Bula do Vepesid para o Profissional

VEPESID

Cápsulas

50 mg

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.

BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE – VEPESID – REV1014 1

APRESENTAÇÃO

VEPESID (etoposídeo) é apresentado na forma farmacêutica de cápsulas gelatinosas na concentração de 50

mg em frascos âmbar contendo 20 cápsulas.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada cápsula de VEPESID 50 mg contém 50 mg de etoposídeo.

Os ingredientes inativos incluem: ácido cítrico, glicerol, água purificada, macrogol, gelatina, etilparabeno,

propilparabeno, dióxido de titânio e pigmento de óxido de ferro.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Tumores testiculares refratários1

Em combinação com outros agentes quimioterápicos aprovados, em pacientes com tumores testiculares

refratários que já receberam tratamento cirúrgico, quimioterapia e radioterapia apropriados.

Tumores anaplásicos de pequenas células do pulmão2

Em combinação com outros agentes quimioterápicos aprovados em pacientes com tumores anaplásicos de

pequenas células do pulmão (Evidências demonstraram que VEPESID pode ser eficaz também em outros

tipos celulares de carcinoma do pulmão).

Doença de Hodgkin3

Linfomas malignos (não Hodgkin)4

Especialmente da variedade histiocítica.

Leucemia aguda não-linfocítica5

1

CID: C62 – Neoplasia maligna dos testículos

2

CID: C34 – Neoplasia maligna dos brônquios e dos pulmões

3

CID: C81 – Doença de Hodgkin

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4

CID: C82 – Linfoma não - Hodgkin, folicular (nodular); C83 - Linfoma não- Hodgkin difuso; C85 -

Linfoma não- Hodgkin de outros tipos e de tipo não especificado

5

CID: C92.0 – Leucemia mieloide aguda

Tumores de testículo refratários

Em um estudo de fase II envolvendo 30 pacientes com doença refratária a pelo menos dois esquemas

quimioterápicos prévios, o etoposídeo oral, utilizado como droga isolada na dose de 175 mg/m2

diariamente

por 3 dias consecutivos, semanalmente por pelo menos 6 semanas, produziu resposta em 20% dos pacientes

com duração mediana de 3,5 meses (Tabela 1).

Outro estudo de fase II avaliou o uso de etoposídeo oral na dose de 50 mg/m2

diária em 22 pacientes com

doença refratária. A taxa de resposta parcial foi de 14% com 38% dos pacientes evoluindo com estabilização

de doença; a mediana de tempo para progressão de 13,8 semanas e sobrevida mediana de 20,5 semanas

(Tabela 1).

Um artigo de revisão mostrou que, para 21 pacientes refratários a pelo menos dois esquemas de

quimioterapia prévia, incluindo quimioterapia em altas doses seguida de transplante de medula, o emprego de

etoposídeo oral na dose de 50 mg/m2

por 3 dias a cada 4 semanas, produziu taxa de resposta de 33%, sendo

que dois pacientes obtiveram resposta completa.

VEPESID também foi avaliado para terapia de manutenção em pacientes com doença refratária, politratados,

em estudo fase II com 34 pacientes. Estes pacientes receberam etoposídeo oral na dose de 50 mg/m2

por dia

por 21 dias consecutivos a cada 28 dias. No início do tratamento de manutenção haviam 11 pacientes com

resposta parcial e 23 pacientes com resposta completa após tratamento quimioterápico prévio. Após

seguimento mediano de 36 meses, 74% dos pacientes em resposta completa permaneciam livres de doença e

3 pacientes com resposta parcial ao início da manutenção atingiram resposta completa com o tratamento com

etoposideo oral.

Tabela 1 – Estudos com uso do VEPESID em tumores testiculares refratários

Estudo / n Método Desfecho Tratamento Resultado

Miller 1990

n = 22

(2)

Fase II

Duração de

resposta (meses) VP-16 oral 3,5 m

Cavalli 1981

n = 30

(1)

Sobrevida

mediana

(semanas)

VP-16

oral 20,5 s

VP-16 = etoposídeo.

Tumores anaplásicos de pulmão de pequenas células (SCLC)

De acordo com duas meta-análises, a poliquimioterapia com os medicamentos cisplatina e etoposídeo é

considerada o tratamento padrão para o tratamento do SCLC, uma doença limitada e extensa.

A eficácia do etoposídeo oral em relação ao etoposídeo intravenoso foi comprovada em um estudo de fase III

com 306 pacientes, que comparou esquema padrão com cisplatina e etoposídeo intra-venoso com cisplatina e

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etoposídio oral na dose de 50 mg/m2

/dia por 21 dias a cada 28 dias, com resultados sobreponíveis de taxa de

resposta e sobrevida (Tabela 2).

Um outro estudo fase III com 436 pacientes comparou a eficácia de esquema baseado em cisplatina e

etoposídeo em relação a esquema composto por ciclofosfamida, epirrubicina e vincristina. O etoposídeo foi

administrado na dose de 100 mg/m2

intra-venoso no primeiro dia, seguido de 200 mg/m2

oral do segundo ao

quarto dia e os resultados mostraram aumento de sobrevida mediana gerado pelo tratamento com cisplatina e

etoposídeo – em análise de subgrupo, o benefício em sobrevida pareceu restrito ao grupo de pacientes com

doença limitada (Tabela 2).

A quimioterapia de manutenção/consolidação em pacientes com SCLC produz aumento de sobrevida. Um

estudo fase III com 144 pacientes com doença extensa, com resposta após tratamento de primeira linha,

mostrou que a consolidação com etoposídeo oral na dose de 50 mg/m2

por 21 dias a cada 4 semanas produziu

aumento na chance de controle da doença em relação à não manutenção (Tabela 2).

O papel do etoposídeo oral em pacientes com doença recidivada/refratária foi analisado em estudo fase II

com 22 pacientes na dose de 50 mg/m2

oral por 21 dias e produziu taxa de resposta de 45,5% com duração

mediana de resposta de 4 meses. Outro estudo fase II incluindo 26 pacientes com as mesmas características e

a mesma dose de etoposídeo oral, mostrou 23% de taxa de resposta com duração de até 20 semanas .

Tabela 2 – Estudos com VEPESID nos tumores de pequenas células de pulmão

Estudo/ n Método Desfecho Tratamento Resultado

Sunstron 2002

n = 436

(8)

Fase III

(meses)

EP

vs

CEV

10,2 m

7,8 m

p = 0,0004

Miller 1995

n = 306

(7)

VP-16 oral

VP-16 IV

9,9 m

vs 9,5 m

NS

Hanna 2002

n = 144

(10)

Fase III SLP

VIP

VIP→VP-16

oral

6,5 m

8,23 m

p = 0,0018

SLP = sobrevida livre de progressão;

EP = etoposídeo oral e cisplatina;

CEV = ciclofosfamida, epirrubicina e vincristina;

VIP = etoposídeo, ifosfamida e cisplatina

Doença de Hodgkin

Um estudo fase III, envolvendo 807 pacientes com doença avançada em tratamento de primeira linha,

demonstrou que nos dois esquemas poliquimioterápicos testados (um com etoposídeo oral na dose de 75

mg/m2

por 5 dias associado a clorambucil, vimblastina, procarbazina, prednisolona, vincristina e

doxorrubicina e outro com etoposídeo oral na dose de 200 mg/m2

por 3 dias associado a clorambucil,

vinblastina, prednisolona, procarbazina, doxorrubicina, bleomicina e vincristina; ambos com ciclos a cada 28

dias), em comparação a ABVD, a sobrevida livre de eventos (75%) e global (88%) foram semelhantes às

observadas no esquema padrão ABVD (Tabela 3).

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Outro estudo fase III recrutou 282 pacientes para tratamento de 1ª linha com dois esquemas contendo

etoposídeo oral (ambos na dose de 75 - 100 mg/m2

por 5 dias). Os pacientes foram randomizados entre dois

braços de tratamento: um braço conhecido como VAPEC-B, contendo etoposídeo, doxorrubicina,

ciclofosfamida, vincristina, bleomicina e prednisolona e outro chamado ChlVPP/EVA híbrido contendo

etoposídeo, doxorrubicina, clorambucil, vincristina, bleomicina e prednisolona. A sobrevida global em cinco

anos favoreceu os pacientes tratados sob o esquema ChlVPP/EVA (89% vs 79% p = 0,04).

Um estudo fase II, incluindo 31 pacientes em terceira linha de tratamento, avaliou esquema quimioterápico

contendo etoposídeo oral, na dose de 100 mg/m2

por 5 dias a cada 28 dias, produzindo taxas de resposta de

42% com duração mediana de 10 meses. Outro estudo fase II, com 83 pacientes com contra indicação para

tratamento intensivo, mostrou taxa de resposta de 52% para etoposídeo oral na dose de 50 mg/m2

por 21 dias.

Tabela 3 – Estudos com o uso de VEPESID na Doença de Hodgkin

Estudo/n Método Desfecho Tratamento Resultado

Johnson 2005

n = 807

(13)

Sobrevida global

(3 anos)

ABVD

MDRs

90% (95% CI, 87% a 93%)

88% (95% CI, 84% a 91%)

(HR - 1,22; 95% CI, 0,84 to

1,77

Radford 2002

n = 282

(14)

(5 anos)

VAPEC-B

Vs

ChlVPP/EVA

79%

89%

p = 0,04

ABVD = doxorrubicina, bleomicina, vinblastina, prednisolona;

MDRs = multi drug regimens;

VAPEC-B = doxorrubicina, ciclofosfamida, etoposídeo,vincristina, bleomicina e prednisolona;

ChlVPP/EVA = clorambucil,vinblastina, procarbazina e prednisolona;

EVA = etoposídeo, vincristina e doxorrubicina.

Linfoma não Hodgkin

Um estudo de fase III incluindo 80 pacientes portadores de linfoma não Hodgkin (LNH) de alto grau foram

randomizados entre tratamento com VAPEC-B (doxorrubicina, ciclofosfamida, etoposídeo oral, vincristina,

bleomicina e prednisolona) com ou sem fator estimulador de colônia de granulócitos (G-CSF) mostrou

aproximadamente 50% de sobrevida global em 10 anos para ambas as intervenções avaliadas (Tabela 4).

O etoposídeo oral foi avaliado em estudo fase II, envolvendo 25 pacientes com doença refratária, na dose de

50 mg/m2

por 21 dias a cada 4 ou 5 semanas, gerando 60% de taxa de resposta e duração mediana de resposta

de 8 meses para tumores de baixo grau e de 3 meses para os de graus intermediário ou alto.

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Outra série, incluindo 20 pacientes com doença refratária, tratados com etoposídeo oral na dose de 100 mg ao

dia por 3 semanas a cada 29 dias, mostrou taxa de resposta de 62%.

Um artigo de revisão avaliou tratamento de 75 pacientes, portadores de doença refratária, com quimioterapia

metronômica incluindo etoposídeo 50 mg/dia (associado a prednisona, ciclofosfamida e procarbazina),

mantida até que a contagem de leucócitos atingisse nível < 3.0 x 109

/L, observando taxa de resposta de 69%

sendo 36% de respostas completas.

O etoposídeo oral foi também avaliado em pacientes idosos em um estudo fase II com 29 pacientes que

receberam dose de 50 mg/m2

por dia até contagem de leucócitos atingir valor ≤ 2,000/microL ou de

plaquetas atingir nível ≤ 5 x 104

/microL resultando em 65% de taxa de resposta sendo 20% de respostas

completas.

Um estudo fase II incluindo 49 pacientes com linfoma não Hodgkin relacionados à AIDS, sem tratamento

prévio, avaliou etoposídeo oral na dose de 100 mg/m2

por 3 dias (associado a lomustina, ciclofosfamida e

procarbazina) a cada 6 semanas e mostrou 78% de taxa de resposta com sobrevida global de 12,3 meses.

Tabela 4 – Estudo com VEPESID no Linfoma não-Hodgkin

Clamp 2008

n = 80

(17)

(10 anos)

VS

VAPEC-B→G-

CSF

51%

46%

p = 0,64

VAPEC-B = VAPEC-B = doxorrubicina, ciclofosfamida, etoposídeo, vincristina, bleomicina e prednisolona;

G-CSF = fator estimulador de colônia de granulócitos

Leucemia Aguda não Linfocítica

Um estudo randomizado, recrutando 92 pacientes idosos, comparou dois esquemas de indução, sendo um

composto por etoposídeo oral na dose de 80 mg/m2

e tioguanina 100 mg/m2

duas vezes ao dia por cinco dias

(ETI), e o outro contendo tioguanina, citarabina e idarrubicina (TAI). Foram observadas taxas de respostas

sobreponíveis para ambos os esquemas, com taxa de remissão de 70% com redução de tempo de

hospitalização para o esquema de indução contendo etoposídeo oral (20 versus 41 dias, p = 0,010) (Tabela

5).

Um estudo fase II envolvendo 21 pacientes idosos, incluindo portadores de doença refratária ou de LMA de

novo, não elegíveis para tratamento padrão, avaliou tratamento de indução com citarabina e etoposídeo oral

observando 43% de taxa de remissão.

Tabela 5 – Estudo com o uso de VEPESID na Leucemia aguda não-linfocítica

Ruutu 2004

n = 92

(23)

Taxa de

remissão

ETI

TAI

67%

72%

ETI = etoposídeo oral, tioguanina e epirrubicina;

TAI = citarabina, idarrubicina e tioguanina.

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VEPESID (etoposídeo, comumente conhecido por VP-16-213 ou VP-16) é utilizado no tratamento de

determinados tipos de neoplasia.

É muito solúvel em metanol e clorofórmio, pouco solúvel em etanol e levemente solúvel em água e éter.

Torna-se mais miscível com água em meio contendo solventes orgânicos. Tem peso molecular de 588,58 e a

seguinte fórmula molecular C29H32013.

Farmacodinâmica

O principal efeito de VEPESID parece ser no final da fase S e no início da fase G2 do ciclo celular nas

células de mamífero O efeito macromolecular predominante de VEPESID parece ser a indução à ruptura da

alça dupla do DNA em virtude de uma interação com a enzima DNA-topoisomerase II ou a formação de

radicais livres.

Farmacocinética

- Absorção

Depois da administração da infusão intravenosa ou da cápsula oral, os valores de Cmáx e ASC exibiram

notável variação em um mesmo indivíduo e entre indivíduos. Isto resulta em variabilidade ao estimar a

biodisponibilidade oral das cápsulas de etoposídeo.

Os valores de Cmáx e ASC para o etoposídeo cápsulas administrado oralmente para doses até

aproximadamente 250 mg caem constantemente no mesmo intervalo dos valores de Cmáx e ASC para uma

dose intravenosa equivalente à metade da dose oral. O valor da média geral da biodisponibilidade média da

cápsula oral é de aproximadamente 50% (intervalo entre 25% – 76%). Um estudo recente concluiu que a

biodisponibilidade média de uma dose oral de 100 mg foi de 76 ± 22%. Uma dose de 400 mg de VEPESID

cápsulas provou ser biodisponível em 48 ± 18%.

- Distribuição

O volume médio de distribuição no steady-state (estado de equilíbrio) varia de 18 a 29 litros ou de 7 a 17

L/m2

.

Na administração intravenosa, durante o mesmo intervalo de doses, as áreas sob as curvas de concentração

plasmática versus tempo (ASC) e os valores máximos de concentração plasmática (Cmáx) aumentam

linearmente com a dose. O etoposídeo não se acumula no plasma após administração diária de 100 mg/m2

por 4 a 6 dias. O etoposídeo atravessa pouco para o líquido céfalo-raquidiano. Embora o etoposídeo seja

encontrado no líquido céfalo-raquidiano e tumores intracerebrais, as concentrações são mais baixas do que

em tumores extracerebrais e plasma. As concentrações de etoposídeo são maiores em pulmões normais do

que em metástases pulmonares, e são similares em tumores primários e tecidos normais do miométrio. In

vitro, o etoposídeo liga-se fortemente (97%) às proteínas do plasma humano. Uma relação inversa entre os

níveis de albumina no plasma e o clearance renal do etoposídeo é encontrada em crianças. Em um estudo dos

efeitos de outros agentes terapêuticos sobre a ligação in vitro do etoposídeo 14

C a proteínas séricas humanas,

apenas a fenilbutazona, o salicilato de sódio e o ácido acetilsalicílico deslocaram o etoposídeo ligado às

proteínas a concentrações geralmente atingidas in vivo. A taxa de ligação do etoposídeo relaciona-se

diretamente à albumina sérica em pacientes com câncer e voluntários normais. A fração não-ligada do

etoposídeo relaciona-se significativamente com a bilirrubina em pacientes com câncer. Parece haver

significativa relação inversa entre a concentração de albumina sérica e a fração de etoposídeo livre (vide 5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

- Metabolismo

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O metabólito hidroxiácido [4’-dimetil-ácido epipodofílico-9-(4,6-0-etilideno-β-D-glicopiranosídeo)],

formado pela abertura do anel lactona, é encontrado na urina de adultos e crianças. Este metabólito está

presente também no plasma humano, provavelmente na forma de isômero trans. Os conjugados glicuronida

e/ou sulfato de etoposídeo são também excretados na urina humana. Adicionalmente, o-desmetilação do anel

de dimetoxifenol ocorre através do caminho da isoenzima CYP450 3A4 para produzir o correspondente

catecol. Não há evidência de efeito de primeira passagem. Por exemplo, não existe correlação entre a

biodisponibilidade oral absoluta de etoposídeo cápsula e clearance não-renal.

Não há evidências de qualquer outra diferença no metabolismo e excreção do etoposídeo depois da

administração oral por cápsulas quando comparado a infusão intravenosa.

- Eliminação

Após a administração intravenosa de etoposídeo 14

C (100 – 124 mg/m2

), a recuperação média da

radioatividade na urina foi de 56% da dose a 120 horas, 45% da qual foi excretada como etoposídeo. A

recuperação fecal da radioatividade foi de 44% da dose a 120 horas.

A excreção biliar da droga inalterada e/ou de seus metabólitos é uma importante via de eliminação do

etoposídeo, já que a recuperação fecal da radioatividade é de 44% da dose intravenosa.

Em adultos, o clearance corpóreo total do etoposídeo está correlacionado ao clearance de creatinina, à baixa

concentração de albumina sérica e ao clearance não-renal.

Populações especiais

- Insuficiência renal

Pacientes com função renal prejudicada recebendo etoposídeo exibiram clearance corpóreo total reduzido,

ASC aumentada e volume de distribuição maior no estado de equilíbrio (vide 8. POSOLOGIA E MODO

DE USAR).

- Insuficiência hepática

Em pacientes adultos com câncer e disfunção hepática, o clearance corpóreo total do etoposídeo não é

reduzido.

VEPESID é contraindicado em pacientes que demonstraram hipersensibilidade anterior ao etoposídeo ou a

qualquer outro componente da formulação.

Conservar o produto em temperatura entre 15ºC e 30ºC e proteger da luz.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

VEPESID apresenta-se como cápsulas de gelatina mole, oblongas, rosadas e opacas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Dizeres Legais

Melhorias no Texto

VPS Cápsulas 50 mg

13/11/2014

10451 – MEDICAMENTO

NOVO - Notificação de

Alteração de Texto de Bula –

RDC 60/12

NA NA NA NA

VPS Cápsulas 50 mg

Dados das alterações de bulas

Histórico de alteração para a bula

VEPESID