Bula do Vincizina cs para o Profissional

VINCIZINA CS

LABORATÓRIOS PFIZER LTDA

Solução injetável

1mg/mL

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20/mai/2014

Vincizina®

CS

sulfato de vincristina

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Nome comercial: Vincizina®

Nome genérico: sulfato de vincristina

APRESENTAÇÕES:

CS solução injetável 1 mg/mL em embalagens contendo 5 frascos-ampola de 1 mL (1mg).

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO INJETÁVEL APENAS POR VIA INTRAVENOSA

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO:

Cada mL de Vincizina®

CS solução injetável contém 1 mg de sulfato de vincristina.

Excipientes: manitol, ácido sulfúricoa

, hidróxido de sódioa

e água para injetáveis.

a = para ajuste de pH.

CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO

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II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Vincizina®

CS (sulfato de vincristina) pode ser utilizada como quimioterapia combinada na leucemia linfoide

aguda, Doença de Hodgkin, linfomas malignos não Hodgkin (tipos linfocíticos, de células mistas, histiocíticos,

não diferenciados, nodulares e difusos), rabdomiossarcoma, neuroblastoma, tumor de Wilms, sarcoma

osteogênico, micose fungoide, sarcoma de Ewing, carcinoma de cervix uterino, câncer de mama, melanoma

maligno, carcinoma “oat cell” de pulmão e tumores ginecológicos de infância.

Pacientes com púrpura trombocitopênica idiopática verdadeira, resistentes ao tratamento convencional, podem

ser beneficiados com o uso desse medicamento.

CS, também poderá ser utilizada em conjunto com outros medicamentos para o tratamento de

algumas neoplasias pediátricas, tais como: neuroblastoma, sarcoma osteogênico, sarcoma de Ewing,

rabdomiossarcoma, tumor de Wilms, doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, carcinoma embrionário de

ovário e rabdomiossarcoma de útero.

Em estudo clínico publicado no JCO, a combinação de vincristina com prednisona foi superior à utilização

isolada de melfalano, em termos de sobrevida, no tratamento do mieloma múltiplo inicial.

A utilização de protocolos contendo carboplatina e vincristina é eficaz no tratamento de glioma de baixo grau

progressivo recém-diagnosticado em crianças.

Carcinoma de Cervix Uterino:

Um estudo clínico realizado em 295 pacientes com carcinoma uterino de células escamosas estágio IIB

evidenciou alta taxa de sobrevida nos pacientes que receberam quimioterapia neoadjuvante (vincristina,

bleomicina e cisplatina) seguida de cirurgia pós-radiação (65%) quando comparada a cirurgia e radiação (41%;

p<0,001), radioterapia isoladamente (48%; p<0,005) ou quimioterapia neoadjuvante e radiação (54%). Os

resultados foram obtidos após uma média das avaliações de seguimento durante 84 meses após o tratamento.

Pacientes tratados com quimioterapia receberam 3 cursos rápidos da seguinte terapia VBP: vincristina (1 mg/m2

)

no dia 1, bleomicina (25 mg/m2

) nos dias 1 a 3, e cisplatina (50 mg/m2

) no dia 1. Esta terapia foi repetida com

intervalos de 10 dias. Nos pacientes que participaram dos dois grupos cirúrgicos houve aumento da sobrevida,

associado com o pré-tratamento do tumor com volume menor que 5 centímetros. Apenas graus 1 e 2 de

toxicidade (escala de toxicidade de Miller – Miller toxicity scale) foram verificados nos 2 grupos que receberam

quimioterapia. A quimioterapia neoadjuvante em conjunto com cirurgia e radiação fornecem uma alternativa de

tratamento para a radioterapia convencional, com um aumento da sobrevida global1

.

Linfoma não-Hodgkin:

Uma análise post-hoc retrospectiva de um estudo clínico randomizado com 459 pacientes com linfoma não-

Hodgkin evidenciou uma maior taxa de sobrevida com o tratamento PACEBOM (prednisolona, doxorrubicina,

ciclofosfamida, etoposídeo, bleomicina, vincristina, metotrexato) sobre o tratamento CHOP (ciclofosfamida,

doxorrubicina, vincristina, prednisolona) para pacientes com a doença em estágio IV e para pacientes com menos

de 50 anos de idade. As taxas de completa remissão (64% versus 57%), a sobrevida global de 8 anos (51%

versus 41%) e a sobrevida com causa específica (59% versus 49%) foram estatisticamente equivalentes nos

grupos PACEBOM e CHOP, respectivamente. Entre os pacientes abaixo de 50 anos de idade, a taxa de

sobrevida causa-específica e a sobrevida global de 8 anos foram de 78% e 55% para os pacientes que receberam

PACEBOM e CHOP, respectivamente (p=0,0036). Os números correspondentes para a doença em estágio IV

foram 51% e 30%, respectivamente (p=0,02)2

Carcinoma de pequenas células de pulmão:

Dois regimes de tratamento apresentaram resultados comparáveis em pacientes com extenso câncer de pulmão

de pequenas células: tratamento PE (cisplatina e etoposídeo) e CAV (ciclofosfamida, doxorrubicina e

vincristina). Além disso, a alternância de tratamento com estes dois regimes não forneceu vantagens terapêuticas

sobre o uso de cada um dos regimes isoladamente.

Estas conclusões foram baseadas em um estudo randomizado envolvendo 437 pacientes sem tratamento anterior

à quimioterapia.

A taxa de resposta total para PE, CAV e CAV/EP foi de, respectivamente, 61%, 51% e 59% e a taxa de resposta

completa foi de 10%, 7% e 7%, respectivamente. A sobrevida média foi de 8,6; 8,3 e 8,1 meses,

respectivamente3

Vincizina®

CS é um agente quimioterápico útil para o tratamento de neoplasias e pertence à classe dos produtos

naturais, pois é um alcaloide obtido de uma planta florescente comum, a pervinca (Vinca rósea Líné). Conhecida

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originalmente como leucocristina, tem sido designada também como LCR e VCR. A relativa baixa toxicidade da

vincristina para as células normais de medula óssea torna-a um fármaco extraordinário dentre os fármacos

antineoplásicos, sendo frequentemente utilizada em associação quimioterápica com outros agentes

mielossupressores.

Farmacodinâmica

Os alcaloides da vinca são substâncias que atuam especificamente sobre o ciclo celular, bloqueando a mitose

com interrupção da metáfase. Esta ação biológica da vincristina pode ser explicada por sua habilidade em unir-se

especificamente com a tubulina, que é um componente chave dos microtúbulos celulares que dão origem ao

esqueleto celular. A união da vincristina com os túbulos é complexa e diferentes sítios moleculares estão

envolvidos. O fato mais evidente é que a inibição da formação completa de tubulina acarreta uma dissolução dos

microtúbulos, uma inibição da formação do fuso mitótico e interrupção da mitose na metáfase.

Além desta ação chave sobre a formação do fuso mitótico, há evidências de que a vincristina também tenha

outras ações como: aumento da síntese do AMP cíclico, em ratos; modificação no transporte de cálcio

calmodulina-dependente; redução da incorporação da uridina para a síntese do RNA transportador; bloqueio na

incorporação de fosfolipídeos. Entretanto, ainda não existem relações muito claras entre estas ações e a sua

aplicação na prática clínica.

Somente a inibição da formação da tubulina está relacionada com a atividade citotóxica da vincristina e é

possível que certas atividades sobre o SNC ou transmissão neuromuscular, que envolvam a formação de

microtúbulos, possam também ser afetadas por este derivado alcaloide da vinca. Apesar da similaridade

estrutural entre os derivados da vinca, não se observou uma resistência cruzada entre eles.

Recentemente, entretanto, a atenção tem sido voltada para o fenômeno pleiotrópico da resistência aos fármacos,

na qual as células tumorais apresentam resistências cruzadas com uma ampla gama de fármacos não similares.

Assim, células de tumores animais e humanos que apresentam uma resistência cruzada aos alcaloides da vinca,

às epipodofilotoxinas, às antraciclinas, dactinomicina e com a colchicina têm sido identificadas. Alterações

cromossômicas que consistem em amplificação do gene têm sido observadas. Existem, todavia, relatórios de que

bloqueadores dos canais de cálcio, como o verapamil, podem reverter a resistência para a vincristina e

doxorrubicina.

A quimioterapia do câncer envolve o uso simultâneo de diversos fármacos. Já que estes fármacos possuem

toxicidade e mecanismo de ação característicos, a associação deve ser feita de maneira que o aumento do efeito

terapêutico ocorra sem adição de toxicidade. Raramente encontram-se resultados igualmente satisfatórios no

tratamento com apenas um medicamento. Assim, Vincizina®

CS é escolhida frequentemente como parte de uma

poliquimioterapia, pela ausência de supressão significante de medula óssea (em doses recomendadas) e pela sua

toxicidade clínica característica.

Farmacocinética

Não há ainda dados conclusivos sobre a absorção oral da vincristina. Nas doses clínicas usuais, a concentração

plasmática é de 0,4 M.

Após a administração intravenosa em animais, as concentrações tissulares são muito maiores do que as

concentrações séricas. O fármaco é excretado principalmente pelo fígado e através da bile. No rato, após a

administração intraperitoneal da vincristina, observou-se um pico de concentração sérica após 3 horas de

administração, com uma meia-vida plasmática de 15 a 75 minutos. Após administração intravenosa em humanos,

a curva de concentração plasmática é compatível com o modelo tricompartimental, apresentando meias-vidas

inicial, intermediária e final de 5 minutos, 2 horas e 18 minutos e 85 horas, respectivamente.

Após 15 a 30 minutos da administração intravenosa, mais de 90% do fármaco já se encontra nos tecidos, onde

permanece localizado, mas não irreversivelmente ligado. A vincristina liga-se às proteínas plasmáticas (75%) e

concentra-se extensivamente nas plaquetas e, em menor quantidade, nos leucócitos e eritrócitos. Seu volume de

distribuição é alto e variável, cerca de 56 a 1165 L/m2

(media de 325 L/m2

)4

. A vincristina apresenta baixa

penetração no fluido cérebro-espinhal5

. É extensamente biotransformada pelo fígado5,6

pelas isoenzimas

hepáticas da família citocromo P450, na subfamília CYP 3A5

.

Como ficou demonstrado em animais, o fígado é o maior órgão biotransformador (67%), cerca de 80% da dose

administrada é eliminada nas fezes e o restante (10-20%) na urina. A depuração corporal total da vincristina é de

cerca de 34 a 830 mL/min/ m2

(média de 357 mL/min/m2

Vincizina®

CS é contraindicada em pacientes hipersensíveis a algum componente da fórmula, e em pacientes que

apresentam a forma desmielinizante da Síndrome de Charcot-Marie Tooth.

Não há contraindicação relativa a faixas etárias.

Categoria de risco na gravidez: D

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20/mai/2014

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe

imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Vincizina®

CS deve ser administrada exclusivamente por via intravenosa, não devendo ser administrado por via

intramuscular, subcutânea ou intratecal. A administração intratecal de Vincizina®

CS é fatal.

CS deve ser administrada por profissional experiente e é extremamente importante que a agulha ou

catéter estejam corretamente inseridos na veia antes que qualquer quantidade de Vincizina®

CS seja

administrada.

No caso de administração intratecal acidental de Vincizina®

CS, deve-se fazer intervenção neurocirúrgica

imediata para prevenir paralisia ascendente que leve à morte. Em pequeno número de pacientes, a paralisia com

risco de morte subsequente foram evitadas, mas resultaram em sequelas neurológicas devastadoras, com

recuperação limitada posteriormente. Em adultos, a paralisia progressiva foi estabilizada pelo seguinte

tratamento, iniciado imediatamente após a injeção intratecal:

- Remoção da quantidade máxima possível do líquido cefalorraquidiano, retirado com segurança através da

punção lombar.

- Inserção de um catéter epidural no espaço subaracnoide, via espaço intervertebral acima da punção lombar e

irrigação do líquido cefalorraquidiano com lactato de Ringer.

- Assim que possível, infundir 25 mL de plasma fresco congelado a cada litro de solução de lactato de Ringer.

- Inserção de um dreno intraventricular ou catéter por neurocirurgião e continuação da irrigação do líquido

cefalorraquidiano com fluído removido da punção lombar, conectado a um sistema fechado de drenagem. A

solução de lactato de Ringer deve ser administrada através de infusão contínua a 150 mL/hora quando o plasma

fresco congelado for adicionado.

- A taxa de infusão deve ser ajustada para manter o nível de proteína no líquido cafalorraquidiano em 150

mg/dL.

Pode-se também utilizar as seguintes medidas, mas não são essenciais:

- 10 mg de ácido glutâmico, via intravenosa, por 24 horas, seguidos por 500 mg três vezes ao dia, via oral, por

um mês.

- ácido folínico administrado por via intravenosa em forma de bolus de 25 mg a cada 6 horas por uma semana.

- piridoxina (vitamina B12) tem sido utilizada na dose de 50 mg a cada 8 horas, por infusão intravenosa por 30

minutos.

Essas ações na redução da neurotoxicidade ainda não são claras.

Como Vincizina®

CS parece não atravessar a barreira hematoencefálica em concentrações adequadas, aconselha-

se a utilização de medicamentos mais específicos no caso de leucemia do Sistema Nervoso Central.

Em pacientes com distúrbios neurológicos concomitantes: deve-se dar atenção especial à posologia, objetivando

minimizar possíveis reações adversas; o mesmo se aplica quando da utilização concomitante de medicamentos

potencialmente neurotóxicos.

É necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática e icterícia ou recebendo radiações no fígado.

Em caso de contato acidental dos olhos com Vincizina®

CS, pode ocorrer irritação grave e ulceração de córnea,

recomendando-se, portanto, que o olho atingido seja lavado imediatamente e vigorosamente com água.

Testes laboratoriais: a toxicidade clínica é dose-dependente e manifesta-se através da neurotoxicidade. A

evolução clínica (histórico, exame físico) é necessária para detectar a necessidade de alterações na dosagem.

Após a administração de Vincizina®

CS alguns pacientes podem apresentar queda na contagem de leucócitos ou

plaquetas, particularmente quando a terapia anterior ou a própria doença reduzirem a função da medula óssea.

Logo, um hemograma completo deve ser realizado antes da administração de cada dose. Também pode ocorrer

elevação aguda do ácido úrico durante a indução de remissão na leucemia aguda, assim, tais níveis devem ser

determinados frequentemente durante as primeiras 3 ou 4 semanas de tratamento, ou medidas apropriadas para

prevenir a nefropatia úrica devem ser realizadas.

Deve-se ter cautela com pacientes que apresentem doença neuromuscular e disfunção pulmonar pré-existente7

.

Deve-se monitorar a Transaminase Glutâmico Oxalacética (TGO), transaminase glutâmica pirúvica (TGP),

bilirrubina e desidrogenase láctica (LDH) séricas para evitar hepatotoxicidade7

Gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: D

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe

imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

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20/mai/2014

A tampa de borracha de fechamento do frasco contém látex natural

Atenção: este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em diabéticos.

CS pode causar dano fetal quando administrado em pacientes grávidas. Após administração de

CS, 23 a 85% dos fetos de camundongos e hamsters foram reabsorvidos, sendo produzida

malformação fetal em todos os sobreviventes.

Foram administradas a 5 macacas, dose única de Vincizina®

CS entre os dias 27 e 34 de gravidez. Três dos fetos

foram normais e a termo e dois fetos viáveis e a termo apresentaram malformação evidente. Em diversas

espécies animais, a Vincizina®

CS pode induzir efeitos teratogênicos, bem como embrioletalidade com doses não

tóxicas ao animal grávido. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Se este

medicamento for usado durante a gravidez, ou se a paciente engravidar enquanto estiver recebendo o

medicamento, ela deverá ser alertada do risco potencial ao feto. Mulheres com capacidade reprodutiva devem ser

aconselhadas a evitar a gravidez.

Não há estudo que comprove que a Vincizina®

CS seja excretado pelo leite, porém, pelo seu potencial em causar

reações adversas graves em lactentes, deve-se decidir entre descontinuar a amamentação ou o tratamento,

levando-se em consideração a importância do tratamento para a mãe.

Populações especiais

Uso em idosos: O médico deve avaliar a necessidade do tratamento em idosos visto que esses pacientes são mais

suscetíveis às reações adversas.

Carcinogênese, mutagênese e danos à fertilidade: tem sido demonstrado que Vincizina®

CS é carcinogênica

em animais e pode estar associada a um maior risco de desenvolvimento de carcinomas secundários em seres

humanos. Tanto in vitro como in vivo, os testes de laboratório não demonstraram efeitos conclusivos quanto a

sua mutagenicidade. Em pacientes submetidos à terapia antineoplásica, especialmente com medicamentos

alquilantes, pode ocorrer uma supressão gonadal, levando a azoospermia ou amenorreia, geralmente relacionadas

com a dose e a duração da terapia, podendo ser irreversíveis em alguns casos. Devido ao fato deste efeito

geralmente vir associado à utilização combinada de vários medicamentos antineoplásicos, torna-se muito difícil

a valorização dos efeitos de cada fármaco individualmente. A recuperação ocorreu muitos meses após o término

da quimioterapia em alguns pacientes, mas não na sua totalidade. Quando o mesmo tratamento é administrado

Deve-se ter cautela com pacientes que estejam utilizando medicamentos que inibam o metabolismo de

isoenzimas hepáticas do citocromo P450, subfamília CYP3A, ou em pacientes com disfunção hepática.

A administração concomitante de Vincizina®

CS e itraconazol causou início prematuro e/ou aumento da

gravidade dos efeitos adversos neuromusculares. Foi reportado o aumento da toxicidade em crianças que

receberam itraconazol, juntamente com nifedipino ou não, durante tratamento envolvendo vincristina. O

itraconazol parece potencializar a toxicidade de vincristina através da inibição das isoenzimas da família

citocromo P450 através da redução da depuração da vincristina9,10,11,12

ou através da inibição da bomba de efluxo

da glicoproteína P10,11

, aumentando a concentração intracelular de vincristina. O nifedipino também diminui a

depuração da vincristina por mecanismos semelhantes e pode, teoricamente, potencializar a toxicidade9,11,12

.

O uso concomitante de Vincizina®

CS com fenitoína pode causar redução dos níveis sanguíneos do

anticonvulsionante e consequente aumento da convulsão e o ajuste de dose pode ser necessário baseado na

monitoração do nível sanguíneo. A contribuição da Vincizina®

CS para essa interação com fenitoína não é certa.

Em estudo farmacocinético foi verificado que a depuração sistêmica de vincristina foi 63% maior quando

utilizada concomitantemente com fenitoína ou carbamazepina (dois indutores da isoenzima CYP3A4). A

significância clínica deste fato é desconhecida13

O uso associado de mitomicina C com os alcaloides da vinca pode desencadear reações como broncoespasmo e

dispneia aguda, que pode ocorrer dentro de minutos ou várias horas após a administração de Vincizina®

CS.

Pode ocorrer dispneia progressiva que necessite de terapia crônica e, neste caso, Vincizina®

CS não deve ser

readministrada.

Vincizina®

CS pode interagir com os seguintes medicamentos:

Alopurinol, colchicina, probenecida e sulfimpirazona: provoca um aumento da concentração sérica de ácido

úrico. Torna-se necessário, portanto, um ajuste da dose dessas substâncias para se evitar uma possível nefropatia.

Asparaginase: pode acarretar neurotoxicidade. Aconselha-se que, quando da necessidade de associação com

CS, a asparginase seja administrada após a Vincizina®

Bleomicina: o uso de Vincizina®

CS associada com a bleomicina facilita a ação da bleomicina, pois interrompe

o ciclo celular na fase de mitose.

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Medicamentos que produzem discrasia sanguínea, depressores da medula óssea e radioterapia: o uso

simultâneo com a Vincizina®

CS pode potencializar a ação depressora sobre a medula óssea.

Doxorrubicina: o uso com Vincizina®

CS e prednisona acarreta maior depressão medular, não sendo

aconselhável esta combinação.

Medicamentos neurotóxicos e irradiação da medula: pode levar a uma neurotoxicidade auditiva.

Isoniazida: ocorrência de neurotoxicidade grave em uso concomitante com vincristina14

Digoxina: em uso concomitante os efeitos da digoxina podem ser diminuídos15

Varfarina: como é um anticoagulante, aumenta os riscos de sangramento16,17,18,19,20,21,22

Vacinas com vírus vivos: como os mecanismos de defesa estão diminuídos, o uso simultâneo de vacinas com

vírus vivos pode acarretar uma replicação desses vírus, aumentar os eventos adversos da vacina e/ou diminuir a

resposta humoral do paciente à vacina. A imunização de pacientes em tratamento com Vincizina®

CS só deverá

ser realizada com a autorização do médico quimioterapeuta responsável e após uma avaliação do quadro

hematológico do paciente.

O intervalo de tempo entre a interrupção dos medicamentos que produzem imunossupressão e a recuperação da

capacidade de resposta à vacina depende do medicamento utilizado, de sua intensidade e da enfermidade

subjacente, entre outros fatores e estima-se em aproximadamente 3 meses a 1 ano. Os pacientes com leucemia

em fase de remissão não devem receber vacinas com vírus vivos até pelo menos 3 meses após a última

quimioterapia. Além disso, a imunização com vacinas orais de poliovírus devem ser adiadas naquelas pessoas

em contato direto com o paciente, especialmente os membros da família.

Adjuvantes intravenosos incompatíveis:

- Furosemida: Uso de furosemida 5 mg/0,5 mL com vincristina 0,5 mg/0,5 mL causa formação imediata de

precipitado na adição direta em seringa23

- Idarrubicina: Uso de idarrubicina 1 mg/mL em cloreto de sódio a 0,9% com vincristina 1 mg/mL não causa

diluição.

Imediatamente ocorre ligeira mudança na coloração, a qual persiste segundo avaliação por 24 horas em

temperatura de 25ºC em luz fluorescente24

Vincizina®

CS deve ser conservado sob refrigeração (entre 2 e 8ºC), protegido da luz e pode ser utilizado por 24

meses a partir da data de fabricação. Não congelar. O medicamento é de uso único e qualquer solução não

utilizada deve ser devidamente descartada.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características físicas e organolépticas do produto: líquido incolor.

Vincizina®

CS deve ser aplicada exclusivamente por via intravenosa em intervalos semanais. A utilização da

administração por via intratecal é fatal.

CS pode ser diluída em água destilada ou soro fisiológico em concentrações de 0,01 a 1 mg/ mL.

CS não deve ser misturada no mesmo recipiente com qualquer outra medicação antes ou durante sua

aplicação. Não utilizar soluções que alterem o pH (3,5 a 5,5) para mais ou para menos.

A aplicação de Vincizina®

CS deve ser realizada apenas por profissionais experientes no uso de medicamentos

citostáticos.

Deve-se ter extrema cautela no cálculo e administração da dose de Vincizina®

CS, pois a superdose geralmente

acarreta reações adversas muito graves e até fatais. O cálculo da dose é feito de acordo com a doença e a

necessidade de medicamentos associados.

A neurotoxicidade parece estar relacionada com a dose.

É extremamente importante certificar-se de que a agulha ou catéter estejam corretamente inseridos na veia antes

que qualquer quantidade de Vincizina®

CS seja administrada. Caso ocorra extravasamento, pode ocorrer irritação

considerável e a administração deve ser descontinuada imediatamente e qualquer porção restante da dose deve

ser aplicada em outra veia. A injeção local de hialuronidase e a aplicação de calor local moderado na área do

extravasamento ajudam a dispersar o medicamento, minimizando o desconforto e a possibilidade de celulite.

A infusão venosa deve ser evitada sempre que possível. A Vincizina®

CS deve ser administrada através de

venólise ou cateter intacto tomando-se cuidado para que não haja furos ou vazamentos durante a administração.

Não deve ser utilizado em pacientes que estejam recebendo radioterapia que inclui o fígado.

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A administração de Vincizina®

CS deve ser finalizada dentro de aproximadamente 1 minuto. As práticas usuais

de quimioterapia antineoplásica envolvem o uso simultâneo de vários medicamentos. Portanto, para obter-se o

efeito terapêutico desejado sem aumentar os efeitos tóxicos, deve-se selecionar fármacos com diferentes

mecanismos de ação e diferentes graus de toxicidade clínica.

POSOLOGIA

As doses usuais de Vincizina®

CS são:

Adultos: dose de 0,4 a 1,4 mg/m2

/semana ou 0,01 a 0,03 mg por Kg de peso como dose única a cada 7 dias. Para

adultos com bilirrubina acima de 3 mg/mL as doses devem ser reduzidas em 50%. A dose máxima por dia de

aplicação não deve exceder 2 mg.

Crianças: dose de 1,5 a 2 mg/m2

/semana. Para crianças com 10 kg ou menos a dose é de 0,05 mg/kg/semana.

Para crianças com bilirrubina acima de 3 mg/mL as doses devem ser reduzidas em 50%.

Pacientes com insuficiência hepática: a dose inicial deve ser de 0,05 a 1 mg/m2

. As doses seguintes serão

ajustadas de acordo com a tolerância do paciente.

Pacientes idosos são mais propensos aos efeitos neurotóxicos.

Quando associada à L-asparginase, a dose de Vincizina®

CS deverá ser administrada entre 12 e 24 horas antes da

enzima, com o objetivo de evitar-se uma diminuição da excreção hepática da vincristina, com consequente

aumento de sua toxicidade.

Antes da utilização de Vincizina®

CS, pacientes e familiares devem ser alertados quanto à possibilidade de

ocorrência de eventos adversos pelo uso do próprio medicamento e suas associações. Essas reações geralmente

são reversíveis e dose-dependentes.

O evento adverso mais frequente é a alopecia e os mais desagradáveis são os distúrbios neuromusculares.

Quando são utilizadas doses únicas semanais, as reações adversas tipo leucopenia, dor neurítica, obstipação e

dificuldade para caminhar são geralmente de curta duração (duram menos do que sete dias). Quando a dose é

reduzida, estas reações diminuem de intensidade ou desaparecem. Elas parecem aumentar quando todo o

medicamento é administrado em doses fracionadas. Outras reações como perda de cabelo, parestesia,

descoordenação motora, diminuição das sensações, diminuição dos reflexos tendinosos profundos e cansaço

muscular podem persistir durante todo o período de tratamento. A disfunção generalizada sensorial e motora

pode agravar-se progressivamente com a continuação do tratamento. Na maioria dos casos, as reações adversas

desaparecem por volta da sexta semana após a suspensão do tratamento; porém em alguns pacientes, as

dificuldades neuromusculares podem persistir por períodos mais prolongados. O cabelo pode voltar a crescer

durante a terapia de manutenção.

Neurológicas: a neurotoxicidade é o efeito mais comum dose-limitante. Frequentemente há uma sequência no

desenvolvimento das reações adversas neuromusculares. Inicialmente são observados apenas diminuição

sensorial e parestesia. Continuando-se o tratamento, pode aparecer dor neurítica e posteriormente motora. Não

foi desenvolvido ainda algum medicamento que possa reverter as manifestações neuromusculares que

acompanham a terapia com sulfato de vincristina. Perda de reflexos tendinosos profundos, queda do pé, ataxia e

paralisia foram relatadas com a continuação do tratamento. Manifestações no nervo craniano, incluindo paralisia

isolada e/ou paralisia dos músculos controlados pelos nervos cranianos motores podem ocorrer na ausência de

insuficiência motora; os músculos extra-oculares e laríngeos são os mais comumente envolvidos. Há relatos de

paralisia das cordas vocais (paralisia do nervo laríngeo) após tratamento com vincristina em crianças25,26,27

.

Toxicidade ocular, com diplopia e outros sintomas causados pela paralisia dos nervos cranianos também foram

reportados em outros estudos28

. Ptose e complicações da musculatura ocular também foram relatadas, com 1

caso de cegueira noturna29

. Dor maxilar, na faringe, nas glândulas parótidas, nos ossos, nas costas, nos membros

inferiores e superiores e mialgias foram relatadas, podendo ser graves as dores dessas áreas. Foram relatadas

convulsões, frequentemente com hipertensão, em poucos pacientes que estejam recebendo sulfato de vincristina.

Em crianças foram observadas convulsões, seguidas de coma. Foram relatadas também cegueira cortical

transitória e atrofia óptica com cegueira. Há relatos de perda auditiva em idosos30, 31

Hipersensibilidade: casos raros de reações tipo alérgicas, como anafilaxia, erupção e edema foram relacionadas

a pacientes que receberam vincristina como parte da poliquimioterapia.

Gastrointestinais: pode ocorrer obstipação, cólicas abdominais, perda de peso, náuseas, vômitos, ulcerações

orais, diarreia, íleo paralítico, necrose e/ou perfuração intestinal e anorexia. A obstipação pode ocasionar

bloqueio do colo ascendente e, no exame físico o reto pode encontrar-se vazio. A dor abdominal ou cólica, na

presença de um reto vazio, pode confundir o médico. Uma simples radiografia do abdômen é útil para

demonstrar essa condição. Todos os casos responderam ao tratamento com laxativos e enemas. Recomenda-se

um regime profilático rotineiro contra a constipação para todos os pacientes recebendo sulfato de vincristina.

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Pode ocorrer íleo paralítico, mimetizando o “abdômen cirúrgico”, particularmente em crianças pequenas. Este

quadro recupera-se com a interrupção temporária do medicamento e com tratamento sintomático. Também há

relatos da ocorrência de pancreatite aguda em uso concomitante da vincristina com ciclofosfamida,

doxorrubicina e prednisona32

Renais: foram relatadas poliúria, disúria e retenção urinária devido à atonia da bexiga. Outros medicamentos

conhecidos por causarem retenção urinária (particularmente em idosos) devem, se possível, ser temporariamente

suspensas durante os primeiros dias após a administração de sulfato de vincristina.

Hepáticas: O aparecimento de doença venoclusiva do fígado e hepatotoxicidade foram associados com o uso de

vincristina7

Segundo estudo clínico com 821 pacientes, a incidência do aparecimento da hepatotoxicidade é de 1,2%33

Hematológicas: o sulfato de vincristina parece não exercer qualquer efeito constante ou significativo sobre as

plaquetas ou hemácias. A depressão grave da medula óssea não é geralmente o maior fator dose-limitante.

Contudo, foram relatadas anemia, leucopenia, e trombocitopenia. A trombocitopenia, se presente quando a

terapia com sulfato de vincristina é iniciada, pode melhorar efetivamente antes do aparecimento da remissão da

medula.

Leucemia: Foi realizado um estudo clínico pelo Grupo de Pediatria Oncológica (Pediatric Oncology Group)

com 198 crianças menores de 3 anos de idade que apresentavam tumores cerebrais malignos e foram tratados

com quimioterapia pós-operativa a longo prazo. Neste estudo observou-se a incidência de leucemia secundária

(todas fatais) de 1,5%. Após a administração de ciclos de ciclofosfamida juntamente com vincristina, alternando

com cisplatina e etoposida, durante um período de 2 anos, o primeiro diagnóstico em três crianças com idade

inferior a 2 anos revelou o surgimento da síndrome mielodisplásica em 2 destes pacientes (com supressão do

cromossomo 7) e leucemia mieloide em 1 paciente. O período de latência entre o início da quimioterapia e a

malignidade secundária variou de 2,8 a 7,7 anos. A dose de cisplatina foi de 4 mg/kg uma vez a cada 3 meses

para uma dose cumulativa de aproximadamente 600 mg/m2 36

Cardiovasculares: hipertensão e hipotensão foram relatadas. Quimioterapia que inclui o sulfato de vincristina

quando administrada a pacientes previamente tratados com radioterapia do mediastino foi associada a doenças

coronárias e infarto do miocárdio. A causalidade não foi estabelecida. Em estudo clínico foi verificado o

aparecimento de angina pectoris, provavelmente causada por vasoconstrição coronária34

Endócrinas: ocorrências raras de uma síndrome atribuída à secreção inadequada de hormônio antidiurético foi

observado em pacientes tratados com sulfato de vincristina. Essa síndrome é caracterizada por uma alta excreção

de sódio na urina, na presença de hiponatremia, e na ausência de: doença renal ou adrenal, hipotensão,

desidratação, azotemia e edema clínico. Com a restrição hídrica, ocorre melhora na hiponatremia e na perda

renal de sódio.

Pele: alopecia e erupções.

Respiratórias: alcaloides da vinca estão associados com a síndrome do desconforto respiratório (falta de ar e

broncoespasmo).

Ocasionalmente este efeito tóxico respiratório pode ser fatal7

Sistema reprodutor masculino: a vincristina foi independentemente correlacionada com azoospermia em 51%

de 55 pacientes adultos que sobreviveram de câncer na infância, que foram tratados com radioterapia, cirurgia e

medicamentos citotóxicos.

Seis dos 7 pacientes que foram submetidos a irradiação testicular também receberam vincristina ou

ciclofosfamida (ou ambos) e todos apresentaram azoospermia. O paciente remanescente recebeu apenas a

radiação e não apresentou a azoospermia. Em análise multivariada, a dose de vincristina (mg/m2

) foi

determinada para apresentar uma relação inversa com a contagem de espermatozoides (p=0,002) e parece estar

relacionada com a azoospermia 5 vezes mais do que outros medicamentos (p=0,02)35

Outras: febre e dor de cabeça.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.

A superdose de Vincizina®

CS pode acarretar uma exacerbação, às vezes fatal, das reações mencionadas

anteriormente, uma vez que estas reações tóxicas são dose-relacionadas. Os sintomas relacionados ao sistema

nervoso central incluem delírio progressivo a inconsciência, convulsões e morte. Dentro de 24 horas da

superdose pode ocorrer náusea, vômito e febre. Outros efeitos incluem supressão grave da medula óssea,

hiponatremia, hipocalemia e síndrome de secreção inadequada de hormônio antidiurético.

Neuropatias, perda profunda dos reflexos dos tendões, delírios, alucinações, coma, convulsões e morte podem

ocorrer durante a primeira semana posterior à intoxicação37

.

LLD_VINSOI_02 9

20/mai/2014

Houve morte em crianças menores de 13 anos após receberem 10 vezes a dose recomendada de Vincizina®

CS.

Podem ocorrer sintomas graves nesse grupo de pacientes após doses de 3 a 4 mg/m2

. Podem ocorrer sintomas

graves em adultos após doses únicas de 3 mg/m2

ou mais.

Em caso de superdose, as seguintes medidas devem ser tomadas:

- Prevenir a síndrome da secreção inapropriada do hormônio antidiurético, diminuindo a oferta de líquidos e, nos

casos indicados, utilizar diuréticos que atuem sobre o túbulo distal ou alça de Henle;

- Prevenção da convulsão pela administração de fenobarbital em doses anticonvulsivantes;

- Prevenção do íleo paralítico através de enemas. Em alguns casos torna-se necessária a descompressão do trato

gastrointestinal;

- Controle cuidadoso do sistema cardiovascular;

- Realização de hemograma diário para controle e verificação da necessidade de transfusões;

- Administração de ácido folínico de 50 a 100 mg por via endovenosa a cada 3 horas por um período de 48 horas,

a seguir a cada 6 horas por mais um período mínimo de 48 horas. O uso do ácido folínico não dispensa as

medidas de apoio mencionadas acima.

É previsto que os níveis teciduais teóricos de sulfato de vincristina permaneçam significativamente elevados por,

no mínimo, 72 horas.

A maior parte de uma dose intravenosa de Vincizina®

CS é excretada na bile após uma rápida ligação com os

tecidos. A hemodiálise parece não auxiliar no tratamento da superdose já que uma quantidade muito pequena do

fármaco aparece no líquido de diálise.

Pacientes com doença hepática, que diminui a excreção biliar do medicamento, podem apresentar um aumento

na gravidade das reações adversas. O aumento da excreção fecal de vincristina, administrada parenteralmente,

foi demonstrado em cães prétratados com colestiramina. Não há dados clínicos publicados sobre o uso da

colestiramina como um antídoto em humanos. Não há dados clínicos publicados sobre as consequências de

ingestão oral de vincristina. Se ocorrer ingestão oral, o estômago deve ser esvaziado, seguido de administração

oral de carvão ativado e catártico.

A administração intratecal causa paralisia acendente, neurotoxicidade grave, coma e geralmente é fatal37

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

11. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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