Bula do Xenical para o Profissional

Xenical®

(orlistate)

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Cápsulas

120 mg

Xenical

Roche

orlistate

Agente antiobesidade de ação periférica

APRESENTAÇÕES

Caixa com 21, 42 ou 84 cápsulas de 120 mg, acondicionadas em blister tríplex. Caixa com 42 ou 84

cápsulas de 120 mg, acondicionadas em blister duplex.

VIA ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Princípio ativo: cada cápsula de Xenical®

contém 120 mg de orlistate em forma de grânulos.

Excipientes: celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, povidona, laurilsulfato de sódio e talco.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Xenical

é indicado para o tratamento em longo prazo de pacientes com sobrepeso ou obesidade,

incluindo pacientes com fatores de risco associados à obesidade, em conjunto com uma dieta levemente

hipocalórica. Xenical®

é eficaz no controle de peso em longo prazo (perda de peso, manutenção do peso e

prevenção da recuperação do peso perdido). Xenical

melhora os fatores de risco associados ao excesso

de peso, como hipercolesterolemia, intolerância à glicose, diabetes do tipo 2, hiperinsulinemia,

hipertensão arterial, e também promove a redução da gordura visceral.

Tratamento de pacientes com diabetes tipo 2 com sobrepeso ou obesidade: Xenical®

, em conjunto com

uma dieta levemente hipocalórica, promove controle glicêmico adicional, quando utilizado em conjunto

com medicamentos antidiabéticos orais e/ou insulina.

Obesidade em adultos: estudos clínicos demonstram que orlistate promove maior perda de peso, quando

comparado à dieta isoladamente. A perda de peso foi evidente dentro de duas semanas após o início do

tratamento e se manteve por seis a 12 meses, mesmo em indivíduos com falência prévia a tratamento

dietético. O orlistate também foi efetivo na prevenção da recuperação de peso perdido, com

aproximadamente 50% dos pacientes tratados com ganho menor que 25% do peso perdido. O uso de

orlistate está associado à melhora das comorbidades relacionadas à obesidade, tais como

hipercolesterolemia, hipertensão arterial e diabetes tipo 2. 1,2

Obesidade em diabéticos tipo 2: estudos clínicos realizados durante um período de seis meses a um ano

mostraram que o uso de orlistate em pacientes diabéticos tipo 2 com sobrepeso ou obesidade promove

maior perda de peso em comparação com dieta isolada. A perda de peso foi associada à redução na

gordura corporal. O uso de orlistate em pacientes com controle inadequado do diabetes, mesmo em

tratamento com medicamentos antidiabéticos (sulfonilureia, metformina ou insulina), associou-se à

melhora estatisticamente significativa do controle glicêmico, com redução dos hipoglicemiantes, redução

dos níveis de insulina e melhora da resistência à insulina.3,4,5

Redução do risco de desenvolver diabetes tipo 2 em indivíduos obesos: em estudo clínico com duração

de quatro anos, o uso de orlistate promoveu redução significativa, de aproximadamente 37%, comparada

ao grupo placebo, no risco de desenvolver diabetes tipo 2. Nos indivíduos com intolerância à glicose

houve maior redução do risco, de aproximadamente 45%. A perda de peso no período de quatro anos foi

significativamente maior no grupo de pacientes que usavam orlistate, em comparação ao grupo placebo.

Houve redução significativa dos fatores de risco metabólicos nos pacientes que usavam orlistate. 6

Referências bibliográficas

1

Ballinger A and Peikin SR. Orlistat: its current status as an anti-obesity drug. European Journal of

Pharmacoly 2002; 440: 109-117.

2

Nelson RH, Miles JM. The use of orlistat in the treatment of obesity, dyslipidaemia and Type 2 diabetes.

Expert Opin Pharmacother. 2005 Nov; 6(14): 2483-91.

3

Hanefeld M and Sachse G. The effect of orlistat on body weight and glycaemic control in overwight

patients with type 2 diabetes: a randomized, placebo controlled trial. Diabetes Obes Metab 2002; 4: 415-

423.

4

Miles JM et al. Effect of orlistat in overweight and obese patients with type 2 diabetes treated with

metformin. Diabetes Care 2002; 25: 1123-1128.

5

Kelley DE et al. Clinical efficacy of orlistat therapy in overweight and obese patients with insulin treated

type 2 diabetes. Diabetes Care 2002; 25: 1033-1041.

6

Torgerson JS et al. XENical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study: a

randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for theprevention of type 2 diabetes in

obese patients. Diabetes Care. 2004 Jan; 27(1):155-61.

Xenical

é um potente inibidor específico das lipases gastrintestinais, reversível, porém de longa atuação.

exerce sua atividade terapêutica exclusivamente na luz do estômago e do intestino delgado,

formando uma ligação covalente com a porção serina do sítio ativo das lipases gástrica e pancreática, não

havendo necessidade de absorção sistêmica para a atividade do medicamento. A enzima inativada é

incapaz de hidrolisar a gordura proveniente dos alimentos, na forma de triglicérides, em ácidos graxos

livres e monoglicerídeos absorvíveis. Cerca de 30% da gordura dos alimentos ingeridos é eliminada nas

fezes. Visto que os triglicérides não digeridos não são absorvidos, o déficit calórico resultante promove a

redução de peso. Com base na dosagem da gordura fecal, o efeito de Xenical

pode ser verificado em 24

a 48 horas após sua administração. Ao descontinuar o tratamento, o conteúdo de gordura nas fezes retorna

aos níveis de pré-tratamento em 48 a 72 horas.

Farmacocinética

Absorção

Os estudos realizados em voluntários normais e em voluntários obesos demonstraram que a absorção

sistêmica de Xenical®

foi mínima. As concentrações plasmáticas de Xenical®

inalterado foram não

mensuráveis (< 5 ng/mL) após oito horas da administração oral de uma dose única de 360 mg de

Xenical®

. Em geral, após tratamentos prolongados com doses terapêuticas, a detecção de Xenical®

inalterado no plasma foi esporádica e em concentrações extremamente baixas (< 10 ng/mL ou 0,02 μM),

sem qualquer evidência acumulativa, o que é plenamente compatível com uma absorção desprezível.

Distribuição

Não foi possível determinar o volume de distribuição, em função da absorção mínima do fármaco. In

vitro, Xenical®

liga-se em mais de 99% às proteínas plasmáticas (lipoproteínas e albumina foram as

principais proteínas de ligação). A afinidade de Xenical®

pelos eritrócitos foi mínima.

Metabolismo

Com base em dados obtidos de estudos em animais, acredita-se que o metabolismo de Xenical®

seja

principalmente pré-sistêmico, na parede gastrintestinal. Estudos em pacientes obesos mostraram que dois

metabólitos principais (M1 e M3) foram responsáveis por, aproximadamente, 42% da radioatividade

detectada no plasma após a mínima absorção de Xenical®

. Esses dois metabólitos possuem uma atividade

inibidora da lipase extremamente fraca (1.000 e 2.500 vezes menor que Xenical®

, respectivamente para

M1 e M3). Em função dessa baixa atividade inibidora e dos baixíssimos níveis plasmáticos após doses

terapêuticas (média de 26 ng/mL e 108 ng/mL, respectivamente), esses metabólitos não têm qualquer

efeito farmacológico.

Eliminação

Estudos realizados em indivíduos normais ou pacientes obesos demonstraram que a principal via de

eliminação de Xenical®

é pelas fezes. Aproximadamente 97% da dose administrada foi excretada nas

fezes, sendo 83% na forma de Xenical®

inalterado. A excreção renal cumulativa do total das substâncias

relacionadas a Xenical®

foi < 2% da dose administrada. O tempo até atingir a excreção total (fecal e

urinária) foi de três a cinco dias. O comportamento de Xenical®

pareceu ser semelhante entre voluntários

com peso normal e voluntários obesos. Tanto Xenical®

quanto M1 e M3 estão sujeitos à excreção biliar.

Farmacocinética em populações especiais

A concentração plasmática de orlistate e seus metabólitos M1 e M3 em pacientes pediátricos foi

semelhante à da população adulta para uma mesma posologia. A excreção diária de gordura fecal foi 27%

e 7% da ingerida nos grupos orlistate e placebo, respectivamente.

3

Segurança pré-clínica

Dados pré-clínicos baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade

posológica, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade na reprodução não revelaram potencial

prejuízo ao homem.

Teratogenicidade

Não foi observado efeito embriotóxico ou teratogênico em estudos em animais. Na ausência de efeito

teratogênico em animais, malformação fetal em humanos não é esperada.

Xenical

é contraindicado a pacientes com síndrome de má absorção crônica, colestase e a pacientes com

hipersensibilidade conhecida a orlistate ou a qualquer um dos excipientes da formulação.

A redução dos níveis plasmáticos de ciclosporina foi observada durante a administração concomitante

com Xenical®

. Portanto, nesses casos, recomenda-se o monitoramento mais frequente dos níveis

plasmáticos de ciclosporina quando Xenical®

é coadministrado (vide item Interações Medicamentosas).

Em estudos, a maioria dos pacientes que usaram Xenical®

por até quatro anos de tratamento manteve os

níveis de vitaminas A, D, E, K e de betacaroteno dentro de suas faixas de normalidade. No entanto, para

assegurar nutrição adequada, o uso suplementar de polivitamínico pode ser considerado.

Os pacientes devem ser aconselhados a seguir as orientações nutricionais de seu médico ou nutricionista

(vide item Posologia). A possibilidade de eventos gastrintestinais aparecerem (vide item Reações

adversas) pode aumentar se Xenical

for administrado com alimentos ricos em gorduras (por exemplo,

em um plano de 2.000 kcal/dia, a presença de mais de 30% de calorias provenientes de gordura equivale a

mais de 67 g de gordura a ser ingerida). A ingestão diária de gorduras deve ser distribuída entre as três

refeições principais.

Como a perda de peso induzida por Xenical®

é acompanhada de melhor controle metabólico do diabetes

do tipo 2, pode ser que haja possibilidade ou mesmo necessidade de se reduzir as doses dos medicamentos

hipoglicemiantes.

Especial atenção deve ser dada nas seguintes situações: pacientes tratados com Xenical®

e medicamentos

antiepilépticos, pois existe a possibilidade de ocorrência de convulsões; pacientes tratados com Xenical®

e

ciclosporina, pois pode ocorrer a redução dos níveis plasmáticos da ciclosporina; pacientes que recebem

tratamento com amiodarona, pois pode ocorrer a redução da exposição sistêmica da amiodarona (vide

Interações medicamentosas).

Pacientes pediátricos

Não foram realizados estudos clínicos em crianças menores de 12 anos.

Pacientes com insuficiência hepática ou renal

Não foram realizados estudos clínicos em pacientes com insuficiência hepática ou renal.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas, quando for o caso

Xenical

não possui efeitos conhecidos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas

sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não foi estabelecida a segurança de Xenical

para mulheres grávidas. Pela inexistência de dados clínicos,

o uso de Xenical®

não é recomendado durante a gravidez. A secreção de Xenical®

no leite humano não

foi investigada. Xenical

não deve ser administrado a mulheres que estão amamentando.

Exames laboratoriais

Os parâmetros de coagulação, como valores de RNI, devem ser monitorados em pacientes tratados

concomitantemente com anticoagulante oral.

Até o momento, não há informações de que Xenical

(orlistate) possa causar doping.

Diminuição da absorção da vitamina D, E e betacaroteno foi observada quando administradas em conjunto

com Xenical®

. Se um suplemento multivitamínico for recomendado, deve ser tomado pelo menos duas

horas depois da administração de Xenical®

ou na hora de dormir.

A redução dos níveis plasmáticos de ciclosporina foi observada durante a administração concomitante

. Portanto, nesses casos, recomenda-se monitoramento mais frequente dos níveis

plasmáticos de ciclosporina quando Xenical®

é coadministrado.

Em um estudo farmacocinético, a administração oral de amiodarona, durante o tratamento com Xenical®

,

resultou em uma redução de 25% a 30% na exposição sistêmica da amiodarona e desetilamiodarona.

Devido à complexa farmacocinética da amiodarona, o efeito clínico não é claro. O efeito do início do

tratamento com Xenical®

em pacientes sob terapia estável com amiodarona não foi estudado. Potencial

redução do efeito terapêutico da amiodarona é possível.

Foram relatadas convulsões em pacientes tratados concomitantemente com Xenical®

e medicamentos

antiepilépticos. Embora não tenha sido estabelecida uma relação causal, os pacientes devem ser

monitorados em relação a possíveis mudanças na frequência e / ou gravidade das convulsões.

Em estudos específicos de interação medicamentosa, nenhuma interação foi observada com substâncias ou

medicamentos comumente utilizados, como amitriptilina, atorvastatina, biguanidas, digoxina, fibratos,

fluoxetina, losartana, fenitoína, contraceptivos orais, fentermina, pravastatina, varfarina, nifedipina (de

liberação lenta ou gastrintestinal), sibutramina ou álcool. Contudo, quando a varfarina ou outros

anticoagulantes orais são administrados em conjunto com Xenical®

, o valor de RNI deve ser monitorado.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAGEM

Xenical®

acondicionado em blister tríplex (alumínio e tripla camada de plástico) deve ser conservado em

temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C) e protegido da umidade.

acondicionado em blister duplex (alumínio e dupla camada de plástico) deve ser conservado em

temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C). Manter o blister dentro do cartucho para proteger da luz e

umidade.

Prazo de validade

acondicionado em blister tríplex possui prazo de validade de 20 meses a partir da data de

fabricação.

acondicionado em blister duplex possui prazo de validade de 18 meses a partir da data de

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

As cápsulas de Xenical®

apresentam coloração azul-turquesa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

A dose recomendada de Xenical

é de uma cápsula de 120 mg, junto com cada uma das três refeições

principais (durante ou até uma hora após cada refeição). Caso uma refeição seja omitida ou não contenha

gordura, Xenical

pode não ser administrado. Os pacientes deverão respeitar uma alimentação levemente

hipocalórica, nutricionalmente balanceada, que contenha aproximadamente 30% de calorias provenientes

de gordura. Recomenda-se que as refeições sejam ricas em frutas e vegetais. A ingestão diária de gordura,

carboidratos e proteínas deverá ser bem distribuída entre as três refeições principais. Doses acima de 120

mg, três vezes ao dia, não demonstraram qualquer benefício adicional.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Pacientes idosos

Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos.

5

Experiência de estudos clínicos

As reações adversas de Xenical

são, em sua absoluta maioria, de natureza gastrintestinal e relacionadas

ao próprio efeito farmacológico do fármaco ao evitar a absorção de parte da gordura ingerida.

As reações adversas (primeiro ano de tratamento) listadas a seguir são baseadas em eventos adversos que

ocorreram com frequência >2% e incidência ≥1% em relação ao placebo em estudos clínicos de um e dois

anos de duração:

Reações muito comuns (ocorrem em > 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): perdas ou

evacuações oleosas, flatulência com perdas oleosas, urgência para evacuar, aumento das evacuações,

desconforto/dor abdominal, flatulência, fezes líquidas, infecções do trato respiratório superior, gripe,

cefaleia e hipoglicemia.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): incontinência

fecal, fezes amolecidas, desconforto/dor retal, distúrbios dentais ou gengivais, infecções do trato

respiratório inferior, irregularidades menstruais, ansiedade, fadiga, infecção urinária e distensão

abdominal.

As únicas reações adversas observadas com frequência >2% e incidência ≥1% em relação ao placebo em

pacientes obesos com diabetes do tipo 2 foram hipoglicemia e distensão abdominal.

Em um estudo clínico com duração de quatro anos, o padrão geral da distribuição de eventos adversos foi similar

ao reportado nos estudos de um e dois anos de duração. Ao longo dos quatro anos de estudo, foi observada redução

gradual da incidência total de eventos adversos gastrintestinais relacionados que ocorreram no primeiro ano.

Os pacientes devem ser informados sobre a possibilidade de ocorrerem esses eventos gastrintestinais e que podem

ter melhor controle por intermédio de uma alimentação adequada, particularmente controlando a quantidade de

gordura ingerida. Um ponto a ser destacado é que a ingestão de alimentos com menos gordura diminuirá a

incidência dos eventos gastrintestinais, alertando e ajudando o paciente a monitorar e regular sua própria

ingestão de gorduras (efeito de reeducação alimentar).

Os eventos gastrintestinais são geralmente leves e transitórios, ocorrendo no início do tratamento (dentro

dos três primeiros meses). Nos estudos realizados, a maioria dos pacientes apresentou apenas um episódio.

Em estudo clínico com duração de quatro anos, observou-se um padrão de reações adversas semelhante ao

dos estudos com um e dois anos, com redução ano a ano na incidência total de reações gastrintestinais ao

longo de quatro anos.

Pós-comercialização

Casos raros de hipersensibilidade foram relatados. Os principais sintomas clínicos foram prurido, rash,

urticária, angioedema, broncoespasmo e anafilaxia. Casos muito raros de erupção bolhosa, aumento das

transaminases hepáticas e fosfatase alcalina e casos excepcionais de injúria hepática grave, alguns tendo

resultado em transplante hepático ou morte, foram reportados. Nenhuma relação causal ou mecanismo

fisiopatológico entre injúria hepática e a terapia com Xenical®

foi estabelecida.

Relatos de diminuição da protrombina, aumento de RNI e descontrole do tratamento com anticoagulante,

resultando em alteração dos parâmetros homeostáticos, foram reportados em pacientes tratados

concomitantemente com Xenical®

e anticoagulantes durante o período de pós-comercialização (vide item

Interações medicamentosas).

Foram relatadas convulsões em pacientes tratados concomitantemente com Xenical®

e medicamentos

antiepilépticos (vide item Interações medicamentosas).

Casos de hiperoxalúria e nefropatia por oxalato foram relatados.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.