsartana) retarda também a progressão da insuficiência cardíaca, melhora

a classe funcional da NYHA, a fração de ejeção, os sinais e sintomas da insuficiência cardíaca e melhora a

qualidade de vida versus o placebo (vide “Características farmacológicas”).

• Vartaz® (valsartana) é indicado para melhorar a sobrevida após infarto do miocárdio em pacientes

clinicamente estáveis com sinais, sintomas ou evidência radiológica de insuficiência ventricular esquerda e/ou

com disfunção sistólica ventricular esquerda (vide “Características farmacológicas”).

Hipertensão

A administração de valsartana em pacientes com hipertensão ocasiona redução da pressão arterial sem alterar a

frequência cardíaca.

Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose oral única, o início da atividade anti-hipertensiva

ocorre dentro de duas horas e o pico de redução da pressão arterial é atingido em 4 – 6 horas. O efeito anti-

hipertensivo persiste por 24 horas após a administração. Durante administrações repetidas, a redução máxima da

pressão arterial com qualquer dose é geralmente atingida em 2 – 4 semanas e se mantém durante a terapêutica a

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longo prazo. Em associação com hidroclorotiazida, obtém-se uma redução adicional significativa na pressão

arterial.

A retirada abrupta de valsartana não foi associada com hipertensão de rebote ou outro efeito clínico adverso.

Em estudos de doses múltiplas em pacientes hipertensos, valsartana não demonstrou efeitos significativos sobre

as dosagens do colesterol total, dos triglicérides em jejum, da glicemia de jejum ou do ácido úrico.

Insuficiência cardíaca

Hemodinâmica e neuro-hormônios

A hemodinâmica e os neuro-hormônios plasmáticos foram medidos em pacientes com insuficiência cardíaca

classe II – IV da NYHA (New York Heart Association) com pressão capilar pulmonar > 15 mmHg em 2 estudos

de tratamento crônico de curta duração. Em um estudo, que incluiu pacientes cronicamente tratados com

inibidores da ECA, doses únicas e múltiplas de valsartana administradas em combinação com inibidores da ECA

melhoraram a hemodinâmica, incluindo a pressão capilar pulmonar (PCP), a pressão diastólica da artéria

pulmonar (PDAP) e a pressão arterial sistólica (PAS). Foi observada uma redução nos níveis da aldosterona

plasmática (AP) e da noradrenalina plasmática (NP) após 28 dias de tratamento. No segundo estudo, que incluiu

somente pacientes não tratados com inibidores da ECA por pelo menos 6 meses antes da inclusão, a valsartana

melhorou significativamente a PCP, a resistência vascular sistêmica (RVS), o débito cardíaco (DC) e a PAS após

28 dias de tratamento. No estudo a longo prazo Val-HeFT, a noradrenalina plasmática e o peptídeo cerebral

natriurético (PCN) foram significativamente reduzidos em relação à fase inicial no grupo valsartana quando

comparado ao placebo.

Morbidade e mortalidade

O Val-HeFT foi um estudo multinacional, randomizado e controlado em que se comparou valsartana ao placebo

na morbidade e mortalidade de pacientes com insuficiência cardíaca classe II (62%), III (36%) e IV (2%) da

NYHA recebendo terapêutica usual com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 40% e diâmetro

diastólico interno do ventrículo esquerdo (DDIVE) > 2,9 cm/m2

Os efeitos da valsartana em adição à terapêutica usual da insuficiência cardíaca na tolerância ao exercício usando

o Protocolo Modificado de Naughton foram medidos em pacientes com insuficiência cardíaca das classes II – IV

da NYHA com disfunção ventricular esquerda (FEVE ≤ 40%). O aumento do tempo de exercício em relação à

fase inicial foi observado para todos os grupos do tratamento. Aumentos médios maiores em relação à fase

inicial no tempo de exercício foram observados para o grupo valsartana comparado ao grupo placebo, embora

não tenha atingido significância estatística. As melhoras mais importantes foram observadas no subgrupo dos

pacientes que não estavam recebendo terapêutica com inibidor da ECA, nos quais as variações médias no tempo

de exercício foram 2 vezes maiores para o grupo valsartana comparado ao grupo placebo. Os efeitos da

valsartana comparados aos do enalapril na capacidade ao exercício utilizando o teste da caminhada de seis

minutos foram determinados nos pacientes com insuficiência cardíaca classes II e III da NYHA e com fração de

ejeção do ventrículo esquerdo ≤ 45% que estavam recebendo terapêutica com inibidor da ECA por, pelo menos,

. Foram incluídos 5.010 pacientes no estudo em

16 países, que foram randomizados para receber valsartana ou placebo em adição a todas as outras terapêuticas

apropriadas incluindo os inibidores da ECA (93%), os diuréticos (86%), a digoxina (67%) e os betabloqueadores

(36%). A duração média do acompanhamento foi de aproximadamente dois anos. A dose média diária de

valsartana no estudo Val-HeFT foi de 254 mg. O estudo teve 2 desfechos primários: mortalidade por todas as

causas (tempo até o óbito) e a morbidade da insuficiência cardíaca (tempo até o primeiro evento mórbido)

definido como morte, morte súbita com ressuscitação, hospitalização por insuficiência cardíaca, ou

administração intravenosa de drogas inotrópicas ou vasodilatadoras por quatro horas ou mais sem hospitalização.

Mortalidade por todas as causas foi similar nos grupos tratados com valsartana e com placebo. A morbidade foi

significativamente reduzida em 13,2% com a valsartana comparada ao placebo. O principal benefício foi uma

redução de 27,5% no risco para o tempo até a primeira hospitalização por insuficiência cardíaca. Os maiores

benefícios foram nos pacientes que não estavam recebendo um inibidor da ECA ou um betabloqueador.

Entretanto, reduções de risco favorecendo o placebo foram observadas para aqueles pacientes tratados com a

tripla combinação de um betabloqueador, um inibidor da ECA e valsartana. Estudos adicionais como o

VALIANT (vide “Pós-infarto do miocárdio”), nos quais a mortalidade não foi aumentada nesses pacientes,

reduziram as preocupações em relação à tripla combinação.

Capacidade e tolerância ao exercício

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3 meses antes do início do estudo. A valsartana 80 mg a 160 mg uma vez ao dia foi tão eficaz quanto enalapril 5

mg a 10 mg duas vezes ao dia, com referência à capacidade ao exercício, conforme avaliado pelo teste da

caminhada dos seis minutos nos pacientes estabilizados previamente com inibidores da ECA e diretamente

substituídos para valsartana ou enalapril.

Classe da NYHA, sinais e sintomas, qualidade de vida e fração de ejeção

No estudo clínico Val-HeFT, os pacientes tratados com valsartana demonstraram uma melhora significativa na

classe da NYHA e nos sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, incluindo dispneia, fadiga, edema e estertores

em comparação ao placebo. Os pacientes tratados com valsartana tiveram uma melhor qualidade de vida como

demonstrado pelas mudanças na pontuação do questionário “Minnesota Living with Heart Failure Quality of

Life” em relação ao placebo.

A fração de ejeção em pacientes tratados com valsartana aumentou significativamente e o DDIVE foi reduzido

significativamente no desfecho em relação à fase inicial quando comparado ao placebo.

Pós-infarto do miocárdio

O estudo de valsartana no infarto agudo do miocárdio (VALIANT) foi randomizado, controlado, multinacional e

duplo-cego em 14.703 pacientes com infarto do miocárdio agudo e sinais, sintomas ou evidência radiológica de

insuficiência cardíaca congestiva e/ou evidência de disfunção sistólica do ventrículo esquerdo (manifestado

como uma fração de ejeção ≤ 40% por ventriculografia por radionuclídeos ou ≤ 35% por ecocardiografia ou

angiografia ventricular de contraste). Os pacientes foram randomizados dentro de 12 horas a 10 dias após o

início dos sintomas de infarto do miocárdio em um dos três grupos de tratamento: valsartana (titulada a partir de

20 mg duas vezes ao dia para a maior dose tolerada até um máximo de 160 mg duas vezes ao dia), o inibidor de

ECA captopril (titulado a partir de 6,25 mg três vezes ao dia para a maior dose tolerada até um máximo de 50 mg

três vezes ao dia) ou a combinação de valsartana mais captopril. No grupo de combinação, a dose de valsartana

foi titulada a partir de 20 mg duas vezes ao dia para a maior dose tolerada até um máximo de 80 mg duas vezes

ao dia; a dose de captopril foi a mesma para monoterapia. A duração média do tratamento foi de dois anos. A

dose diária média de valsartana no grupo de monoterapia foi de 217 mg.

A terapêutica basal incluiu ácido acetilsalicílico (91%), betabloqueadores (70%), inibidores da ECA (40%),

trombolíticos (35%) e estatinas (34%). A população estudada foi de 69% de homens, 94% de caucasianos e 53%

com 65 anos de idade ou mais velhos. O desfecho primário foi o tempo para a mortalidade por todas as causas.

A valsartana foi pelo menos tão efetiva quanto o captopril na redução da mortalidade por todas as causas pós-

infarto do miocárdio. A mortalidade por todas as causas foi similar nos grupos de valsartana (19,9%), captopril

(19,5%) e valsartana + captopril (19,3%). A valsartana foi também efetiva na prolongação do tempo para

redução da mortalidade cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio

recorrente, parada cardíaca ressuscitada e em acidente vascular cerebral não-fatal (desfecho composto

secundário).

Uma vez que este foi um estudo com um controle ativo (captopril), uma análise adicional da mortalidade por

todas as causas foi realizada para estimar o quanto a valsartana desempenhou versus placebo. Usando os

resultados das referências prévias dos estudos do infarto do miocárdio – SAVE, AIRE e TRACE – o efeito

estimado da valsartana preservou 99,6% do efeito do captopril (97,5% CI = 60 – 139%). Combinar valsartana

com captopril não adicionou mais benefícios sobre o captopril isolado. Não houve diferença na mortalidade por

todas as causas com base na idade, sexo, raça, terapêuticas basais ou doença de base.

Não houve diferença na mortalidade por todas as causas ou mortalidade cardiovascular ou morbidade quando

betabloqueadores foram administrados juntos com a combinação de valsartana + captopril, valsartana isolada ou

captopril isolado. Independentemente do tratamento da droga estudada, a mortalidade foi maior no grupo de

pacientes não tratados com um betabloqueador, sugerindo que o conhecido benefício do betabloqueador nesta

população foi mantido neste estudo. Além disto, os benefícios do tratamento da combinação de valsartana +

captopril, monoterapia de valsartana e monoterapia de captopril foram mantidos em pacientes tratados com

betabloqueadores.

Referências Bibliográficas

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and 320 mg to placebo in patients with essential hypertension followed by an open-label extension of 52 weeks

Página 5

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essential arterial hypertension treated for eight weeks Clinical Trial Summary and Report Protocol 51. Ciba-

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lisinopril and placebo in patients with essential hypertension Clinical Trial Summary and Clinical Trial Report

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efficacy and tolerability of valsartan 160 mg, valsartan 80 mg, valsartan 40 mg to placebo and lisinopril 10 mg

all given once daily in elderly patients with essential arterial hypertension. Clinical Trial Summary and Report

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Caucasian patients with mild to moderate hypertension followed by an open-label extension of 98 weeks

duration Clinical Trial Summary and Report Protocol 11. Ciba-Geigy Corp. Summit, USA. 30 Nov 94. Volume

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determine the effect of food on the antihypertensive response of CGP 48 933 80 mg in patients with mild of

moderate essential hypertension Clinical Trial Summary and Report Pooled Protocol 17. Ciba-Geigy Corp.

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9. Integrated Summary of Efficacy (ISE) for valsartan. Ciba-Geigy Corp. Summit, USA. 03 Nov 95. Volume 02,

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10. Randomised, double-blind, parallel group trial comparing tolerability of titrated doses of valsartan to titrated

doses of lisinopril both given once daily in elderly patients with essential arterial hypertension treated for 52

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Switzerland. 20 Jul 95. Volume 55, Page 001. [16]

11. A double-blind, randomized, placebo-controlled, fixed-dose, parallel design trial of ten weeks duration in

caucasian patients with mild to moderate hypertension followed by an open-label extension of 98 weeks

duration. Clinical Trial Report Protocol 11E (first year extension). Ciba-Geigy Corp. Summit, USA. 20 Jan 95.

Volume 64, Page 001. [49]

12. CGP 48 933 Valsartan. A double-blind, randomized, active controlled, parallel design trial comparing the

efficacy of the combination of hydrochlorothiazide 12.5 mg or 25 mg plus valsartan 80 mg once daily to

valsartan 160 mg once daily in hypertensive patients inadequately controlled with valsartan 80 mg once daily.

Clinical Trial Report Protocol 19. Ciba-Geigy Corp. Summit, USA. 14 Jul 95. Volume 61, Page 001. [9]

13. Integrated Summary of Safety for valsartan. Ciba-Geigy Corp. Summit, USA. 10 Nov 95. Volume 03, Page

001. [34]

Página 6

14. A double-blind, placebo-controlled, dose response trial to determine the acute and chronic central

hemodynamic effects of valsartan in patients with symptomatic congestive heart failure. Study Report Protocol

104; Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, New Jersey, USA; 06-Oct-89. [79]

15. A multicenter, double-blind, randomized, placebo- and active-controlled, between patient trial to assess the

cardiac hemodynamic effects of valsartan 40 mg, 80 mg and 160 mg, all twice daily, in patients with chronic,

stable, congestive heart failure (NYHA Class II-IV) treated for four weeks. Study Report Protocol 103; Ciba-

Geigy AG, Basel, Switzerland, 20-May-97. [80]

16. A multicountry, randomized, double-blind, parallel, placebo-controlled trial to assess the effect of valsartan

on morbidity and mortality, signs and symptoms, and quality of life in patients with stable, chronic congestive

heart failure (NYHA Class II-IV). Study Report Protocol 107, Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland; 06-Apr-

01. [77]

17. A multinational, multicenter, double-blind, randomized, active controlled, parallel group study design

comparing the efficacy and safety of long-term treatment with valsartan, captopril and their combination in high-

risk patients after myocardial infarction. Study Report Protocol 108. Novartis Pharmaceuticals Corporation, East

Hanover, New Jersey, USA; 17-Oct-03. [84]

18. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel trial to assess the effect of valsartan on

exercise capacity, quality of life, and signs and symptoms, in patients with stable, chronic, congestive heart

failure (NYHA Class II-IV). Study Report Protocol 106, Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover,

New Jersey, USA; 12-Mar-01. [81]

19. A twelve week, multicenter, randomized, double-blind, active-controlled study to assess the efficacy and

safety of valsartan compared to enalapril on exercise capacity in patients with stable, moderate, chronic heart

failure (NYHA class II-III). Study Report Protocol 110; Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland; 20-Dec-00.

[82]

20. Diovan®, (Valsartan) 40 mg, 80 mg and 160 mg film-coated tablets, Congestive Heart Failure. Expert

Report on the clinical documentation, Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 20-Apr-01. [78]

Farmacodinâmica

Grupo farmacoterapêutico: bloqueadores do receptor da angiotensina II simples.

Código ATC: C09C A03.

O hormônio ativo do SRAA é a angiotensina II, formada a partir da angiotensina I pela ECA. A angiotensina II

se liga a receptores específicos localizados na membrana das células de vários tecidos, exercendo diversos

efeitos fisiológicos, inclusive em particular no envolvimento direto e indireto na regulação da pressão arterial.

Como um potente vasoconstritor, a angiotensina II exerce uma resposta pressora direta. Além disso, promove

retenção de sódio e estimulação da secreção de aldosterona.

Vartaz® (valsartana) é um potente e específico antagonista dos receptores de angiotensina II (Ang II) ativo por

via oral.

Ele atua seletivamente no receptor subtipo AT1, responsável pelas conhecidas ações da angiotensina II. As

concentrações plasmáticas aumentadas de Ang II seguindo-se ao bloqueio do receptor AT1 com valsartana pode

estimular o receptor AT2 não-bloqueado, o que parece contrabalançar o efeito do receptor AT1. A valsartana não

apresenta atividade agonista parcial sobre os receptores AT1 e tem afinidade muito maior (cerca de 20.000

vezes) para com receptores AT1 do que para com receptores AT2

A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte Ang I em Ang II e degrada a

bradicinina. Uma vez que não existe efeito sobre a ECA e nenhuma potencialização da bradicinina ou substância

P, é improvável que os antagonistas de angiotensina II estejam associados à tosse. Em estudos clínicos em que a

valsartana foi comparada aos inibidores da ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente menor (P <

.

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0,05) em pacientes tratados com valsartana do que naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6% versus 7,9%,

respectivamente). Em um estudo clínico em pacientes com história de tosse seca durante terapêutica com

inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam valsartana e 19,0% desses que recebiam um diurético

tiazídico apresentaram episódios de tosse, comparados a 68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (P <

0,05). A valsartana não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons conhecidos,

importantes na regulação cardiovascular.

Farmacocinética

Absorção

Após a administração oral de valsartana isolada o pico da concentração plasmática da valsartana é atingido em 2-

4 horas. A biodisponibilidade absoluta média é de 23%. Quando a valsartana é administrada com alimentos, a

área sob a curva de concentração plasmática (AUC) de valsartana sofre redução de 48%, embora cerca de 8

horas após a administração, as concentrações plasmáticas de valsartana sejam similares em pacientes que

ingeriram o produto em jejum ou com alimentos. Entretanto, esta redução da AUC não se acompanha de redução

clinicamente significativa nos efeitos terapêuticos, podendo a valsartana ser administrada com ou sem alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição no steady-state (estado de equilíbrio) da valsartana após administração intravenosa, é

cerca de 17 litros, indicando que a valsartana não é distribuída extensivamente pelos tecidos. A valsartana tem

alta taxa de ligação às proteínas séricas (94 – 97%), principalmente à albumina sérica.

Biotransformação

A valsartana não é biotransformada em grande extensão uma vez que apenas cerca de 20% da dose é recuperada

como metabolitos. Um metabólito hidróxi foi identificado no plasma em baixas concentrações (menos de 10%

da AUC de valsartana). Este metabólito é farmacologicamente inativo.

Eliminação

A valsartana apresenta um decaimento cinético multiexponencial (t1/2 alfa < 1h e t1/2 beta cerca de 9 h). A

valsartana é eliminada principalmente nas fezes (cerca de 83% da dose) e urina (cerca de 13% da dose),

principalmente como fármaco inalterado. Após administração intravenosa, o clearance (depuração) plasmático

da valsartana é cerca de 2 L/h e seu clearance (depuração) renal é de 0,62 L/h (cerca de 30% do clearance total).

A meia-vida da valsartana é de 6 horas.

A farmacocinética de valsartana é linear no intervalo de dose testada. Não ocorrem alterações na cinética de

valsartana em administrações repetidas e há pouco acúmulo quando administrado uma vez ao dia. As

concentrações plasmáticas observadas foram similares em homens e mulheres.

O tempo médio para o pico de concentração e a meia-vida de eliminação da valsartana em pacientes com

insuficiência cardíaca é similar ao observado em pacientes sadios. Os valores AUC e Cmax

Como esperado para um composto no qual o clearance (depuração) renal contribui com apenas 30% do

clearance (depuração) plasmático total, não existe correlação entre a função renal e a exposição sistêmica à

valsartana. Portanto, não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal. Nenhum estudo foi

da valsartana

aumentam linearmente e são praticamente proporcionais com o aumento da dose dentro da faixa clínica (40 a

160 mg duas vezes ao dia). O fator de acumulação médio é aproximadamente 1,7. O clearance (depuração)

aparente da valsartana após uma administração oral é aproximadamente 4,5 L/h. A idade não afeta o clearance

(depuração) aparente em pacientes com insuficiência cardíaca.

Populações especiais de pacientes

Pacientes geriátricos (65 anos ou acima)

Maior exposição sistêmica à valsartana foi observada em indivíduos idosos comparados com indivíduos jovens;

entretanto, isso não apresentou nenhum significado clínico.

Insuficiência renal

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realizado em pacientes sob diálise. No entanto, valsartana possui alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas,

sendo improvável sua remoção por diálise.

Insuficiência hepática

Cerca de 70% da dose absorvida são excretadas na bile, principalmente como composto inalterado. Valsartana

não sofre biotransformação extensiva e, como esperado, a exposição sistêmica à valsartana não se relaciona com

o grau de disfunção hepática. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência

hepática de origem não biliar e sem colestase. Observou-se que a AUC da valsartana é aproximadamente o dobro

em pacientes com cirrose biliar ou obstrução biliar (vide “Advertências e precauções”).

Dados de segurança pré-clínicos

Dados pré-clínicos não revelaram riscos especiais para humanos, baseados em estudos convencionais de

segurança farmacológica, genotoxicidade, potencial carcinogênico e efeitos na fertilidade.

Segurança farmacológica e toxicidade de longo prazo: em diversos estudos pré-clínicos de segurança

realizados com várias espécies de animais, não houve resultados que excluem o uso de doses terapêuticas de

valsartana em humanos. Em estudos de segurança pré-clínicos, altas doses de valsartana (200 a 600 mg/kg de

peso corporal) em ratos, causou uma redução dos parâmetros dos glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina,

hematócrito) e evidência de alterações na hemodinâmica renal (nitrogênio na ureia levemente aumentado no

sangue, hiperplasia tubular renal e basofilia nos machos). Estas doses em ratos (200 e 600 mg/kg/dia) são

aproximadamente 6 e 18 vezes a dose humana máxima recomendada com base em mg/m2

(cálculos assumem

uma dose oral de 320 mg/dia e um paciente de 60 kg). Em macacos saguis, em doses comparáveis, as alterações

foram semelhantes, embora mais graves, particularmente nos rins onde as alterações desenvolveram para uma

nefropatia, incluindo aumento no sangue de nitrogênio na ureia e creatinina. A hipertrofia das células

justaglomerulares renais também foi observada em ambas as espécies. Todas as alterações foram consideradas

como sendo causadas pela ação farmacológica da valsartana que produziu hipotensão prolongada,

particularmente nos macacos saguis. Para doses terapêuticas de valsartana em humanos, a hipertrofia das células

justaglomerulares renais não parece ter qualquer relevância.

Toxicidade reprodutiva: a valsartana não apresentou reações adversas sobre o desempenho reprodutivo de ratos

machos ou fêmeas com doses orais de até 200 mg/kg/dia. Em estudos de desenvolvimento embriofetal

(segmento II) em camundongos, ratos e coelhos, foi observada toxicidade fetal em associação com toxicidade

materna em ratos com doses de valsartana 600 mg/kg/dia e em coelhos com doses de 10 mg/kg/dia. Em estudo

de toxicidade de desenvolvimento peri e pós-natal (Segmento III), proles de ratos descendentes de ratas que

receberam 600 mg/kg/dia durante o último trimestre de gravidez e durante a lactação mostraram índice de

sobrevivência levemente reduzido, bem como leve retardo no desenvolvimento (vide “Gravidez e lactação”). Os

principais achados pré-clínicos de segurança são atribuídos à ação farmacológica do fármaco e não

demonstraram qualquer significado clínico.

Mutagenicidade: A valsartana foi isenta de potencial mutagênico em estudos de genotoxicidade, quer ao nível

do gene ou cromossomo, quando investigada em vários padrões in vitro e in vivo.

Carcinogenicidade: Não houve evidência de carcinogenicidade quando a valsartana foi administrada na dieta a

camundongos e ratos por 2 anos em doses de até 160 e 200 mg/kg/dia, respectivamente.

Hipersensibilidade conhecida à valsartana ou a qualquer dos excipientes de Vartaz® (valsartana) (vide

“Composição”).

Uso concomitante de bloqueadores de receptores de angiotensina – incluindo Vartaz® (valsartana) – ou

inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECAs) com alisquireno em pacientes com diabetes tipo 2

(vide “Interações medicamentosas – Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina (SRA) com BRAs, IECAs

ou alisquireno”).

Este medicamento é contraindicado para uso por lactantes.

Este medicamento é contraindicado durante a gravidez.

Vartaz_com rev_V3_VPS_FINAL VERSÃO 3 - Esta versão altera a

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Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez D, portanto este medicamento não deve ser

utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de

suspeita de gravidez.

Pacientes com depleção do volume e/ou de sódio

Em pacientes com depleção grave de sódio e/ou hipovolemia, como nos que estejam recebendo altas doses de

diuréticos, pode ocorrer, em casos raros, hipotensão sintomática após o início da terapêutica com Vartaz®

(valsartana). A depleção de sódio e/ou a hipovolemia devem ser corrigidas antes do início do tratamento com

Vartaz® (valsartana), por exemplo, pela redução da dose do diurético.

Se ocorrer hipotensão, manter o paciente em posição supina e, se necessário, administrar infusão venosa de

solução salina fisiológica. O tratamento pode ser continuado, uma vez que a pressão arterial esteja estabilizada.

Pacientes com estenose de artéria renal

A administração de valsartana por curto prazo a doze pacientes com hipertensão renovascular, secundária a

estenose de artéria renal unilateral, não induziu qualquer alteração significativa na hemodinâmica renal, na

creatinina sérica ou na ureia nitrogenada sanguínea (UNS). No entanto, como os medicamentos que afetam o

sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) podem aumentar a ureia sanguínea e a creatinina sérica em

pacientes com estenose de artéria renal unilateral ou bilateral, recomenda-se a monitoração de ambos parâmetros

desses pacientes como medida de segurança.

Pacientes com insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal. No entanto, não existem dados

disponíveis em casos graves [clearance (depuração) de creatinina < 10 mL/min], recomenda-se cautela.

O uso de bloqueadores de receptores de angiotensina – incluindo valsartana – ou inibidores da ECA juntamente

com alisquireno deve ser evitado em pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min) (vide

“Interações medicamentosas – Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina (SRA) com BRAs, IECAs ou

alisquireno”).

Pacientes com insuficiência hepática

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática. A valsartana é eliminada

principalmente como composto inalterado na bile, e pacientes com distúrbios biliares obstrutivos mostraram

clearance (depuração) mais baixo de valsartana (vide “Farmacocinética”). Deve-se tomar cuidado especial ao se

administrar valsartana a pacientes com distúrbios biliares obstrutivos.

Pacientes com insuficiência cardíaca/Pós-infarto do miocárdio

Pacientes com insuficiência cardíaca ou em tratamento do pós-infarto do miocárdio que utilizam valsartana

normalmente apresentam alguma redução na pressão arterial, mas a descontinuação da terapêutica devida a uma

hipotensão sintomática persistente não é usualmente necessária quando a posologia correta é seguida.

Cuidados devem ser tomados ao iniciar o tratamento em pacientes com insuficiência cardíaca ou pós-infarto do

miocárdio (vide “Posologia e Modo de usar”).

Como consequência da inibição do SRAA, alterações na função renal podem ser antecipadas em indivíduos

suscetíveis.

Nos pacientes com insuficiência cardíaca grave, cuja função renal pode depender da atividade SRAA, o

tratamento com inibidores ECA ou com antagonistas do receptor da angiotensina foi associado à oligúria e/ou

azotemia e (raramente) com insuficiência renal aguda e/ou morte. A avaliação dos pacientes com insuficiência

cardíaca ou pós-infarto do miocárdio deve sempre incluir a avaliação da função renal.

Em pacientes com insuficiência cardíaca, cuidados devem ser tomados com a tripla combinação de um inibidor

da ECA, de um betabloqueador e valsartana (vide “Propriedades farmacológicas”).

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Para pacientes com infarto do miocárdio recente, a combinação de captopril e valsartana não demonstrou

nenhum benefício clínico adicional, porém demonstraram um aumento no risco dos efeitos adversos comparado

à monoterapia.

Portanto, esta combinação não é recomendada para pacientes com infarto do miocárdio recente, ao contrário da

monoterapia com Vartaz® (valsartana) que é indicado para melhorar a sobrevida após infarto do miocárdio em

pacientes clinicamente estáveis (vide “Indicações”).

Angioedema

Em pacientes tratados com valsartana tem sido reportado angioedema, incluindo inchaço de laringe e glote,

levando a obstrução das vias áreas e/ou inchaço de face, lábios, faringe e/ou língua. Alguns destes pacientes

apresentaram previamente angioedema com outros fármacos, incluindo inibidores da ECA. Vartaz® (valsartana)

deve ser imediatamente descontinuado em pacientes que desenvolverem angioedema, e não deve ser

readministrado.

Duplo Bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRA)

É necessário precaução na coadministração de bloqueadores de receptores de angiotensina (BRAs), incluindo

Vartaz® (valsartana), com outros agentes inibidores do sistema renina-angiotensina como IECAs ou alisquireno.

Mulheres em idade fértil

Como qualquer fármaco que atua diretamente sobre o SRAA, Vartaz® (valsartana) não deve se usado por

mulheres que planejam engravidar. Os médicos que prescrevem qualquer agente que atue no SRAA devem

aconselhar as mulheres com potencial de engravidar sobre o risco potencial destes agentes durante a gravidez.

Gravidez e lactação

Como qualquer fármaco que atua diretamente sobre o SRAA, Vartaz® (valsartana) não deve ser usado durante a

gravidez (veja “Contraindicações”). Devido ao mecanismo de ação dos antagonistas de angiotensina II, o risco

para o feto não deve ser excluído. Em exposição in utero a inibidores da ECA (uma classe específica de

medicamentos que agem no SRAA), durante o segundo e terceiro trimestres da gestação, houve relatos de lesões

e morte de fetos em desenvolvimento. Além disso, nos dados retrospectivos, o uso de inibidores da ECA no

primeiro trimestre foi associado a um risco potencial de anomalias congênitas. Houve relatos de aborto

espontâneo, oligodrâmnio e disfunção renal em recém-nascidos quando mulheres grávidas tomaram

inadvertidamente a valsartana. Se gravidez for detectada durante o tratamento, valsartana deve ser descontinuado

assim que possível (vide “Dados de segurança pré-clínicos”).

Não se sabe se a valsartana é excretada no leite humano. A valsartana foi excretada no leite de ratas lactantes.

Portanto, não se recomenda o uso de Vartaz® (valsartana) em lactantes.

Fertilidade

Não há dados dos efeitos de valsartana na fertilidade humana. Estudos em ratos não demonstraram qualquer

efeito da valsartana na fertilidade (vide “Dados de segurança pré-clínicos”).

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Duplo bloqueio do Sistema Renina-Angiotensina (SRA) com BRAs, IECAs ou alisquireno: o uso

concomitante de bloqueadores de receptores de angiotensina (BRAs), incluindo valsartana, com outros

medicamentos que agem no SRA é associado com o aumento da incidência de hipotensão, hipercalemia e

alterações na função renal em comparação com a monoterapia. É recomendada a monitoração da pressão arterial,

função renal e eletrólitos em pacientes em tratamento com Vartaz® (valsartana) e outros agentes que afetam o

SRA (vide “Advertências e precauções”).

O uso concomitante de BRAs, incluindo Vartaz® (valsartana), ou IECAs com alisquireno deve ser evitado em

pacientes com insuficiência renal grave (TFG < 30 mL/min) (vide “Advertências e precauções”).

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O uso concomitante de BRAs, incluindo Vartaz® (valsartana), ou IECAs com alisquireno é contraindicado em

pacientes com diabetes tipo 2 (vide “Contraindicações”).

Potássio: o uso concomitante com diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, espironolactona, triantereno,

amilorida), suplementos à base de potássio, substitutos do sal que contenham potássio ou outros medicamentos

que podem aumentar os níveis de potássio (heparina, etc.) podem acarretar aumento do potássio sérico e, em

pacientes com insuficiência cardíaca, aumento de creatinina sérica. Se o uso simultâneo desses compostos for

considerado necessário, recomenda-se monitoramento do potássio sérico.

Agentes anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) incluindo inibidor seletivo da cicloxigenase 2 (inibidor

da COX2): quando os antagonistas de angiotensina II são administrados simultaneamente com os AINEs, pode

ocorrer atenuação do efeito anti-hipertensivo. Além disso, em pacientes idosos, com depleção de volume

(incluindo aqueles sobre terapia com diurético) ou que tiver comprometimento da função renal, o uso

concomitante de antagonistas da angiotensina II e AINEs podem levar ao aumento de risco da piora da função

renal. Portanto, recomenda-se o monitoramento da função renal quando se inicia ou modifica o tratamento em

pacientes com valsartana e que estão tomando AINEs simultaneamente.

Lítio: foram relatados aumentos reversíveis nas concentrações séricas de lítio e toxicidade durante a

administração concomitante de lítio e inibidores da ECA ou bloqueadores do receptor de angiotensina II,

incluindo a valsartana.

Portanto, recomenda-se monitoração cuidadosa das concentrações séricas de lítio durante o uso concomitante. Se

um diurético também for usado, o risco de toxicidade por lítio pode presumidamente ser aumentado ainda mais

com valsartana.

Transportadores: o resultado de um estudo humano in vitro com tecido de fígado indicou que a valsartana é um

substrato para o transportador hepático de captação OATP1B1e para o transportador - hepático de efluxo MRP2.

A coadministração de inibidores do transportador por captação (por exemplo, rifampicina e ciclosporina) ou do

transportador de efluxo (por exemplo, ritonavir) pode aumentar a exposição sistêmica da valsartana.

O uso concomitante de valsartana com:

- lítio: pode levar a uma intoxicação por lítio

- anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs): pode reduzir a eficácia anti-hipertensiva

- ritonavir: aumento da exposição da valsartana

- agentes que bloqueiam o SRAA: pode levar à hipercalemia

Não foram observadas interações de significância clínica. Entre os fármacos com os quais se realizaram estudos

clínicos incluem-se: cimetidina, varfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida,

anlodipino e glibenclamida.

Como a valsartana não sofre extensa metabolização, interações do tipo medicamento-medicamento clinicamente

relevantes, em termos de indução ou inibição metabólica do sistema do citocromo P450, não são esperadas com

a valsartana. Embora a valsartana possua alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas, estudos in vitro não

mostraram qualquer interação nesse nível com uma série de moléculas que também têm alta taxa de ligação às

proteínas plasmáticas, como diclofenaco, furosemida e varfarina.

Conservar em temperatura ambiente (15 a 30 ºC). Proteger da umidade.

O prazo de validade desse medicamento é de 24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

Vartaz® (valsartana) 80 mg, 160mg e 320 mg são comprimidos revestidos oblongos, de cor ocre.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

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Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Método de administração

Vartaz® (valsartana) pode ser administrado independentemente das refeições e deve ser administrado com água

por via oral.

Hipertensão

A dose inicial recomendada de Vartaz® (valsartana) é de um comprimido revestido de 80 mg ou 160 mg uma

vez ao dia, independente da raça, idade ou sexo. O efeito anti-hipertensivo manifesta-se efetivamente dentro de 2

semanas e o efeito máximo após 4 semanas. Nos pacientes que não apresentarem controle adequado da pressão

arterial, a dose diária pode ser aumentada para um comprimido revestido de 320 mg, ou um diurético pode ser

associado.

Vartaz® (valsartana) pode ser administrado concomitantemente com outros agentes anti-hipertensivos.

Insuficiência cardíaca

A dose diária recomendada para o início de tratamento é de um comprimido revestido de 40 mg de valsartana

duas vezes ao dia. A titulação para 80 mg e 160 mg duas vezes ao dia deve ser feita para a maior dose conforme

tolerado pelo paciente. Deve-se considerar a redução da dose dos diuréticos concomitantes. A dose máxima

diária administrada nos estudos clínicos é de 320 mg em doses fracionadas.

A avaliação dos pacientes com insuficiência cardíaca deve sempre incluir a avaliação da função renal.

Pós-infarto do miocárdio

A terapêutica pode ser iniciada 12 horas após um infarto do miocárdio. Após uma dose inicial de 20 mg duas

vezes ao dia, a terapêutica com valsartana deve ser titulada para um comprimido revestido de 40 mg, 80 mg e

160 mg duas vezes ao dia durante as próximas semanas. A dose inicial é oferecida por comprimidos de 40 mg.

A dose-alvo máxima é 160 mg duas vezes ao dia. Em geral, é recomendado que os pacientes atinjam um nível de

dose de 80 mg duas vezes ao dia por duas semanas após o início do tratamento e que o atingimento da dose-alvo

máxima ocorra em três meses com base na tolerabilidade do paciente à valsartana durante a titulação. Se

hipotensão sintomática ou disfunção renal ocorrer, deve-se considerar a redução da dose.

A valsartana pode ser usada em pacientes tratados com outras terapêuticas do pós-infarto do miocárdio, por

exemplo, trombolíticos, ácido acetilsalicílico, betabloqueadores ou estatinas.

A avaliação em pacientes com pós-infarto do miocárdio deve sempre incluir uma avaliação da função renal.

Insuficiência hepática

Pacientes com insuficiência hepática de leve a moderada somente devem tomar doses acima de 80 mg duas

vezes ao dia se o benefício clínico for superior ao risco associado com a exposição aumentada a valsartana.

OBSERVAÇÃO para todas as indicações: nenhum ajuste de dose é requerido para pacientes com a disfunção

renal ou para pacientes com insuficiência hepática de origem não biliar e sem colestase.

No Brasil, valsartana não é aprovado para crianças e adolescentes (menores de 18 anos).

A dose máxima diária de Vartaz® (valsartana) é de 320 mg.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Em estudos clínicos controlados com pacientes adultos com hipertensão, a incidência geral de reações adversas

foi comparável ao placebo e é consistente com a farmacologia da valsartana. A incidência de reações adversas

não está relacionada com a dose ou duração do tratamento e também pareceu não estar associada ao sexo, idade

ou etnia.

Os relatos de reações adversas dos estudos clínicos, da experiência pós-comercialização e dos achados

laboratoriais estão listados abaixo de acordo com a classificação dos sistemas de órgãos.

As reações adversas estão classificadas por frequência, sendo as mais frequentes listadas no início, utilizando-se

o seguinte critério: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a <1/10); incomum (≥ 1/1.000 a <1/100); rara (≥

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1/10.000 a <1/1.000); muito rara (<1/10.000), incluindo relatos isolados. Dentro de cada grupo de frequência, as

reações adversas estão classificadas em ordem decrescente de gravidade.

Todas as reações adversas relatadas em experiência pós-comercialização e em achados laboratoriais possuem a

frequência descrita como “desconhecida” uma vez que não é possível aplicar a frequência de reações adversas.

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Reações adversas em Hipertensão

Distúrbios dos sistemas linfático e sanguíneo

Desconhecido Hemoglobina diminuída, hematócrito diminuído, neutropenia, trombocitopenia

Distúrbios do sistema imunológico

Desconhecido Hipersensibilidade incluindo doença do soro

Distúrbios nutricionais e metabólicos

Desconhecido Potássio no sangue aumentado

Distúrbios do labirinto e ouvido

Incomum Vertigem

Distúrbios vasculares

Desconhecido Vasculite

Distúrbios mediastinais, torácicos e respiratórios

Incomum Tosse

Distúrbios gastrointestinais

Incomum Dor abdominal

Distúrbios hepatobiliares

Desconhecido Teste da função hepática anormal, incluindo aumento da bilirrubina no sangue

Distúrbios do tecido subcutâneo e pele

Desconhecido Angioedema, dermatite bolhosa, erupção cutânea e prurido

Distúrbios do tecido conjuntivo e musculoesquelético

Desconhecido Mialgia

Distúrbios urinários e renais

Desconhecido Insuficiência e disfunção renal, creatinina no sangue aumentada

Distúrbios gerais e condições do local de administração

Incomum Fadiga

Os seguintes eventos também foram observados durante os estudos clínicos com pacientes hipertensos,

desconsiderando sua associação causal com o medicamento em estudo: artralgia, astenia, dor nas costas, diarreia,

tontura, dor de cabeça, insônia, diminuição da libido, náusea, edema, faringite, rinite, sinusite, infecção do trato

respiratório superior, infecções virais.

Pós-infarto do miocárdio e/ou Insuficiência cardíaca

O perfil de segurança observado em estudos clínicos controlados com pacientes com pós-infarto do miocárdio

e/ou insuficiência cardíaca varia com relação ao perfil de segurança observado em pacientes hipertensos. Este

fato pode estar relacionado a doenças subjacentes. As reações adversas que ocorreram em pacientes com pós-

infarto do miocárdio e/ou insuficiência cardíaca estão listadas abaixo.

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Reações adversas em Pós-infarto do miocárdio e/ou Insuficiência cardíaca

Desconhecido Trombocitopenia

Incomum Hipercalemia

Distúrbios do sistema nervoso

Comum Tontura, tontura postural

Incomum Síncope, dor de cabeça

Distúrbios cardíacos

Incomum Insuficiência cardíaca

Comum - Hipotensão, hipotensão ortostática

Incomum Náusea, diarreia

Desconhecido Teste da função hepática anormal

Incomum Angioedema

Desconhecido Dermatite bolhosa, erupção cutânea, prurido

Comum Disfunção e insuficiência renal

Incomum Insuficiência renal aguda, creatinina no sangue aumentada

Desconhecido Ureia do sangue aumentada

Incomum Astenia, fadiga

Os seguintes eventos também foram observados durante os estudos clínicos com pacientes com pós-infarto do

miocárdio e/ou insuficiência cardíaca desconsiderando sua associação causal com o medicamento em estudo:

artralgia, dor abdominal, dor nas costas, insônia, diminuição da libido, neutropenia, edema, faringite, rinite,

sinusite, infecção do trato respiratório superior, infecções virais.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.