Bula do Vastigma produzido pelo laboratorio Ems Sigma Pharma Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
VASTIGMA
(hemitartarato de rivastigmina)
EMS SIGMA PHARMA LTDA.
CÁPSULA E SOLUÇÃO ORAL
1,5 / 3,0 / 4,5 / 6,0 mg
2 mg/mL
Vastigma
hemitartarato de rivastigmina
APRESENTAÇÕES
Vastigma 1,5 mg, 3,0 mg, 4,5 mg e 6,0 mg.
Embalagens contendo 14, 15, 20, 28, 30 e 56 cápsulas.
Embalagens hospitalar contendo 80 e 90 cápsulas.
Vastigma 2 mg/mL – frasco de 50 mL
VIA ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada cápsula de 1,5 mg contém:
hemitartarato de rivastigmina* ......................................................2,4 mg
excipiente** q.s.p. .......................................................................... 1 cáp.
* Equivalente a 1,5 mg de rivastigmina.
** Excipientes: Hipromelose, estearato de magnésio, celulose microcristalina e dióxido de silício.
Cada cápsula de 3,0 mg contém:
hemitartarato de rivastigmina* ...................................................... 4,8 mg
* Equivalente a 3,0 mg de rivastigmina.
Cada cápsula de 4,5 mg contém:
hemitartarato de rivastigmina* ...................................................... 7,2 mg
* Equivalente a 4,5 mg de rivastigmina.
Cada cápsula de 6,0 mg contém:
hemitartarato de rivastigmina* ...................................................... 9,6 mg
* Equivalente a 6,0 mg de rivastigmina.
Cada 1 mL de Vastigma contém:
hemitartarato de rivastigmina* ......................................................3,20 mg
excipiente** q.s.p. .......................................................................... 1 mL.
* Equivalente a 2,00 mg de rivastigmina.
** Excipientes: benzoato de sódio, ácido cítrico, citrato de sódio di-hidratado, corante amarelo de
quinolina e água purificada.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Tratamento de pacientes com demência leve a moderadamente grave do tipo Alzheimer, também
conhecida como doença de Alzheimer provável ou doença de Alzheimer.
Tratamento de pacientes com demência leve a moderadamente grave associada à doença de Parkinson.
Estudos clínicos na demência de Alzheimer
A eficácia do hemitartarato de rivastigmina no tratamento da doença de Alzheimer foi demonstrada por
estudos placebo-controlados. Os pacientes envolvidos tiveram um MEEM (Mini Exame do Estado
Mental) de 10 - 24. Os resultados de dois estudos pivotais multicêntricos de 26 semanas de duração
comparando a administração de 1 - 4 mg/dia e 6 - 12 mg/dia com placebo, assim como a análise conjunta
dos estudos de Fase III, estabeleceram que o hemitartarato de rivastigmina produz uma melhora
significativa nos principais domínios cognitivos de desempenho global e de atividades diárias e na
gravidade da doença. Tanto a faixa de dosagem baixa quanto a alta apresentaram benefícios para a
cognição, desempenho global e gravidade da doença; além disso, a faixa de dose mais alta produziu uma
melhora nas atividades diárias.
As seguintes variáveis prognósticas foram utilizadas nesses estudos:
Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer - Subescala Cognitiva (ADAS-Cog): um sistema de
testes baseados no desempenho que mede áreas cognitivas relevantes em pacientes com doença de
Alzheimer, tais como atenção, aprendizado, memória e linguagem.
Impressão de Mudança Baseada na Entrevista Clínica (CIBIC-Plus): avaliação clínica da alteração
global do paciente nos domínios cognitivos, de comportamento e desempenho, incorporando opiniões
separadas do paciente e do cuidador.
Escala de Deterioração Progressiva (PDS): avaliação realizada pelo cuidador da habilidade do paciente
em realizar atividades diárias, tais como asseio pessoal, alimentação, ajuda nos afazeres domésticos e
fazer compras.
Os resultados dos estudos indicam que o início da eficácia ocorre geralmente na 12ª semana e é mantida
até o final de 6 meses de tratamento. Pacientes tratados com 6 - 12 mg apresentaram melhora da
cognição, nas atividades diárias e no desempenho global, enquanto os pacientes que utilizaram placebo
apresentaram uma deterioração dessas variáveis. Os efeitos do hemitartarato de rivastigmina nessas
variáveis (por exemplo, diferença de 5 pontos de ADAS-Cog em relação ao placebo na 26ª semana)
indicam um atraso na velocidade de deterioração de pelo menos 6 meses.
Análises realizadas para detectar os subtestes e sintomas na ADAS-Cog e CIBIC-Plus, respectivamente,
que melhoraram em pacientes tratados com hemitartarato de rivastigmina, indicam que todos os subtestes
da ADAS-Cog (praxia ideatória, orientação, compreensão de instruções, teste de memorização de
palavras, habilidade linguística e reconhecimento de palavras) melhoraram significativamente e todos os
itens da avaliação CIBIC-Plus, com exceção da ansiedade, apresentaram melhora significativa na 26ª
semana com doses de hemitartarato de rivastigmina de 6 - 12 mg. Os itens que apresentaram melhora de
no mínimo 15%, mais evidentes nos pacientes que completaram o tratamento com hemitartarato de
rivastigmina em comparação aos pacientes com placebo, foram: memorização de palavras, desempenho,
agitação, lacrimação ou choro, delírios, alucinações, atividades despropositadas e inapropriadas e
ameaças físicas e/ou violência.
Estudos clínicos na demência associada à doença de Parkinson
A eficácia da rivastigmina na demência associada à doença de Parkinson foi demonstrada em um estudo
núcleo placebo-controlado, duplo-cego, multicêntrico de 24 semanas na fase de extensão aberta. Os
pacientes envolvidos neste estudo tiveram um MEEM (Mini Exame do Estado Mental) de 10 - 24. A
eficácia foi estabelecida pelo uso de duas escalas independentes, as quais foram avaliadas em intervalos
regulares durante o período de tratamento de 6 meses, conforme relatado na Tabela 1: a ADAS-cog, uma
medida de cognição e a medida global ADCS-CGIC (Impressão de Mudança Clínica Global – Estudo
Cooperativo da Doença de Alzheimer).
Tabela 1 - Demência associada à doença de Parkinson
ADAS-Cog ADCS-CGIC
hemitartarato
de rivastigmina
Placebo
de
rivastigmina
População ITT + RDO
Média da linha de base ± DP
Alteração na média por 24 semanas
± DP
Valor p
(n=329)
23,8 ± 10,2
2,1 ± 8,2
<0,0011
(n=161)
24,3 ± 10,5
- 0,7 ± 7,5
n/a
3,8 ± 1,4
0,0072
(n=165)
4,3 ± 1,5
População ITT + LOCF
Alteração na média por 24
semanas ± DP
(n=287)
24,0 ± 10,3
2,5 ± 8,4
(n=154)
24,5 ± 10,6
- 0,8 ± 7,5
(n=289)
3,7 ± 1,4
(n=158)
Valor p <0,0011
<0,0012
1
ANCOVA, com o tratamento e o país como fatores e a base ADAS-cog como uma covariante.
2
Os dados da média mostram por conveniência, análises categóricas feitas utilizando o teste van Elteren.
ITT: intenção de tratamento; RDO: drop outs retrieved; LOCF: Last Observation Carried Forward.
Referências Bibliográficas
1. A prospective, randomized, multi-centre, double-blind, placebo-controlled, parallel-group comparison
of the efficacy and safety of SDZ ENA 713,1-4mg per day and SDZ ENA 713 6-12mg per day in Patients
with probable mild to moderate Alzheimer’s disease. Study No. B 352. 13 February 1997. [Doc 603-346].
Volume I. [2] (dados em arquivo).
2. A prospective, randomized, multi-centre,double-blind, placebo-controlled, parallel group comparison
of the efficacy and safety of 1-4mg/day SDZ ENA 713 and 6-12mg/day SDZ ENA 713 in patients with
mild to moderate probable Alzheimer’s disease. Study No. B 303. 28 February 1997. [Doc 603-356].
Volume II. [3] (dados em arquivo).
3. A prospective, randomized, multi-centre, double-blind, placebo-controlled, parallel group comparison
of the efficacy and safety of SDZ ENA 713, 3mg, 6mg and 9 mg/day in patients with probable mild to
moderate Alzheimer’s disease. Study No. B 351. 18 October 1996. [Doc 603-332]. Volume II. [4] (dados
em arquivo).
4. Tekin S, Hsu C, Etropolski M, Clinical Study Report ENA713B2311, A 24-week Prospective,
Randomized, Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study of the Efficacy,
Tolerability, and Safety of 3-12mg/day of Exelon® (Rivastigmine) Capsules in Patients with Parkinson’
s Disease Dementia. Novartis Pharma AG.Basel, Switzerland. 10 Nov 04. [68] (dados em arquivo).
5. Tekin S, Etropolski M, Lane R, et al, Clinical Overview of Exelon® in dementia associated with
Parkinson’s disease. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 07 Jan 05. [70] (dados em arquivo).
6. Emre M, Rivastigmine for Dementia Associated with Parkinson’s Disease, N Engl J Med. 09 Dec 04.
[71].
Mecanismo de ação/ Propriedade farmacodinâmica
Classe farmacoterapêutica: inibidor seletivo da colinesterase cerebral.
As alterações patológicas na demência, como na doença de Alzheimer, envolvem as vias neuronais
colinérgicas que se projetam da base do cérebro anterior até o córtex cerebral e o hipocampo. Essas vias
são conhecidas por estarem envolvidas na atenção, no aprendizado e na memória e em outros processos
cognitivos. Acredita-se que a rivastigmina, um inibidor seletivo da acetil e butirilcolinesterase cerebral do
tipo carbamato, facilita a neurotransmissão colinérgica pela diminuição da degradação da acetilcolina
liberada por neurônios colinérgicos funcionalmente intactos. Dados de estudos com animais indicam que
a rivastigmina aumenta seletivamente a disponibilidade de acetilcolina no córtex e no hipocampo. Dessa
forma, Vastigma pode apresentar um benefício nos déficits cognitivos mediados pelo sistema
colinérgico, associados à doença de Alzheimer e à doença de Parkinson. Além disso, existem evidências
de que a inibição da colinesterase poderia diminuir a formação de fragmentos da proteína amiloidogênica
precursora de betaamiloide (APP) e, dessa forma, das placas amiloides, que são uma das principais
características patológicas da doença de Alzheimer.
A rivastigmina interage com suas enzimas-alvos pela formação de uma ligação covalente complexa que
inativa temporariamente as enzimas. Em homens jovens e saudáveis, uma dose oral de 3,0 mg diminui a
atividade da acetilcolinesterase (AChE) no líquido cefalorraquidiano em aproximadamente 40% dentro
das primeiras 1,5 horas após a administração. A atividade da enzima retorna aos níveis basais cerca de 9
horas após ter sido atingido o efeito inibitório máximo. A atividade da butirilcolinesterase (BuChE) no
líquido cefalorraquidiano foi transitoriamente inibida e não foi muito diferente do valor basal após 3,6
horas em voluntários jovens e saudáveis. Em pacientes com a doença de Alzheimer, a inibição da
acetilcolinesterase no líquido cefalorraquidiano pela rivastigmina se mostrou dosedependente até 6 mg
administrados duas vezes ao dia, a maior dose testada. A inibição da atividade da BuChE no líquido
cefalorraquidiano de pacientes com a doença de Alzheimer pela rivastigmina, foi similar àquela da AChE,
com uma mudança, em relação ao valor basal de mais de 60% após a administração de 6 mg duas vezes
ao dia. O efeito da rivastigmina na atividade da AChE e BuChE no líquido cefalorraquidiano foi mantido
após 12 meses de administração, o mais longo período estudado. Foram encontradas correlações
estatisticamente significantes entre o grau de inibição pela rivastigmina da AChE e BuChE no líquido
cefalorraquidiano e alterações em uma medida composta do desempenho cognitivo em pacientes com
doença de Alzheimer; entretanto, somente a inibição da BuChE no líquido cefalorraquidiano se
correlacionou significativa e consistentemente com melhoras nos subtestes relacionados com a
velocidade, atenção e memória.
Propriedade farmacocinética
- Absorção
A rivastigmina é absorvida rápida e completamente. Concentrações plasmáticas máximas são atingidas
em aproximadamente 1 hora. Como consequência da interação do fármaco com a enzima-alvo, o aumento
da disponibilidade é cerca de 1,5 vezes maior do que a esperada pelo aumento da dose. A
biodisponibilidade absoluta após uma dose de 3 mg é de cerca de 36%. A administração de cápsulas de
rivastigmina com alimentos retarda a absorção (tmáx) em 90 min, e diminui a Cmáx e aumenta a AUC em
aproximadamente 30%. Já a administração da solução oral de rivastigmina com alimentos retarda a
absorção (tmáx) em 74 min, diminui a Cmáx em 43% e aumenta a AUC em aproximadamente 9%.
- Distribuição
A rivastigmina apresenta uma fraca ligação às proteínas plasmáticas (aproximadamente 40%). A
rivastigmina distribuise igualmente entre o sangue e o plasma com coeficiente de partição sangue-plasma
de 0,9 nas concentrações compreendidas entre 1 e 400 ng/mL. Ela atravessa facilmente a barreira
hematoencefálica atingindo concentrações máximas em 1 a 4 horas e com uma taxa AUC fluido
cerebrospinal-plasma de 40%. A rivastigmina tem um volume de distribuição após administração i.v.
variando de 1,8 - 2,7 L/kg.
- Metabolismo
A rivastigmina é rápida e extensivamente metabolizada (meia-vida plasmática de aproximadamente 1
hora), principalmente via hidrólise mediada pela colinesterase ao metabólito descarbamilado. In vitro,
esse metabólito apresenta uma inibição mínima da acetilcolinesterase (<10%). Com base na evidência de
estudos in vitro e com animais, as isoenzimas principais do citocromo P450 estão minimamente
envolvidas no metabolismo da rivastigmina. Consistente com essas observações está no fato de que não
foram observadas quaisquer interações medicamentosas relacionadas ao citocromo P450 em seres
humanos (vide “Interações medicamentosas”).
- Excreção
A rivastigmina inalterada não é encontrada na urina; a excreção renal dos metabólitos é a principal via de
eliminação.
Após a administração de 14
C-rivastigmina, a eliminação renal foi rápida e essencialmente completa
(>90%) em 24 horas. Menos de 1% da dose administrada é excretada nas fezes. Não há acúmulo de
rivastigmina nem do metabólito descarbamilado em pacientes com doença de Alzheimer.
População especial
- Pacientes idosos
Em um estudo para avaliar o efeito da idade sobre a farmacocinética de 1 e 2,5 mg de rivastigmina oral,
as concentrações plasmáticas de rivastigmina tenderam a ser maiores em idosos (n=24, idade 61-71 anos)
em comparação com indivíduos mais novos (n=24, idade entre 19-40 anos) após a dose de 1 mg. Essa
diferença foi mais pronunciada com a dose mais elevada (2,5 mg) em que as concentrações plasmáticas
de rivastigmina foram 30% maiores nos idosos do que em indivíduos jovens. Os níveis plasmáticos do
metabólito descarbamilado fenólico não foram significativamente afetados pela idade. Estudos em
pacientes com Alzheimer com idade entre 50 e 92 anos, no entanto, não demonstraram alterações na
biodisponibilidade da rivastigmina em função da idade.
- Insuficiência renal
Os níveis plasmáticos da rivastigmina foram relatados não diferentes significativamente entre os
pacientes com insuficiência renal grave (n = 10, taxa de filtração glomerular (TFG) < 10 mL/min) e os
indivíduos controles (n = 10, TFG ≥ 60 mL/min) que receberam uma dose única oral de 3 mg. O
clearance (depuração) da rivastigmina foi de 4,8 L/min e 6,9 L/min em pacientes e indivíduos sadios,
respectivamente. No entanto, em pacientes com insuficiência renal moderada (n = 8, GFR = 10 - 50
mL/min), as concentrações plasmáticas máximas da rivastigmina foram aumentadas em praticamente 2,5
vezes e os níveis plasmáticos totais (AUC) do metabólito descarbamilado fenólico foram aumentados em
aproximadamente 50%. O clearance (depuração) da rivastigmina foi 1,7 L/min. A razão para esta
discrepância entre os pacientes com insuficiência renal grave e moderada não está clara. Vide “Posologia
e modo de usar” e “Advertências e precauções”.
- Insuficiência hepática
Após a administração oral, a Cmax da rivastigmina foi aproximadamente 60% superior e a AUC mais do
que duas vezes maior em indivíduos com insuficiência hepática leve a moderada em comparação com
indivíduos sadios. Após uma dose única de 3 mg ou múltiplas doses de 6 mg duas vezes ao dia, o
clearance (depuração) médio oral da rivastigmina foi aproximadamente 60-65% mais baixo em pacientes
com insuficiência hepática leve (n = 7, classificação Child-Pugh 5-6) e moderada (n = 3, Child-Pugh 7-9)
(n = 10,comprovada por biópsia) do que em indivíduos sadios (n = 10). Estas alterações farmacocinéticas
não teve efeito sobre a incidência ou severidade dos efeitos adversos (vide “Posologia e modo de usar” e
“Advertências e precauções”).
Dados de segurança pré-clínicos
- Toxicidade aguda
Os valores de DL50 oral estimados em camundongos foram de 5,6 mg/kg (machos) e de 13,8 mg/kg
(fêmeas). Os valores de DL50 oral estimados em ratos foram de 8,1 mg/kg (machos) e de 13,8 mg/kg
(fêmeas).
- Toxicidade de dose múltipla
Estudos em ratos, camundongos, cães, mini porcos e macacos (doses máximas de 3,8; 6,3; 2,5; 6,0 e 6,3
mg/kg/dia, respectivamente) mostraram evidência de estimulação colinérgica do sistema nervoso central e
periférico. A tolerabilidade in vivo à rivastigmina se mostrou variável entre as espécies, sendo o cão a
espécie mais sensível. Não foi observada toxicidade no órgão-alvo nem alterações de patologia clínica em
nenhuma das espécies, embora efeitos gastrintestinais tenham sido proeminentes em cães.
- Mutagenicidade
A rivastigmina não se apresentou mutagênica em testes in vitro de mutação genética e dano de DNA
primário. Em testes de alterações cromossômicas in vitro, um pequeno aumento no número de células
portadoras de aberrações cromossômicas ocorreu com concentrações muito elevadas. Entretanto, como
não há evidência de atividade clastogênica nos testes in vivo de aberração cromossômica mais relevante,
é mais provável que os resultados in vitro tenham configurado observações falso-positivas.
- Carcinogenicidade
Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi encontrada em estudos por via oral e tópica em
camundongos e em estudo por via oral em ratos com a dose máxima tolerada. A exposição à rivastigmina
e seu principal metabólito foi aproximadamente equivalente à exposição humana com maiores doses de
cápsulas de rivastigmina e patches.
- Toxicidade reprodutiva
Estudos por via oral em ratas e coelhas prenhas com níveis de dose de até 2,3 mg/kg/dia não
demonstraram indicações de potencial teratogênico relacionados à rivastigmina. Da mesma forma, não foi
demonstrada evidência de efeitos adversos da rivastigmina na fertilidade, função reprodutiva ou
crescimento no útero ou pós-natal em ratos e desenvolvimento em ratos que receberam níveis de dose de
até 1,1 mg/kg/dia.
O uso de Vastigma é contraindicado em pacientes com:
- conhecida hipersensibilidade à rivastigmina, a outros derivados do carbamato ou aos excipiente da
fórmula (vide “Composição”).
O tratamento deve sempre ser iniciado com a dose de 1,5 mg, duas vezes ao dia, e ser ajustado à dose de
manutenção do paciente. Se o tratamento for interrompido por vários dias, deverá ser reiniciado com a
menor dose diária a fim de se minimizar a possibilidade de reações adversas (por exemplo, vômitos
graves) (vide “Posologia e modo de usar”).
Distúrbios gastrintestinais tais como náusea, vômito e diarreia podem ocorrer no início do tratamento e/ou
no aumento da dose. Eles podem ser amenizados com a redução de dose. Em alguns casos, o uso de
Vastigma foi descontinuado. Pacientes que apresentam sinais ou sintomas de desidratação resultante de
vômitos ou diarreia prolongada podem ser controlados com hidratação i.v. e redução da dose ou
descontinuação, se reconhecidos e tratados prontamente. A desidratação pode estar associada a resultados
graves (vide “Reações adversas”).
Pacientes com doença de Alzheimer podem perder peso durante o tratamento com inibidores da
colinesterase, incluindo a rivastigmina. O peso dos pacientes deve ser monitorado durante a terapia com
Vastigma.
Pacientes com peso corporal abaixo de 50 kg podem apresentar mais reações adversas e podem ser mais
propícios a descontinuar o tratamento por causa dos eventos.
Assim como outros colinomiméticos, deve-se ter cuidado ao utilizar Vastigma em pacientes com doença
do nódulo sinusal ou defeitos na condução (bloqueio sinoatrial e bloqueio atrioventricular) (vide
“Reações adversas”).
A estimulação colinérgica pode causar aumento da secreção ácido-gástrica e pode também exacerbar
obstrução urinária e precipitar convulsões. Recomenda-se precaução ao tratar pacientes predispostos a
essas patologias.
Como com outros colinomiméticos, Vastigma deve ser utilizado com precaução em pacientes que já
tiveram crises asmáticas ou alguma doença de obstrução pulmonar.
Como outros colinomiméticos, a rivastigmina pode exacerbar os sintomas extrapiramidais. Em pacientes
com demência associada à doença de Parkinson que foram tratados com hemitartarato de rivastigmina,
agravamento dos sintomas parkinsonianos, em particular tremor, foram observados (vide “Reações
adversas”).
Reações cutâneas
Houve relatos isolados na pós-comercialização de pacientes com reações de hipersensibilidade da pele
disseminadas quando administrada rivastigmina, independentemente da via de administração (oral,
transdérmica). Nestes casos, o tratamento deve ser descontinuado (vide “Contraindicações”). Os pacientes
e cuidadores devem ser instruídos.
População especial
Pacientes com insuficiência renal ou hepática clinicamente significante podem apresentar mais eventos
adversos. A dosagem de ajuste recomendada deve ser de acordo com a tolerabilidade individual e deve
ser monitorado de perto (vide “Posologia e modo de usar”). Os pacientes com insuficiência hepática
grave não foram estudados, no entanto, Vastigma pode ser utilizado nesta população de pacientes, desde
que haja acompanhamento próximo.
Gravidez e lactação
- Gravidez
Em estudos com animais, a rivastigmina não se mostrou teratogênica. Entretanto, a segurança de
Vastigma na gravidez humana não foi estabelecida e o mesmo deve ser utilizado em mulheres grávidas
apenas se o benefício potencial for superior ao possível risco ao feto.
Este medicamento pertence à categoria B de risco na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.
- Lactação
Em animais, a rivastigmina e/ou metabólitos foram transferidos para o leite. Não se sabe se Vastigma a é
excretado no leite materno humano e, portanto, pacientes que utilizam Vastigma não devem amamentar.
Condução de veículos e utilização de máquinas
A demência da doença de Alzheimer e de Parkinson pode causar uma diminuição gradual da capacidade
de dirigir veículos ou comprometer a capacidade de utilizar máquinas. A rivastigmina pode induzir
tonturas e sonolência, principalmente no início do tratamento ou no aumento da dose. Por isso, em
pacientes com demência tratados com Vastigma, a habilidade de continuar a dirigir veículos ou operar
A rivastigmina é metabolizada principalmente pela hidrólise por esterases. Um metabolismo mínimo
ocorre através da maioria das isoenzimas do citocromo P450. Dessa forma, não são antecipadas
interações farmacocinéticas com outros medicamentos metabolizados por essas enzimas.
Não foram observadas interações farmacocinéticas entre rivastigmina por via oral e digoxina, varfarina,
diazepam ou fluoxetina em estudos com voluntários sadios. O aumento no tempo de protrombina
induzido pela varfarina não é afetado pela administração de rivastigmina. Não foram observados efeitos
desfavoráveis na condução cardíaca após a administração concomitante de digoxina e rivastigmina.
A administração concomitante de rivastigmina com medicamentos prescritos comumente, tais como
antiácidos, antieméticos, antidiabéticos, anti-hipertensivos de ação central, betabloqueadores,
bloqueadores de canal de cálcio, medicamentos inotrópicos, antianginosos, anti-inflamatórios não-
esteroidais, estrógenos, analgésicos, benzodiazepínicos e anti-histamínicos, não foi associada às
alterações na cinética de rivastigmina nem ao aumento do risco de efeitos desfavoráveis clinicamente
relevantes.
Tendo em vista seus efeitos farmacodinâmicos, a rivastigmina não deve ser administrada
concomitantemente com outros medicamentos colinomiméticos e pode interferir na atividade de
medicamentos anticolinérgicos.
Como um inibidor da colinesterase, a rivastigmina pode potencializar os efeitos de relaxantes musculares
do tipo succinilcolina durante a anestesia.
As cápsulas devem ser conservadas em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).
A solução oral deve ser conservada em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C). Proteger da luz e
umidade. A solução oral deve ser mantida na posição vertical e não deve ser refrigerada ou congelada.
O prazo de validade da cápsula e da solução oral é de 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas:
Vastigma 1,5 mg: Cápsula de gelatina dura, na cor branca, contendo granulado na cor branca.
Vastigma 3,0 mg: Cápsula de gelatina dura, na cor roxo e branco, contendo granulado na cor branca.
Vastigma 4,5 mg: Cápsula de gelatina dura, na cor verde e branca, contendo granulado na cor branca.
Vastigma 6,0 mg: Cápsula de gelatina dura, na cor caramelo e rosa, contendo granulado na cor branca.
Vastigma 2 mg/mL: Solução límpida, na cor amarela, isenta de partículas e material estranho.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Administração: Vastigma deve ser administrado duas vezes ao dia, com as refeições da manhã e da
noite. Vastigma solução oral e cápsulas podem ser substituídos em doses iguais.
Dose inicial: 1,5 mg duas vezes ao dia. Os pacientes que são reconhecidamente sensíveis aos efeitos de
medicamentos colinérgicos devem iniciar o tratamento com dose de 1 mg, duas vezes ao dia.
Ajuste de dose: a dose inicial é de 1,5 mg, duas vezes ao dia. Se essa dose for bem tolerada após pelo
menos 2 semanas de tratamento, a mesma pode ser aumentada para 3 mg, duas vezes ao dia. Aumentos
subsequentes para 4,5 mg e então para 6 mg, duas vezes ao dia também devem estar baseados em boa
tolerabilidade à dose atual e podem ser considerados após um mínimo de 2 semanas de tratamento
naquele nível de dose.
Se forem observados efeitos adversos (por ex.: náusea, vômito, dor abdominal ou perda do apetite) ou
diminuição de peso durante o tratamento, estes deverão ser resolvidos com a omissão de uma ou mais
doses. Se os efeitos adversos persistirem, a dose diária deve ser reduzida à dose anterior que apresentou
boa tolerabilidade.
Dose de manutenção: 1,5 mg a 6 mg, duas vezes ao dia; para atingir o benefício terapêutico máximo, os
pacientes devem ser mantidos na dose bem tolerada mais elevada.
Dose máxima diária recomendada: 6 mg duas vezes ao dia.
Reinício da terapia: a incidência e a gravidade de reações adversas geralmente aumentam com doses
maiores.
Se o tratamento for interrompido por um período de alguns dias, deverá ser reiniciado com a menor dose
diária e ajustado conforme descrito anteriormente.
População especial
- Pacientes pediátricos – Crianças e adolescentes (idade inferior a 18 anos): O uso de Vastigma em
crianças não foi estudado e, portanto, não é recomendado.
- Insuficiência renal ou hepática – Não é necessário realizar ajuste de dose em pacientes com
insuficiência renal ou hepática. No entanto, devido ao aumento da exposição em insuficiência renal
moderada e insuficiência hepática leve a moderada, a dose de ajuste recomendada deve ser de acordo com
a tolerabilidade individual e deve ser acompanhada de perto, pois os pacientes com insuficiência renal ou
hepática clinicamente significantes podem apresentar mais eventos adversos.
As cápsulas não devem ser partidas, abertas ou mastigadas.
As reações adversas relatadas mais comumente são gastrintestinais, incluindo náuseas (38%) e vômitos
(23%), especialmente durante a titulação. Os pacientes dos estudos clínicos foram mais suscetíveis às
reações adversas gastrintestinais e perda de peso.
As reações adversas nas Tabelas 2 e 3 estão classificadas segundo a frequência, da mais para a menos
frequente, utilizando o seguinte critério: muito comum (≥1/10); comum (≥1/100, <1/10); incomum
(≥1/1.000, <1/100); rara (≥1/10.000, <1/1.000); muito rara (<1/10.000), incluindo relatos isolados.
Tabela 2 - Reações adversas em pacientes com demência de Alzheimer tratados com hemitartarato
de rivastigmina.
Infecções e infestações
Muito rara: infecção urinária.
Distúrbios psiquiátricos
Comum: agitação, confusão e ansiedade.
Incomum: Insônia e depressão.
Muito rara: alucinações.
Distúrbios do sistema nervoso
Muito comum: tontura.
Comum: dor de cabeça, sonolência e tremor.
Incomum: síncope.
Rara: convulsões.
Distúrbios cardíacos
Rara: angina pectoris e infarto do miocárdio.
Muito rara: arritmia cardíaca (por ex.: bradicardia, bloqueio atrioventricular,
fibrilação atrial e taquicardia).
Distúrbios vasculares
Muito rara: hipertensão.
Distúrbios gastrintestinais
Muito comum: náusea, vômito, diarreia e perda do apetite.
Comum: dor abdominal e dispepsia.
Rara: úlceras gástrica e duodenal.
Muito rara: hemorragia gastrintestinal, pancreatite e vômito grave associado à
ruptura esofágica.
Distúrbios hepatobiliares
Incomum: alterações nos testes de função hepática.
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos
Comum: hiperidrose.
Rara: erupção cutânea e prurido.
Distúrbios gerais e condições no local da administração
Comum: fadiga, astenia e indisposição.
Incomum: queda.
Laboratorial
Comum: perda de peso.
Tabela 3 - Reações adversas relatadas durante estudo clínico de 24 semanas em pacientes com
demência associada com a doença de Parkinson tratados com hemitartarato de rivastigmina.
Reações Adversas
Estudo B2315 Estudo B2311
Hemitartarato de
rivastigmina n(%)
Placebo n(%)
Total de pacientes estudados 294(100) 362(100) 179(100)
Distúrbios do metabolismo e da
nutrição
Comum: Diminuição do apetite
Comum: Desidratação
14(4,8)
2(0,7)
28(7,7)
8(2,2)
8(4,5)
2(1,1)
Distúrbios Psiquiátricos
Comum: Ansiedade
Comum: Insônia
Comum: Agitação
13(4,4)
7(2,4)
1(0,3)
11(3,0)
10(2,8)
1(0,6)
4(2,2)
3(1,7)
Distúrbio no Sistema Nervoso
Muito comum: Tremor
Comum: Tontura
Comum: Sonolência
Comum: Cefaléia
Comum: Agravamento da doença de
Parkinson
Comum: Bradicinesia
Comum: Discinesia
Comum: Rigidez da roda dentada
Comum: Hipocinesia
Incomum: Distonia
67(22,8)
24(8,2)
18(6,1)
12(4,1)
*
9(3,1)
10(3,4)
0(0,0)
37(10,2)
20(5,5)
13(3,6)
15(4,1)
12(3,3)
9(2,5)
5(1,4)
3(0,8)
7(3,9)
5(2,8)
Comum: Bradicardia
Comum: Fibrilação atrial
Incomum: Bloqueio atrioventricular
2(0,6)
Muito comum: Náusea
Muito comum: Vômito
Comum: Diarréia
Comum: Dor abdominal e dispepsia
Comum: Hipersecreção salivar
113(38,4)
38(12,9)
6(2,0)
105(29,0)
60(16,6)
26(7,2)
20(11,2)
Distúrbios da pele e tecidos
subcutâneos
Comum: aumento da sudorese 6(2,0) 8(2,2) 1(0,6)
Distúrbios gerais e condições no local
da administração
Muito comum: Queda
Comum: Fadiga
Astenia
Comum: Anormalidade no modo de
andar
29(9,9)
16(5,4)
11(3,7)
21(5,8)
14(3,9)
6(1,7)
11(6,1)
5(5,28)
* O agravamento da doença de Parkinson no estudo 2315 foi avaliado pelos relatos de reações adversas
pré-identificadas (tremor, bradicinesia, rigidez da roda dentada e queda) e cada um deles foi listado com
as frequências correspondentes.
Reações adversas adicionais observadas durante estudo aberto prospectivo de 76 semanas, em pacientes
com demência associada à doença de Parkinson e tratados com hemitartarato de rivastigmina:
hipertensão, hipotensão (comum).
Reações adversas adicionais obtidas de relatos espontâneos pós-comercialização
(frequência desconhecida)
As seguintes reações adversas foram identificadas com hemitartarato de rivastigmina cápsulas baseadas
em relatos espontâneos na pós-comercialização. Tais reações são relatadas voluntariamente por uma
população de tamanho incerto, portanto não é possível estimar com segurança sua frequência.
Distúrbios de metabolismo e nutrição
Desidratação
Agressividade e agitação
Doença do nódulo sinusal
Hepatite
Distúrbios dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Reações de hipersensibilidade cutânea disseminadas
Informações de estudos clínicos em pacientes com demência associada à doença de Parkinson
A Tabela 4 relaciona o número e a porcentagem de pacientes do estudo clínico de 24 semanas de duração
conduzido com hemitartarato de rivastigmina em pacientes com demência associada à doença de
Parkinson com reações pré-definidas que podem ter refletido o agravamento da doença de Parkinson.
Tabela 4 – Reações adversas pré-definidas que podem ter refletido o agravamento da doença de
Parkinson em pacientes com demência associada à doença de Parkinson (Estudo B2311)
rivastigmina
n(%)
Placebo
Total de pacientes estudados
Total de pacientes com reações adversas pré-
definidas
362(100)
99(27,3)
179(100)
28(15,6)
Tremor
Queda
Doença de Parkinson (agravamento)
Hipersecreção salivar
Discinesia
Parkinsonismo
Hipocinesia
Distúrbio do movimento
Bradicinesia
Distonia
Anormalidade no modo de andar
Rigidez muscular
Distúrbio do equilíbrio
Rigidez musculoesquelética
Rigidez ou torpor
Disfunção motora
37 (10,2)
21 (5,8)
12 (3,3)
5 (1,4)
8 (2,2)
1 (0,3)
9 (2,5)
3 (0,8)
7 (3,9)
11 (6,1)
2 (1,1)
0
1 (0,6)
3 (1,7)
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –
NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância
Sanitária Estadual ou Municipal.
Sintomas: a maioria dos casos de superdose acidental não foi associada a nenhum sinal ou sintoma clínico
e quase todos os pacientes envolvidos continuaram o tratamento com hemitartarato de rivastigmina. Nos
casos em que ocorreram sintomas, estes incluíram náuseas, vômitos, diarreia, hipertensão e alucinações.
Devido ao conhecido efeito vagotônico dos inibidores de colinesterase sobre o coração, bradicardia e/ou
síncope podem também ocorrer.
A ingestão de 46 mg ocorreu em um caso; após tratamento conservador, o paciente se recuperou
completamente em 24horas.
Tratamento: uma vez que a rivastigmina apresenta meia-vida plasmática de cerca de 1 hora e a duração da
inibição da acetilcolinesterase de cerca de 9 horas, é recomendado que, em casos de superdose
assintomática, nenhuma dose de Vastigma deva ser administrada pelas próximas 24 horas. Nos casos de
superdose acompanhada por vômito e náusea grave, o uso de antieméticos deve ser considerado.
Tratamento sintomático para outros eventos adversos deve ser realizado, se necessário.
Na superdose grave, a atropina pode ser utilizada. Recomenda-se uma dose inicial i.v. de 0,03 mg/kg de
sulfato de atropina, com doses subsequentes baseadas na resposta clínica. Não é recomendado o uso da
escopolamina como antídoto.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.