Bula do Victoza produzido pelo laboratorio Novo Nordisk Farmacêutica do Brasil Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
VICTOZA®
NOVO NORDISK FARM. DO BRASIL LTDA.
SISTEMA DE APLICAÇÃO 3 ML
SOLUÇÃO INJETÁVEL
100 UI/ML
(2015, CCDS v.14, 26.06.2014) Página 1 de 14
Victoza®
liraglutida
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
APRESENTAÇÕES
Solução injetável de liraglutida 6,0 mg/mL em sistema de aplicação (multidose e descartável) pré-preenchido com 3 mL
cada.
O sistema de aplicação Victoza®
pode dispensar:
30 doses de 0,6 mg ou,
15 doses de 1,2 mg ou,
10 doses de 1,8 mg.
Embalagem com 2 sistemas de aplicação.
VIA SUBCUTÂNEA
USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS
COMPOSIÇÃO
Cada mL da solução injetável contém 6,0 mg de liraglutida (peptídeo glucagon símile humano (GLP-1) análogo produzido
por tecnologia de DNA recombinante em Saccharomyces cerevisiae).
Excipientes: fosfato de sódio dibásico di-hidratado, propilenoglicol, fenol, hidróxido de sódio (ajuste de pH), ácido
clorídrico (ajuste de pH) e água para injetáveis.
Um sistema de aplicação pré-preenchido contém 18 mg de liraglutida em 3 mL.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Victoza®
é usado para tratar diabetes mellitus tipo 2 quando dieta e exercícios sozinhos não são suficientes para o controle
da glicemia. Victoza®
pode ser usado em combinação com outros medicamentos para diabetes como metformina, uma
sulfonilureia (como glimepirida ou glibenclamida), metformina e uma sulfoniureia (como glimepirida ou glibenclamida),
assim como metformina e uma glitazona (como rosiglitazona ou pioglitazona).
Foram conduzidos 5 estudos clínicos duplo-cegos, randomizados, controlados, para avaliar os efeitos de Victoza®
no
controle glicêmico. O tratamento com Victoza®
produziu melhora clínica e estatisticamente significativa na hemoglobina
glicada (HbA1C), glicemia de jejum e glicemia pós-prandial, em comparação ao placebo. Estes estudos incluíram 3978
indivíduos com diabetes tipo 2 expostos (2501 indivíduos tratados com Victoza®
), 53,7% de homens e 46,3% de mulheres,
797 indivíduos (508 tratados com Victoza®
) com idade ≥ 65 anos e 113 indivíduos (66 tratados com Victoza®
) com idade ≥
75 anos. Houve um estudo controlado randomizado aberto adicional comparando Victoza®
com exenatida.
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Controle glicêmico
Tabela 1 Resultados de um estudo de 52 semanas de monoterapia com Victoza®
em pacientes com controle
glicêmico inadequado a partir de dieta e exercício ou tratamento com um antidiabético oral (ADO)
prévios
Monoterapia
Victoza®
1,8 mg Victoza®
1,2 mg glimepirida
N 246 251 248
HbA1c (%) (Média)
Valor basal
Variação em relação ao valor basal
8,19
-1,14
8,18
-0,84
8,23
-0,51
Pacientes (%) que atingiram HbA1C <7%
Todos os pacientes
Tratamento anterior com dieta
50,9
62,0
42,8
58,3
27,8
30,8
Peso corporal (kg) (Média)
92,6
-2,45
92,1
-2,05
93,3
1,12
em terapia combinada, por 26 semanas, com metformina, glimepirida ou metformina e rosiglitazona resultou em
reduções estatisticamente significativas (p<0,0001) e sustentadas da HbA1c comparado com pacientes recebendo placebo
(Tabelas 2 e 3).
Tabela 2 Resultados de dois estudos de 26 semanas. Victoza®
em combinação com metformina e Victoza®
em
combinação com glimepirida.
Terapia Adjuvante com Metformina liraglutida
1,8 mg +
metformina3
liraglutida
1,2 mg +
placebo +
glimepirida2
+
N 242 240 121 242
8,4
-1,00
8,3
-0,97
0,09
-0,98
Pacientes (%) que atingiram HbA1c <7%
Monoterapia prévia com ADO
42,4
66,3
35,3
52,8
10,8
22,5
36,3
56,0
88,0
-2,79
88,5
-2,58
91,0
-1,51
89,0
0,95
Terapia Adjuvante com Glimepirida
rosiglitazona1
N 234 228 114 231
8,5
-1,13
-1,08
0,23
-0,44
41,6
55,9
34,5
57,4
7,5
11,8
21,9
36,1
83,0
-0,23
80,0
0,32
81,9
-0,10
80,6
2,11
1
rosiglitazona 4 mg/dia; 2
glimepirida 4 mg/dia; 3
metformina 2000 mg/dia
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Tabela 3 Resultados de dois estudos de 26 semanas. Victoza®
em combinação com metformina + rosiglitazona ou
em combinação com glimepirida + metformina.
Terapia Adjuvante com metformina +
rosiglitazona
1,8 mg
+ metformina2
+ rosiglitazona3
1,2 mg
metformina2
rosiglitazona3
N/A
N 178 177 175
8,56
-1,48
8,48
8,42
-0,54
53,7 57,5 28,1
94,9
-2,02
95,3
-1,02
98,5
0,60
glimepirida
glimepirida4
N/A placebo +
insulina
glargina
+ glimepirida4
N 230 114 232
-1,33
-0,24
8,1
-1,09
53,1 15,3 45,8
85,8
-1,81
85,4
-0,42
85,2
1,62
A dose de insulina glargina foi aberta e ajustada de acordo com o seguinte guia de titulação.
A titulação da dose de insulina glargina foi controlada pelo paciente após instruções do investigador.
Guia para titulação da insulina glargina
Auto medição da glicemia de jejum Aumento da dose de insulina glargina (unidade)
≤ 5,5 mmol/L (≤ 100 mg/dL) alvo Nenhum ajuste
> 5,5 e < 6.7 mmol/L (> 100 e < 120 mg/dL) 0-2a
≥ 6,7 mmol/L (≥ 120 mg/dL) 2
a
de acordo com a recomendação individual do investigador na visita anterior, por exemplo, dependendo se o paciente teve
hipoglicemia.
2
metformina 2000 mg/dia; 3
rosiglitazona 4 mg duas vezes ao dia; 4
glimepirida 4 mg/dia.
A monoterapia com Victoza®
durante 52 semanas resultou em reduções na HbA1c estatisticamente significativas (p <
0,0014) e sustentadas, em comparação aos pacientes tratados com glimepirida.
Pacientes com hemoglobina glicada (HbA1c) basal acima de 9,5% apresentaram uma redução média na HbA1c de 2,1%
após o tratamento com Victoza®
como monoterapia enquanto, pacientes tratados com Victoza®
, em estudos de combinação,
tiveram reduções médias na HbA1c de 1,1-2,5%.
em tratamento combinado, durante 26 semanas, com metformina, uma sulfoniluréia ou metformina e uma
tiazolidinediona, resultou em reduções estatisticamente significativas (p < 0,0001) e sustentadas da HbA1c, em comparação
com pacientes recebendo placebo.
A eficácia de Victoza®
na dose de 0,6 mg também foi testada em combinação com uma sulfoniluréia ou com metformina e
foi superior ao placebo, mas inferior às demais doses de Victoza®
, 1,2 mg e 1,8 mg.
Quando liraglutida combinada com metformina foi comparada à glimepirida combinada com metformina, não houve
superioridade a este segundo tratamento.
Proporção de pacientes que obtiveram reduções na hemoglobina glicada (HbA1c)
resultou em uma maior proporção, de forma estatisticamente significativa (p≤ 0,0007), de
pacientes que alcançaram uma HbA1c <7% em 52 semanas, em comparação com pacientes tratados com glimepirida.
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em combinação com metformina, uma sulfoniluréia ou metformina e tiazolidinediona, resultou em uma maior
proporção, de forma estatisticamente significativa (p≤ 0,0001), de pacientes que alcançaram uma HbA1c ≤ 6,5% em 26
semanas, em comparação aos pacientes tratados com estes agentes isoladamente.
Em todos os estudos de combinação de 26 semanas, mais indivíduos alcançaram uma HbA1c <7% quando Victoza®
foi
usado como adjuvante ao invés de tratamento de substituição.
Glicemia de jejum
O tratamento com Victoza®
isoladamente ou em combinação com um ou dois antidiabéticos orais resultou em uma redução
na glicemia de jejum de 13-43,5 mg/dL (0,72 - 2,42 mmol/L). Esta redução foi observada dentro das duas primeiras
semanas de tratamento.
Glicemia pós-prandial
reduz a glicemia pós-prandial em todas as três refeições diárias em 31-49 mg/dL (1,68-2,71 mmol/L).
Função da célula beta
Estudos clínicos com Victoza®
mostraram melhora da função das células beta, usando medidas como o modelo de avaliação
da homeostase para função das células beta (HOMA-B) e a proporção pró-insulina/insulina. Foi demonstrada melhora da
secreção de insulina de primeira e segunda fase após tratamento de 52 semanas com Victoza®
em um conjunto de pacientes
com diabetes tipo 2 (N=29).
Peso corporal
por 52 semanas foi associada a uma redução do peso sustentada.
em combinação com metformina, metformina e glimepirida ou metformina e rosiglitazona foi associada à redução
do peso sustentada ao longo da duração dos estudos em um intervalo de 1,0 Kg a 2,8 Kg.
Foi observada maior redução de peso nos pacientes com maiores índices de massa corpórea (IMC) no início do estudo.
Foi observada redução no peso corporal em pacientes tratados com Victoza®
, independentemente da ocorrência de náusea.
Em combinação com metformina, Victoza®
reduziu o tecido adiposo visceral em uma faixa de 13-17%.
Pressão arterial
Durante a duração dos estudos, Victoza®
reduziu a pressão arterial sistólica em um intervalo médio de 2,3 a 6,7 mmHg do
valor basal e comparado ao comparador ativo a diminuição foi de 1,9 a 4,5 mmHg. A redução na pressão arterial sistólica
ocorreu antes da perda de peso.
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
A liraglutida é um análogo de GLP-1 com 97% de homologia sequencial ao GLP-1 humano, que se liga e ativa o receptor de
GLP-1. O receptor de GLP-1 é o alvo do GLP-1 nativo, um hormônio incretina endógeno que potencializa a secreção de
insulina dependente de glicose pelas células beta pancreáticas. Ao contrário do GLP-1 nativo, liraglutida tem um perfil
farmacocinético e farmacodinâmico adequado em humanos para administração uma vez ao dia. Após a administração
subcutânea, o perfil de ação prolongado é baseado em três mecanismos: autoassociação, resultando em absorção lenta;
ligação à albumina e maior estabilidade enzimática para as enzimas dipeptidil peptidase IV (DPP-IV) e endopeptidase
neutra (NEP), resultando em uma meia-vida plasmática longa.
A ação da liraglutida é mediada por uma interação específica com receptores de GLP-1, levando a um aumento no
monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). A liraglutida estimula a secreção de insulina de forma dependente de glicose e
melhora a função das células beta. Simultaneamente, a liraglutida reduz a secreção indevidamente alta de glucagon, também
de forma glicose-dependente. Assim, quando a glicemia está alta, a secreção de insulina é estimulada e a secreção de
glucagon é inibida. Reciprocamente, durante a hipoglicemia, a liraglutida diminui a secreção de insulina e não prejudica a
secreção de glucagon. O mecanismo de redução da glicose sanguínea também envolve um pequeno prolongamento do
esvaziamento gástrico. A liraglutida reduz o peso corporal e a massa de gordura corporal através de mecanismos que
envolvem a redução da fome e da ingestão de energia.
Efeitos Farmacodinâmicos
A liraglutida tem duração de ação de 24 horas e melhora o controle glicêmico reduzindo a glicemia em jejum e pós-prandial
em pacientes com diabetes mellitus tipo 2.
Secreção de insulina glicose-dependente:
A liraglutida aumentou a secreção de insulina em relação ao aumento das concentrações de glicose. Usando uma infusão de
glicose escalonada gradual, a taxa de secreção de insulina aumentou após uma única dose de liraglutida, em pacientes com
diabetes tipo 2, até um nível comparável ao observado em indivíduos saudáveis.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção:
A absorção da liraglutida após administração subcutânea é lenta, atingindo a concentração máxima 8-12 horas após a dose.
A concentração máxima estimada de liraglutida foi de 9,4 nmol/L para uma dose única subcutânea de 0,6 mg. Na dose de
1,8 mg de liraglutida, a concentração média no estado de equilíbrio (AUCτ/24) atingiu aproximadamente 34 nmol/L. A
exposição de liraglutida aumentou proporcionalmente com a dose. O coeficiente de variação intraindivíduo para a área sob a
curva (AUC) da liraglutida foi de 11% após administração de dose única. A liraglutida pode ser administrada
subcutaneamente no abdome, coxa ou parte superior do braço.
A biodisponibilidade absoluta da liraglutida após administração subcutânea é de aproximadamente 55%.
Distribuição:
O volume aparente de distribuição após administração subcutânea é de 11-17 litros. O volume médio de distribuição após a
administração intravenosa de liraglutida é de 0,07 L/kg. A liraglutida liga-se amplamente às proteínas plasmáticas (> 98%).
Metabolismo/Biotransformação:
(2015, CCDS v.14, 26.06.2014) Página 5 de 14
Durante 24 horas após a administração de uma dose única de [3
H]-liraglutida a indivíduos saudáveis, o principal
componente no plasma foi a liraglutida inalterada. Dois metabólitos plasmáticos secundários foram detectados (≤ 9% e ≤
5% de exposição plasmática total ao radioisótopo). A liraglutida é metabolizada endogenamente de forma semelhante às
proteínas grandes, sem que um órgão específico tenha sido identificado como via principal de eliminação.
Eliminação:
Após uma dose de [3
H]-liraglutida, a liraglutida inalterada não foi detectada na urina ou nas fezes. Apenas uma pequena
parte do radioisótopo administrado foi excretada como metabólitos relacionados à liraglutida na urina ou fezes (6% e 5%,
respectivamente). Os radioisótopos da urina e das fezes foram excretados principalmente durante os primeiros 6-8 dias e
corresponderam a três metabólitos secundários, respectivamente.
A depuração média após a administração subcutânea de uma dose única de liraglutida é de aproximadamente 1,2 L/h, com
uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 13 horas.
População Especial:
Idosos: A idade não teve qualquer influência clinicamente relevante na farmacocinética da liraglutida, com base nos
resultados de um estudo farmacocinético em indivíduos saudáveis e análise de dados de farmacocinética populacional de
pacientes (18 a 80 anos).
Gênero: O gênero não teve qualquer influência clinicamente significativa na farmacocinética de liraglutida, baseado nos
resultados de dados de farmacocinética populacional de pacientes masculinos e femininos e em um estudo farmacocinético
em sujeitos saudáveis.
Etnia: a etnia não teve qualquer influência clinicamente relevante na farmacocinética da liraglutida, com base nos resultados
da análise farmacocinética populacional, a qual incluiu grupos de sujeitos brancos, negros, asiáticos e hispânicos.
Obesidade: a análise farmacocinética populacional sugeriu que o índice de massa corpórea (IMC) não afeta
significativamente na farmacocinética da liraglutida.
Pacientes com insuficiência hepática: a farmacocinética da liraglutida foi avaliada em indivíduos com graus variados de
insuficiência hepática em um estudo de dose única. A exposição à liraglutida diminuiu em 13-23% em indivíduos com
insuficiência hepática leve a moderada em comparação a indivíduos saudáveis.
A exposição foi significativamente menor (44%) em indivíduos com insuficiência hepática grave (pontuação de Child-Pugh
> 9).
Pacientes com insuficiência renal: A exposição à liraglutida foi menor em indivíduos com insuficiência renal, comparado
aos indivíduos com função renal normal. A exposição à liraglutida diminuiu em 33%, 14%, 27% e 28%, respectivamente,
em indivíduos com insuficiência renal leve (clearance de creatinina 50-80 mL/min), moderada (clearance de creatinina
30-50 mL/min) e grave (clearance de creatinina < 30 mL/min) e em doença renal terminal requerendo diálise.
Dados de segurança pré-clínica
Dados não-clínicos não revelam qualquer risco especial para humanos, com base em estudos convencionais de farmacologia
de segurança, toxicidade de doses repetidas ou genotoxicidade.
Tumores não-letais de células C da tireóide foram vistos em estudos de carcinogenicidade de dois anos em ratos e
camundongos. Em ratos, um nível de efeito adverso não observado (NOAEL) não foi observado. Estes tumores não foram
vistos em macacos tratados durante 20 meses. Estes achados em roedores são causados por um mecanismo não-genotóxico
específico mediado pelo receptor de GLP-1, ao qual os roedores são particularmente sensíveis. A relevância para humanos é
provavelmente baixa, mas não pode ser completamente excluída. Nenhum outro tumor relacionado ao tratamento foi
encontrado.
Estudos em animais não indicaram efeitos prejudiciais diretos na fertilidade, mas houve ligeiro aumento em mortes
embrionárias precoces na dose mais alta. A administração de liraglutida no meio da gestação causou uma redução no peso
materno e crescimento fetal, com efeitos questionáveis nas costelas em ratos e variação esquelética em coelhos. O
crescimento neonatal foi reduzido em ratos enquanto expostos a liraglutida, e persistiu no período pós-desmame no grupo de
dose alta. Não se sabe se o crescimento diminuído de filhotes de cachorro é causado pela ingestão reduzida de leite devido
ao efeito direto do GLP-1 ou à redução da produção de leite materno devido à ingestão calórica diminuída.
Hipersensibilidade à liraglutida ou a qualquer excipiente.
Victoza®
não deve ser usado em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 ou para o tratamento de cetoacidose diabética.
não é um substituto de insulina.
O uso de liraglutida por pacientes que já estão em tratamento com insulina ainda não foi avaliado.
Há limitada experiência em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva NYHA (New York Heart Association) classe I-
II, portanto, liraglutida deve ser usado com cautela. Não há experiência em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva
NYHA classe III-IV, portanto, liraglutida não é recomendada para estes pacientes.
A experiência em pacientes com doença inflamatória intestinal e gastroparesia diabética é limitada. O uso de Victoza®
não é
recomendado nestes pacientes uma vez que isto está associado a reações adversas gastrintestinais transitórias, incluindo
náusea, vômito e diarreia.
Pancreatite aguda:
O uso de receptores agonistas de GLP-1 tem sido associado com o risco de desenvolvimento de pancreatite aguda. A
pancreatite aguda foi relatada em estudos clínicos e pós-comercialização. Os pacientes devem ser informados sobre os
sintomas característicos de pancreatite aguda. Se houver suspeita de pancreatite, Victoza®
deve ser descontinuado. Caso a
pancreatite aguda seja confirmada, o uso de Victoza®
não deve ser reiniciado. Precauções devem ser tomadas em pacientes
com histórico de pancreatite.
(2015, CCDS v.14, 26.06.2014) Página 6 de 14
Doenças da tiroide:
Eventos adversos relacionados à tireoide, incluindo aumento da concentração sanguínea de calcitonina, bócio e neoplasia
tireoideana foram relatados em estudos clínicos, particularmente em paciente com doença da tireoide pré-existente, portanto
liraglutida deve ser usado com cautela.
Desidratação:
Sinais e sintomas de desidratação, incluindo disfunção renal e insuficiência renal aguda, foram relatados por pacientes
tratados com Victoza®
. Pacientes tratados com Victoza®
devem ser advertidos sobre o risco potencial de desidratação
relacionado a efeitos colaterais grastintestinais e a tomarem precauções para evitar a depleção de fluido.
Hipoglicemia:
Os pacientes em tratamento com Victoza®
em combinação com sulfonilureia podem ter um risco aumentado de
hipoglicemia. O risco de hipoglicemia pode ser diminuído pela redução na dose da sulfonilureia.
Incompatibilidades
Substâncias adicionadas à solução de Victoza®
podem causar degradação de liraglutida. Victoza®
não deve ser misturado
com outros produtos, por exemplo, fluidos de infusão.
Gravidez e lactação
Categoria de risco na gravidez: C
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Gravidez:
Não há dados suficientes sobre o uso de Victoza®
em mulheres grávidas. Estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. O risco
potencial para humanos é desconhecido. Victoza®
não deve ser usado durante a gravidez, sendo recomendado o uso de insulina. Se uma
paciente desejar engravidar ou ocorrer gravidez, o tratamento com Victoza®
deve ser interrompido.
Lactantes/Amamentação:
Não se sabe se a liraglutida é excretada no leite humano. Estudos em animais mostraram que a transferência para o leite da liraglutida e
metabólitos com relação estrutural próxima é baixa. Devido à falta de experiência, Victoza®
não deve ser usado durante a amamentação.
Fertilidade:
Além de uma ligeira diminuição do número de implantes embrionários, os estudos em animais não indicaram quaisquer efeitos nocivos
em relação à fertilidade.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Não foram realizados estudos a respeito de efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas. É improvável
que a habilidade de dirigir ou operar máquinas seja afetada pela liraglutida. Os pacientes devem ser aconselhados a tomar
precauções para evitar hipoglicemia ao dirigir veículos e operar máquinas, principalmente quando Victoza®
for utilizado em
Avaliação in vitro: a liraglutida mostrou um potencial muito baixo de envolvimento em interações farmacocinéticas com
outras substâncias ativas biotransformadas pelo citocromo P450 e de ligação a proteínas plasmáticas.
Avaliação in vivo: o pequeno prolongamento do esvaziamento gástrico causado pela liraglutida pode afetar a absorção de
medicamentos orais administrados concomitantemente. Estudos de interação não demonstraram qualquer atraso
clinicamente relevante da absorção, portanto, não é necessário um ajuste de dose. Poucos pacientes tratados com Victoza®
relataram pelo menos um episódio de diarréia grave. A diarréia pode afetar a absorção de medicamentos orais concomitantes.
Paracetamol: a liraglutida não alterou a exposição global do paracetamol após uma dose única de 1000 mg. A Cmax do
paracetamol foi reduzida em 31% e o tmax mediano foi prolongado em até 15 min. Não é necessário ajuste da dose para o uso
concomitante de paracetamol.
Atorvastatina: a liraglutida não alterou a exposição global da atorvastatina em grau clinicamente relevante após
administração de dose única de atorvastatina 40 mg. Portanto, não é necessário ajuste da dose de atorvastatina quando
administrada com liraglutida. A Cmax da atorvastatina foi reduzida em 38% e o tmax mediano foi prolongado de 1 h para 3 h
com liraglutida.
Griseofulvina: a liraglutida não alterou a exposição global da griseofulvina após administração de dose única de
griseofulvina 500 mg. A Cmax da griseofulvina aumentou em 37%, enquanto o tmax mediano não se alterou. Não é necessário
ajuste da dose para griseofulvina e outros compostos com baixa solubilidade e alta permeabilidade.
Digoxina: a administração de dose única de 1 mg de digoxina com liraglutida resultou na redução da AUC da digoxina em
16%; na diminuição da Cmax da digoxina em 31%. O tempo mediano para a concentração máxima (tmax) da digoxina foi
prolongado de 1 h para 1,5 h. Nenhum ajuste de dose de digoxina é necessário com base nestes resultados.
Lisinopril: a administração de dose única de 20 mg de lisinopril resultou na redução da AUC do lisinopril em 15%; na
diminuição da Cmax do lisinopril em 27%. O tmax mediano do lisinopril foi prolongado de 6 h para 8 h com liraglutida.
Nenhum ajuste de dose do lisinopril é necessário com base nestes resultados.
Contraceptivos orais: a liraglutida reduziu a Cmax do etinilestradiol e do levonorgestrel em 12 e 13%, respectivamente, após
administração de uma dose única de um produto contraceptivo oral. O tmax foi atrasado em 1,5 h com a liraglutida, para
ambos compostos. Não houve efeito clinicamente relevante na exposição global do etinilestradiol ou do levonorgestrel.
Acredita-se, portanto, que o efeito contraceptivo não seja afetado na coadministração com liraglutida.
Varfarina e outros derivados cumarínicos: nenhum estudo de interação foi realizado. A interação clinicamente relevante com
substâncias ativas com baixa solubilidade ou com índice terapêutico estreito como a varfarina não pode ser excluída. Após o
início do tratamento com Victoza®
em paciente sob uso de varfarina ou outros derivados cumarínicos, é recomendado um
monitoramento mais frequente da INR (razão normalizada internacional).
Insulina: nenhuma interação farmacodinâmica ou farmacocinética foi observada entre liraglutida e insulina detemir com a
administração de uma dose única de insulina detemir 0,5 U/kg com liraglutida 1,8 mg no estado de equilíbrio em pacientes
com diabetes tipo 2.
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Antes de começar a usar Victoza®
, armazene em refrigerador (2 °C a 8 °C). Mantenha longe do compartimento congelador.
Não congele e não utilize se tiver sido congelado.
Após aberto, válido por 1 mês, sendo armazenado à temperatura ambiente (entre 15 °C e 30 °C) ou em refrigerador
(2 °C a 8 °C). Não congele.
Manter a tampa no sistema de aplicação para protegê-lo da luz.
Victoza®
deve ser protegido do calor excessivo e da luz solar.
Este medicamento tem validade de 30 meses.
A validade para a caneta (sistema de aplicação) em uso é de 1 mês.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
é uma solução isotônica límpida e incolor ou quase incolor em um sistema de aplicação pré-preenchido
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Método de administração:
Victoza®
é administrado uma vez por dia a qualquer horário, independentemente das refeições, e pode ser injetado por via
subcutânea no abdome, coxa ou parte superior do braço. O local de injeção e o horário podem ser alterados sem ajuste da
dose. Entretanto, é preferível que Victoza®
seja injetado em torno do mesmo horário do dia, quando o horário mais
conveniente tiver sido escolhido.
não deve ser administrado por via intravenosa ou intramuscular.
As instruções para usar os sistemas de aplicação Victoza®
encontram-se ao final desta bula.
Precauções especiais para manuseio e descarte:
não deve ser usado se a solução não estiver com aparência límpida e incolor ou quase incolor.
não deve ser usado se foi congelado.
O sistema de aplicação Victoza®
foi desenvolvido para ser utilizado com agulhas descartáveis da Novo Nordisk de até 8 mm
de comprimento e tão finas quanto 32G.
O paciente deve ser aconselhado a descartar a agulha após cada aplicação, de acordo com as exigências locais, e a guardar o
sistema de aplicação Victoza®
sem a agulha acoplada. Isto previne contaminação, infecção e vazamento, o que garante que a
dose esteja correta.
Posologia:
A dose inicial é de 0,6 mg de liraglutida por dia. Após pelo menos uma semana a dose deve ser aumentada para 1,2 mg.
Com base na resposta clínica, espera-se que poucos pacientes se beneficiem com o aumento de 1,2 mg para 1,8 mg diários,
uma vez que na maioria dos estudos clínicos não se observou diferença estatisticamente significante dos efeitos entre tais
doses na redução de hemoglobina glicada. Não são recomendadas doses superiores a 1,8 mg.
pode ser adicionado ao tratamento existente com metformina ou metformina em combinação com tiazolidinediona.
pode ser adicionado ao tratamento existente com sulfonilureia ou metformina em combinação com sulfonilureia.
Quando Victoza®
é adicionado ao tratamento com sulfoniulreia, deve ser considerada a redução da dose de sulfonilureia
para minimizar o risco de hipoglicemia (vide item 5. Advertências e Precauções).
A automonitoração da glicemia não é necessária para ajustar a dose de Victoza®
. Porém, ao iniciar o tratamento com
em combinação com uma sulfoniluréia, a automonitoração da glicemia pode se tornar necessária para ajustar a
dose da sulfoniluréia.
Grupos específicos de pacientes:
Pacientes idosos (> 65 anos): Não é necessário ajuste da dose com base na idade. A experiência com pacientes idosos ≥ 75
anos de idade é limitada (veja em “Propriedades Farmacocinéticas”).
Pacientes com insuficiência renal: Para pacientes com insuficiência renal leve, não é necessário ajuste de dose. A
experiência com pacientes com insuficiência renal moderada é limitada. Atualmente, Victoza®
não pode ser recomendado
para pacientes com insuficiência renal grave incluindo pacientes com doença renal terminal (veja em “Propriedades
Farmacocinéticas”).
Pacientes com insuficiência hepática: A experiência com pacientes com insuficiência hepática é muito limitada para
recomendar o uso em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada ou grave (veja em “Propriedades
Crianças e adolescentes: A segurança e eficácia de Victoza®
em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos de idade não foi
estabelecida (veja em “Propriedades Farmacodinâmicas”). Não existem dados disponíveis.
Resumo do perfil de segurança:
As reações adversas mais frequentemente relatadas durante os estudos clínicos foram as desordens gastrintestinais: náusea e
diarreia foram muito comuns enquanto vômito, constipação, dor abdominal e dispepsia foram comuns.
No início da terapia com Victoza®
estes eventos adversos gastrintestinais podem ocorrer com maior frequência; estas
reações geralmente diminuem dentro de alguns dias ou semanas de tratamento contínuo. Cefaleia e infecções do trato
respiratório superior também foram comuns. Além disso, hipoglicemia foi comum e muito comum quando Victoza®
foi
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utilizado em combinação com sulfonilureia. Hipoglicemia grave foi observada principalmente em combinação com
sulfonilureia.
Lista de Reações Adversas:
A tabela 4 lista reações adversas relacionadas a Victoza®
relatadas em estudos controlados de Fase 3 e relatos espontâneos
(pós-comercialização). As frequências para relatos espontâneos relacionados (pós-comercialização) foram calculados com
base na incidência em estudos clínicos de Fase 3.
As reações são listadas a seguir de acordo com os termos preferenciais para sistema de órgão e frequência absoluta do
MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). As frequências são definidas como: muito comum (≥ 1/10),
comum (≥ 1/100 e < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100) e rara (≥ 1/10.000 e < 1/1.000).
Tabela 4 Reações adversas relatadas em estudos de Fase 3 controlados de longa duração e relatos espontâneos
(pós-comercialização)
Sistema/termos
para reações
adversas MedDRA
Muito comum Comum Incomum Rara Muito rara
Infecções e
infestações
Infecção do trato
respiratório
superior
Desordens do
sistema imune
Reação
anafilática
metabolismo e
nutrição
Hipoglicemia
Anorexia
Diminuição do
apetite
Desidratação*
sistema nervoso
Cefaleia
Desordens cardíacas Frequência
cardíaca
aumentada
Desordens
gastrintestinais
Náusea
Diarreia
Vômito
Dispepsia
Dor abdominal
Constipação
Gastrite
Flatulência
Distensão
abdominal
Doença do refluxo
gastroesofágico
Eructação
Pancreatite
(incluindo
pancreatite
necrosante)
Desordens da pele e
do tecido
subcutâneo
Erupção Urticária
Prurido
Desordens renais e
urinárias
Insuficiência renal
aguda*
Disfunção renal*
Desordens gerais e
condições do local
de aplicação
Reações no local
Mal estar
N = 2.501 pacientes tratados com Victoza®
* Vide seção 5. Advertência e Precauções.
Descrição das principais reações adversas:
Hipoglicemia:
A maioria dos episódios de hipoglicemia confirmada nos estudos clínicos foi leve. Nenhum episódio de hipoglicemia grave
foi observado no estudo com liraglutida usada como monoterapia. Hipoglicemia grave pode ocorrer raramente e foi
observada principalmente quando o tratamento com Victoza®
foi combinado com uma sulfoniluréia (0,02
eventos/paciente/ano). Pouquíssimos episódios (0,001 eventos/paciente/ano) foram observados com a administração de
Victoza®
em combinação com outros antidiabéticos orais que não sulfoniluréia.
A tabela a seguir apresenta a incidência como a proporção de pacientes que apresentaram pelo menos um episódio
confirmado de hipoglicemia.
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Tabela 5: Hipoglicemia em estudos clínicos controlados de longa duração com Victoza®
em monoterapia ou em
combinação com antidiabéticos orais (ADO)
Número de episódios divididos por anos de exposição dos pacientes
Monoterapia liraglutida placebo + sulfonilureia
Estudo de 52 semanas 0,27 1,70
Combinação com metformina liraglutida + metformina metformina + sulfonilureia
Estudo de 26 semanas 0,05 0,87
Combinação com sulfonilureia liraglutida + sulfonilureia sulfonilureia + tiazolidinediona
Estudo de 26 semanas 0,43 0,14
Combinação com metformina +
tiazolidinediona
liraglutida + metformina +
placebo + metformina +
Estudo de 26 semanas 0,50 0,18
sulfonilureia
insulina glargina + metformina +
Estudo de 26 semanas 1,21 1,33
Eventos adversos gastrintestinais:
A maioria dos episódios de náusea foi leve a moderado, transitório e raramente levou à interrupção do tratamento.
Semana desde a randomização
liraglutida 1,8 mg liraglutida 1,2 mg glimepirida
%depacientes
Figura 1 Porcentagem de pacientes com náusea por semana – estudo clínico de longa duração
Quando Victoza®
foi combinado com metformina, 20,7% dos pacientes relataram pelo menos um episódio de náusea e
12,6% relataram pelo menos um episódio de diarréia. Ao combinar Victoza®
com uma sulfoniluréia, 9,1% dos pacientes
relataram pelo menos um episódio de náusea e 7,9% dos pacientes relataram pelo menos um episódio de diarréia.
A incidência de descontinuação devido a eventos adversos foi de 7,8% em pacientes tratados com Victoza®
e de 3,4% para
pacientes tratados com o comparador em estudos controlados de longa duração (26 semanas ou mais). As reações adversas
mais frequentes que levaram à descontinuação em pacientes tratados com Victoza®
foram náusea (2,8% dos pacientes) e
vômito (1,5%).
Pacientes com mais de 70 anos de idade podem apresentar efeitos gastrointestinais quando tratados com Victoza®
.
Pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina 60-90 mL/min) podem apresentar efeitos gastrointestinais quando
tratados com Victoza®
Imunogenicidade:
De forma consistente com as propriedades potencialmente imunogênicas de medicamentos contendo proteínas ou peptídeos,
os pacientes podem desenvolver anticorpos antiliraglutida após o tratamento com Victoza®
. Em média, 8,6% dos pacientes
desenvolveram anticorpos. A formação de anticorpos não foi associada à redução da eficácia de Victoza®
Reações no local de injeção:
Reações no local de injeção têm sido relatadas em aproximadamente 2% dos pacientes tratados com Victoza®
em estudos
controlados de longa duração (26 semanas ou mais). A maioria destas reações foram leves.
Pancreatite:
Pouquíssimos casos (< 0,2%) de pancreatite aguda foram relatados durante estudos clínicos de longa duração com Victoza®
Pancreatite também foi relatada no uso comercial.
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Eventos tireoidianos:
As taxas globais de eventos adversos tireoidianos em todos os estudos de duração intermediária e longa duração são de 33,5,
30,0 e 21,7 eventos por 1000 indivíduos por ano de exposição para liraglutida total, placebo e comparador total; 5,4, 2,1 e
1,2 eventos se referem, respectivamente, a eventos adversos sérios da tireoide.
Neoplasia da tireoide, aumento da concentração sanguínea de calcitonina e bócio foram os eventos adversos tireoidianos
mais frequentemente relatados. As taxas em cada 1000 indivíduos por ano de exposição foram de 6,8, 10,9 e 5,4 em
pacientes tratados com liraglutida em comparação com 6,4, 10,7 e 2,1 em pacientes tratados com placebo e de 2,4, 6,0 e 1,8
em pacientes tratados com o comparador, respectivamente.
Reações alérgicas:
Reações alérgicas incluindo urticária, erupção cutânea e prurido também foram relatadas no uso comercial de Victoza®
Poucos casos de reação anafilática com sintomas adicionais como hipotensão, palpitação, dispneia, edema, foram relatados
no uso comercial de Victoza®
Frequência cardíaca aumentada:
Sinais e sintomas de frequência cardíaca aumentada foram relatados com o uso de Victoza®
. Foi observado um aumento
médio na frequência cardíaca basal de 2 a 3 batimentos por minuto com Victoza®
em estudos clínicos de longa duração. Os
efeitos clínicos do aumento na frequência cardíaca em longo prazo não foram estabelecidos.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança
aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou
desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -
NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.
A partir de estudos clínicos e uso comercial, foi relatado superdoses de até 40 vezes a dose de manutenção recomendada (72
mg). Um caso de superdose de 10 vezes (18 mg diariamente) dada por 7 meses foi relatada. Em geral, os pacientes relataram
náusea grave, vômito e diarreia, mas se recuperaram sem complicações. Nenhum dos pacientes relatou hipoglicemia grave.
Em caso de superdose, deve ser iniciado tratamento de suporte apropriado, de acordo com os sinais e sintomas clínicos do
paciente.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.