Bula do Yervoy para o Profissional

SOLUÇÃO INJETÁVEL

5 mg/mL

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.

BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - YERVOY – Rev0215 1

APRESENTAÇÃO

YERVOY é apresentado na forma farmacêutica de solução injetável para infusão intravenosa na concentração de

5 mg/mL. É apresentado em frascos para uso único de 10 mL (50 mg) e 40 mL (200 mg).

USO INTRAVENOSO

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada mL da solução contém 5 mg de ipilimumabe e os seguintes ingredientes inativos: ácido pentético, manitol,

polissorbato 80, cloreto de sódio, cloridrato de tris, hidróxido de sódio (para ajuste de pH), ácido clorídrico (para

ajuste de pH) e água para injeção.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

YERVOY (ipilimumabe) é indicado para o tratamento de melanoma metastático ou inoperável em pacientes

adultos que receberam terapia anterior1

.

1

CID C43 - Melanoma maligno da pele

4. O QUE DEVO SABER ANTES

DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

5. ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES

VP e VPS

200 mg/40mL e 50 mg/10

mL

17/05/2013 0392715/13-6

Inclusão Inicial de Texto de Bula –

RDC 60/12

NA NA NA NA

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE

MEDICAMENTO PODE ME

CAUSAR?

8. POSOLOGIA E MODO DE

USAR

26/11/2013 991258/13-4

Notificação de Alteração de Texto

de Bula – RDC 60/12

Ipilimumabe é um anticorpo monoclonal anti-CTLA-4 totalmente humano (IgG1k) produzido em células de

ovário de hamster chinês por tecnologia de DNA recombinante.

Mecanismo de ação

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.

BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - YERVOY – Rev0215 5

O CTLA-4 (antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico) é um regulador chave da atividade de células T. O

ipilimumabe é um inibidor do ponto de verificação imune do CTLA-4 que bloqueia os sinais inibitórios das

células T induzidos por esta via, aumentando o número de células T efetoras reativas ao tumor, que se mobilizam

para montar um ataque imunológico direto contra as células tumorais.

Este bloqueio pode também reduzir a função da céula T reguladora, o que possibilita um aumento da resposta

imune anti-tumor. O ipilimumabe é capaz de esgotar seletivamente as células T reguladoras no local do tumor,

permitindo um aumento da razão celular intratumoral T efetoras/T reguladoras, favorecendo á morte celular

tumoral.

Efeitos farmacodinâmicos

Em pacientes com melanoma que receberam YERVOY, a média da contagem absoluta de linfócitos (ALC) do

sangue periférico aumentou durante o período de indução. Em estudos de Fase 2, esse aumento foi dose-

dependente. No estudo MDX010-20, YERVOY a 3 mg/kg, com ou sem gp100, aumentou a ALC durante o

período de indução, mas nenhuma alteração significativa na ALC foi observada no grupo controle de pacientes

que receberam a vacina peptídica gp100 em investigação isolada.

No sangue periférico dos pacientes com melanoma, um aumento médio no percentual de células T HLA-DR+

CD4+

e CD8+

ativadas foi observado após o tratamento com YERVOY, consistente com seu mecanismo de ação.

Um aumento médio no percentual de células T centrais de memória CD4+

(CCR7+

CD45RA-

) e um

menor, mas significativo, aumento médio no percentual de células T de memória efetora CD8+

(CCR7-

)

também foram observados após o tratamento com YERVOY.

Imunogenicidade

Menos de 2% dos pacientes com melanoma avançado que receberam YERVOY em estudos clínicos de Fase 2 e 3

desenvolveram anticorpos contra ipilimumabe. Nenhum paciente apresentou qualquer hipersensibilidade

relacionada à infusão ou peri-infusional ou reações anafiláticas. Não foram detectados anticorpos neutralizantes

contra ipilimumabe. Em geral, nenhuma associação aparente foi observada entre o desenvolvimento de anticorpos

e reações adversas.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de ipilimumabe foi estudada em 498 pacientes com melanoma avançado que receberam doses

de indução variando de 0,3 a 10 mg/kg administradas uma vez a cada 3 semanas em 4 doses. Cmax, Cmin e AUC

de ipilimumabe foram identificados como sendo proporcionais à dose dentro da faixa de doses examinada.

Mediante a administração repetida de YERVOY a cada 3 semanas, observou-se que o clearance não variava com

o tempo, e um acúmulo sistêmico mínimo foi observado por um índice de acumulo de 1,5 vezes ou menos na

Cmax, Cmin e AUC. O estado de equilíbrio de ipilimumabe foi alcançado com a terceira dose administrada uma

BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - YERVOY – Rev0215 6

vez a cada 3 semanas. Com base na análise farmacocinética da população, os seguintes parâmetros

farmacocinéticos de ipilimumabe foram obtidos: uma meia-vida terminal média (SD) de 15 (4,62) dias; um

clearance sistêmico médio geométrico de 15,3 mL/h com coeficiente de variação percentual (CV%) de 38,5%; e

um volume de distribuição médio geométrico em estado de equilíbrio de 7,22 L com CV% de 10,5%. As

concentrações médias (± SD) de vale de ipilimumabe sérico atingidas em estado de equilíbrio com um regime de

indução de 3 mg/kg foram de 21,8 μg/mL (± 11,2).

O clearance de ipilimumabe aumentou com o aumento no peso corporal e com o aumento de lactato

desidrogenase (LDH) basal; entretanto, nenhum ajuste de dose é necessário para LDH ou peso corporal elevados

após a administração em mg/kg. O clearance de ipilimumabe não foi afetado pela idade (faixa de 26-86 anos),

sexo, função hepática (conforme medido pela albumina e fosfatase alcalina), uso concomitante de budesonida,

função renal (taxa de filtração glomerular-GFR estimada de 22 mL/min ou mais), status de desempenho

(Performance Status), status de HLA-A2*0201 e uso anterior de terapia sistêmica para o câncer. O efeito da raça

não foi examinado, uma vez que não havia dados suficientes sobre grupos étnicos não caucasianos. Nenhum

estudo controlado foi realizado para avaliar a farmacocinética de ipilimumabe na população pediátrica ou em

pacientes com comprometimento hepático ou renal.

Hipersensibilidade à substância ativa ou a quaisquer dos excipientes.

YERVOY está associado a reações adversas inflamatórias resultantes de atividade imunológica elevada ou

excessiva (reações adversas relacionadas ao sistema imunológico) provavelmente devido a seu mecanismo de

ação. As reações adversas relacionadas ao sistema imunológico, que podem ser graves ou fatais, podem envolver

os sistemas gastrointestinal, hepático, cutâneo, nervoso, endócrino ou outros órgãos e sistemas. Embora a maioria

das reações adversas relacionadas ao sistema imunológico tenham ocorrido durante o período de indução, reações

que iniciaram meses após a última dose de YERVOY também foram relatadas. Salvo se uma etiologia alternativa

tiver sido identificada, a ocorrência de diarreia, aumento na frequência de evacuações, fezes com sangue,

elevações nos testes de função hepática (LFT), erupções cutâneas (rash) e endocrinopatia deve ser considerada

inflamatória e relacionada a YERVOY. O diagnóstico precoce e o tratamento apropriado são essenciais para

minimizar as complicações de ameaça à vida.

Corticosteroides sistêmicos em altas doses com ou sem terapia imunossupressora adicional podem ser necessários

para o tratamento de reações adversas graves relacionadas ao sistema imunológico. As orientações para o manejo

de reações adversas relacionadas ao sistema imunológico especificamente ligadas ao YERVOY são descritas

abaixo.

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.

BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - YERVOY – Rev0215 7

Reações gastrointestinais relacionadas ao sistema imunológico

YERVOY está associado a reações gastrointestinais graves relacionadas ao sistema imunológico. Fatalidades

decorrentes de perfuração gastrointestinal foram relatadas em estudos clínicos (vide seção 9. REAÇÕES

ADVERSAS).

Em pacientes que receberam monoterapia com YERVOY 3 mg/kg em um estudo de Fase 3 de melanoma

avançado (inoperável ou metastático) (MDX010-20, vide seção 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA), a mediana

de tempo para o início de reações gastrointestinais graves ou fatais (Grau 3-5) relacionadas ao sistema

imunológico foi de 8 semanas (variando de 5 a 13 semanas) a partir do início do tratamento. Com as diretrizes de

tratamento especificadas por protocolo, a resolução (definida como melhora da severidade para leve [Grau 1] ou

menor ou basal) ocorreu na maioria dos casos (90%), com uma mediana de tempo, do início até a resolução, de 4

semanas (variando de 0,6 a 22 semanas).

Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas gastrointestinais que possam ser indicativos de

colite ou perfuração gastrointestinal relacionada ao sistema imunológico. A apresentação clínica pode incluir

diarreia, aumento da frequência de evacuações, dor abdominal ou hematoquezia, com ou sem febre. Diarreia ou

colite ocorrendo após o início de YERVOY devem ser prontamente avaliadas para excluir infecções ou outras

etiologias alternativas. Em estudos clínicos, colite relacionada ao sistema imunológico foi associada a evidencia de

inflamação na mucosa, com ou sem ulcerações, e a infiltração linfocítica e neutrofílica.

As recomendações de tratamento de diarreia ou colite são baseadas na gravidade dos sintomas (pela classificação

de gravidade NCI-CTCAE v3). Os pacientes com diarreia leve a moderada (Grau 1 ou 2) (aumento no número de

evacuações em até 6 evacuações ao dia) ou suspeita de colite leve a moderada (por exemplo, dor abdominal ou

sangue nas fezes) podem permanecer com YERVOY. Aconselha-se o tratamento sintomático (por exemplo,

loperamida, reposição de líquido) e monitoramento cuidadoso. Se sintomas leves a moderados voltarem a ocorrer

ou persistirem por 5-7 dias, a dose programada de YERVOY deve ser suspensa e terapia com corticosteroides (por

exemplo, prednisona 1 mg/kg por via oral uma vez ao dia ou equivalente) deve ser iniciada. Se ocorrer resolução

aos Graus 0-1 ou retorno ao basal, YERVOY pode ser reiniciado na próxima dose programada. As doses

suspensas em razão de reação adversa não devem ser repostas (vide seção 8. POSOLOGIA E MODO DE

USAR).

YERVOY deve ser permanentemente descontinuado nos pacientes com diarreia ou colite grave (Grau 3 ou 4)(vide

seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR) e a terapia com corticosteroide intravenoso em altas doses deve ser

iniciada imediatamente (em estudos clínicos, foi usada metilprednisolona 2 mg/kg/dia). Uma vez que a diarreia e

os outros sintomas estejam controlados, a redução de corticosteroide deve ocorrer durante um período de pelo

menos 1 mês. Em estudos clínicos, a redução rápida (em períodos < 1 mês) resultou em recorrência da diarreia ou

colite em alguns pacientes. Os pacientes devem ser avaliados quanto a evidências de perfuração gastrointestinal ou

peritonite.

BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - YERVOY – Rev0215 8

A adição de um agente imunossupressor alternativo ao regime de corticosteroide pode ser considerada para o

tratamento da diarreia ou colite refratárias a corticosteróides. Em estudos clínicos, uma dose única de infliximabe

5 mg/kg foi adicionada, a não ser que fosse contraindicada. Infliximabe não deve ser usado se houver suspeita de

perfuração gastrointestinal ou sepse (vide bula de infliximabe).

Hepatotoxicidade relacionada ao sistema imunológico

YERVOY está associado a hepatotoxicidade grave relacionada ao sistema imunológico. Insuficiência hepática

fatal foi relatada em estudos clínicos (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Em pacientes que receberam monoterapia de YERVOY 3 mg/kg no estudo MDX010-20, o tempo até o início de

hepatotoxicidade relacionada ao sistema imunológico moderada a grave ou fatal (Grau 2-5) variou entre 3 e 9

semanas desde o início do tratamento. Com as orientações do tratamento especificadas por protocolo, o tempo até

a resolução variou entre 0,7 e 2 semanas.

As transaminases e a bilirrubina hepáticas devem ser avaliadas antes de cada dose de YERVOY, uma vez que

alterações laboratoriais iniciais podem ser indicativas de surgimento de hepatite relacionada ao sistema

imunológico (vide seção 8. POSOLOGIA E MÉTODO DE ADMINISTRAÇÃO). Elevações nos testes de

função hepática (TFHs) podem se desenvolver na ausência de sintomas clínicos. Aumentos na aspartato

aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ou bilirrubina total devem ser avaliados para excluir

outras causas de lesão hepática, incluindo infecções, progressão de doença ou medicação concomitante, e

monitorados até a resolução. Biópsias hepáticas dos pacientes que tiveram hepatotoxicidade relacionada ao

sistema imunológico revelaram evidências de inflamação aguda (neutrófilos, linfócitos e macrófagos).

Para pacientes com elevação de AST ou ALT na faixa de > 5 a ≤ 8 x LSN ou bilirrubina total na faixa de > 3 a ≤ 5

x LSN que é suspeita de estar relacionada a YERVOY, a dose programada de YERVOY deve ser suspensa e os

TFHs devem ser monitorados até a resolução. Após melhoria nos níveis de TFHs (AST e ALT≤ 5 x LSN e

bilirrubina total ≤ 3 x LSN), YERVOY pode ser reiniciado na próxima dose programada. As dosessuspensas em

razão de reação adversa não devem ser repostas (vide seção 8. POSOLOGIA E MÉTODO DE

ADMINISTRAÇÃO).

Para os pacientes com elevações de AST ou ALT > 8 x LSN ou bilirrubina total > 5 x LSN que são suspeitas de

estarem relacionadas a YERVOY, o tratamento deve ser permanentemente descontinuado (vide seção 8.

POSOLOGIA E MÉTODO DE ADMINISTRAÇÃO) e a terapia com corticosteroide intravenoso sistêmico em

altas doses (por exemplo, metilprednisolona 2 mg/kg diariamente ou equivalente) deve ser iniciada imediatamente.

Nesses pacientes, os TFHs devem ser monitorados até a normalização. Uma vez que esses sintomas forem

resolvidos e os TFHs mostrarem melhoria sustentada ou retornarem ao basal, a redução de corticosteroide deve

ocorrer durante um período de pelo menos 1 mês. Elevações nos TFHs durante a redução podem ser manejadas

com um aumento na dose de corticosteroide e uma redução mais lenta.

Para os pacientes com elevações significativas nos TFHs que são refratárias à terapia com corticosteroide, a adição

de um agente imunossupressor alternativo ao regime de corticosteroide pode ser considerada. Em estudos clínicos,

BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - YERVOY – Rev0215 9

micofenolato mofetil foi usado em pacientes sem resposta à terapia com corticosteroide ou que tiveram elevação

no TFHs durante a redução do corticosteroide que não foi responsiva a um aumento na dose de corticosteroides

(vide bula de micofenolato mofetil).

Reações adversas cutâneas relacionadas ao sistema imunológico

YERVOY está associado a reações adversas cutâneas graves que podem ser relacionadas ao sistema imunológico.

Necrólise epidérmica tóxica fatal foi relatada em estudos clínicos (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Erupção cutânea e prurido induzidos por YERVOY foram predominantemente leves ou moderados (Grau 1 ou 2)

e responsivos à terapia sintomática. Em pacientes que receberam monoterapia de YERVOY 3 mg/kg no estudo

MDX010-20, a mediana de tempo até o início das reações adversas cutâneas moderadas a graves ou fatais (Grau

2-5) foi de 3 semanas (variando entre 0,9 e 16 semanas) a partir do início do tratamento. Com as diretrizes

especificadas por protocolo, a resolução ocorreu na maioria dos casos (87%), com uma mediana de tempo a partir

do início até resolução de 5 semanas (variando entre 0,6-29 semanas).

A erupção cutânea e prurido induzidos por YERVOY devem ser tratados com base na gravidade. Os pacientes

com reação adversa leve a moderada (Grau 1 ou 2) podem continuar com a terapia com YERVOY e com

tratamento sintomático (por exemplo, anti-histamínicos). Para erupção cutânea ou prurido leve a moderado que

persiste por 1 a 2 semanas e não melhora com corticosteroides tópicos, a terapia com corticosteroide via oral deve

ser iniciada (exemplo prednisona 1 mg/kg uma vez ao dia ou equivalente).

Para pacientes com reação adversa cutânea grave (Grau 3), a dose programada de YERVOY deve ser suspensa. Se

os sintomas iniciais melhorarem para leve (Grau 1) ou se resolverem, YERVOY pode ser reiniciado na próxima

dose programada. As doses suspensas em razão de reação adversa não devem ser repostas (vide seção 8.

POSOLOGIA E MODO DE USAR).

YERVOY deve ser permanentemente descontinuado em pacientes com erupção cutânea muito grave (Grau 4) ou

prurido grave (Grau 3) (vide seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR) e a terapia com corticosteroide

intravenoso sistêmico em altas doses (por exemplo, metilprednisolona 2 mg/kg/dia) deve ser iniciada

imediatamente. Uma vez que a erupção cutânea ou prurido estiver controlado, a redução de corticosteroide deve

ocorrer durante um período de pelo menos 1 mês.

YERVOY deve ser usado com cautela em pacientes que já tiveram anteriormente uma reação adversa grave de

pele ou sofreram risco de vida em uma terapia anterior de estímulo imune de câncer.

Reações adversas neurológicas relacionadas ao sistema imunológico

YERVOY está associado a reações adversas neurológicas graves relacionadas ao sistema imunológico. Síndrome

de Guillain-Barré fatal foi relatada em estudos clínicos. Sintomas semelhantes a miastenia grave também foram

relatados (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS). Os pacientes podem apresentar fraqueza muscular. Também

pode ocorrer neuropatia sensorial.

BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - YERVOY – Rev0215 10

Neuropatia motora inexplicável, fraqueza muscular ou neuropatia sensorial com duração > 4 dias devem ser

avaliadas e causas não inflamatórias, como progressão da doença, infecções, síndromes metabólicas e uso de

medicação concomitante devem ser excluídas. Para os pacientes com neuropatia motora moderada (Grau 2) (com

ou sem comprometimento sensorial) possivelmente relacionada a YERVOY, a dose programada deve ser

suspensa. Se os sintomas neurológicos foram resolvidos a níveis basais, YERVOY pode ser reiniciado na dose

programada seguinte. As doses suspensas em razão de reação adversa não devem ser repostas (vide seção 8.

YERVOY deve ser permanentemente descontinuado nos pacientes com neuropatia sensorial grave (Grau 3 ou 4)

com suspeita de relação com YERVOY (vide seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Os pacientes devem

ser tratados de acordo com diretrizes institucionais para tratamento de neuropatia sensorial e corticosteroides

intravenosos (por exemplo, metilprednisolona 2 mg/kg/dia) devem ser iniciados imediatamente.

Sinais progressivos de neuropatia motora devem ser considerados como relacionados ao sistema imunológico e

tratados de acordo. YERVOY deve ser permanentemente descontinuado nos pacientes com neuropatia motora

grave (Grau 3 ou 4), independentemente da causalidade (vide seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Endocrinopatia relacionada ao sistema imunológico

YERVOY pode causar inflamação dos órgãos do sistema endócrino, manisfestada como hipofisite,

hipopituitarismo, insuficiência adrenal e hipotireoidismo (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS), e os pacientes

podem apresentar sintomas não específicos, que podem ser semelhantes com outras causas, como metástase

cerebral ou doença subjacente. A apresentação clínica mais comum inclui cefaleia e fadiga. Os sintomas também

podem incluir defeitos no campo visual, mudanças de comportamento, distúrbios eletrolíticos e hipotensão. Crise

adrenal como causa dos sintomas do paciente deve ser excluída. A experiência clínica com endocrinopatia

associada a YERVOY é limitada.

endocrinopatia relacionada ao sistema imunológico moderada a muito grave (Grau 2-4) variou entre 7 e quase 20

semanas a partir do início do tratamento. A endocrinopatia relacionada ao sistema imunológico observada em

estudos clínicos foi geralmente controlada com terapia imunossupressora e terapia de reposição hormonal.

Se houver algum sinal de crise adrenal como desidratação grave, hipotensão ou choque, é recomendada a

administração imediata de corticosteroides intravenosos com atividade mineralocorticoide, e o paciente deve ser

avaliado quanto à presença de sepse ou infecções. Se houver sinal de insuficiência adrenal, mas o paciente não

estiver em crise adrenal, investigações adicionais devem ser consideradas, incluindo avaliação laboratorial e por

imagem. A avaliação dos resultados laboratoriais quanto à função endócrina pode ser realizada antes de a terapia

com corticosteroide ser iniciada. Se em exames de imagem a hipófise ou os testes laboratoriais de função

endócrina estiverem anormais, é recomendado um curso curto de terapia com corticosteroide em altas doses (por

exemplo, dexametasona 4 mg a cada 6h ou equivalente) para tratar a inflamação da glândula afetada, e a dose

programada de YERVOY deve ser suspensa (vide seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Atualmente

BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - YERVOY – Rev0215 11

não se sabe se o tratamento com corticosteroide reverte a disfunção da glândula. Reposição hormonal apropriada

também deve ser iniciada. Pode ser necessária terapia de reposição hormonal a longo prazo.

Uma vez que os sintomas ou anormalidades laboratoriais estejam controlados e a melhora geral do paciente for

evidente, o tratamento com YERVOY pode ser reiniciado e a redução de corticosteroides deve ocorrer durante um

período de pelo menos 1 mês.

Outras reações adversas relacionadas ao sistema imunológico

As reações adversas adicionais a seguir, suspeitas de serem relacionadas ao sistema imunológico, foram relatadas

em pacientes tratados com monoterapia de YERVOY 3 mg/kg no estudo MDX010-20: uveíte, eosinofilia,

elevação da lipase e glomerulonefrite. Além disso, irite, anemia hemolítica, elevações da amilase, insuficiência

múltipla de órgãos e pneumonite foram relatadas em pacientes tratados com YERVOY 3 mg/kg + vacina peptídica

gp100 no estudo MDX010-20 (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Se forem graves (Grau 3 ou 4), essas reações podem exigir terapia imediata com corticosteroide em altas doses e

descontinuação de YERVOY (vide seção 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Para a uveíte, irite ou

episclerite relacionadas a YERVOY, colírio de corticosteroide deve ser considerado conforme indicado

clinicamente.

Populações especiais

Pacientes com melanoma ocular, melanoma primário no SNC e metástases cerebrais ativas não foram incluídos no

estudo clínico principal (vide 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA).

Reação infusional

Houve relatos isolados de reações infusionais graves nos estudos clínicos. No caso de uma reação infusional grave,

a infusão de YERVOY deve ser descontinuada e a terapia clínica apropriada deve ser administrada. Os pacientes

com reação infusional leve ou moderada podem receber YERVOY com monitoramento cuidadoso. Pré-medicação

com antipirético e anti-histamínico pode ser considerada.

Pacientes com doença autoimune (incluindo aqueles exigindo terapia imunossupressora para a doença ou

condição de ameaça à vida)

Os pacientes com histórico de doença autoimune (exceto vitiligo e deficiências endócrinas adequadamente

controladas, tais como hipotireoidismo), incluindo aqueles que necessitam de terapia imunossupressora sistêmica

para doença autoimune pré-existente ou para manutenção de transplante de órgãos, não foram avaliados em

estudos clínicos. O ipilimumabe é um potencializador de célula T que permite a ocorrência de resposta

imunológica (vide seção 3. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS - Mecanismo de ação) e pode

interferir com a terapia imunossupressora, resultando em uma exacerbação da doença subjacente ou risco elevado

de rejeição ao transplante. YERVOY deve ser evitado em pacientes com doença autoimune grave ativa, nos quais

BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - YERVOY – Rev0215 12

ativação imunológica adicional pode ser um potencial risco à vida, YERVOY deve ser usado com cautela em

outros pacientes com histórico de doença autoimune, após consideração cuidadosa a respeito dos potenciais riscos

e benefícios de maneira individual.

Administração concomitante com vemurafenibe

Em um estudo de fase 1, elevações em teste de função do fígado grau 3 assintomáticas (ALT/AST com ou sem

bilirrubina total) foram relatadas em 6 dos 10 pacientes tratados com a combinação de YERVOY (3 mg/kg) e

vemurafenibe (960 mg ou 720 mg duas vezes ao dia), administrados simultaneamente. Com base nesses dados, a

administração concomitante de YERVOY e vemurafenibe não é recomendada fora de um estudo clínico. Estes

resultados não afetam o uso atualmente aprovado de YERVOY em monoterapia (vide 2. RESULTADOS DE

EFICÁCIA).

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade

Não há dados disponíveis sobre a carcinogenicidade ou mutagenicidade de ipilimumabe em animais ou humanos.

Estudos de fertilidade não foram realizados para o ipilimumabe. Assim, o efeito de YERVOY na fertilidade

masculina e feminina é desconhecido.

Gravidez

Não existem dados sobre o uso de ipilimumabe em mulheres grávidas. Estudos de reprodução animal mostraram

toxicidade reprodutiva (vide 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA – Dados pré-clínicos). O IgG1 humano cruza a

barreira placentária. O risco potencial do tratamento no desenvolvimento do feto é desconhecido. YERVOY não é

recomendado durante a gestação ou em mulheres com potencial para engravidar que não usam contracepção

eficaz, salvo se o benefício clínico superar o risco potencial.

Categoria de risco na gravidez: C

Esse medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Lactação

O ipilimumabe mostrou estar presente em níveis muito baixos no leite de macacos cinomólogos fêmeas tratados

durante a gestação. Não se sabe se o ipilimumabe é excretado no leite humano. A secreção de IgGs no leite

humano é geralmente limitada e IgGs têm baixa biodisponibilidade oral. A exposição sistêmica significativa do

lactente não é esperada e nenhum efeito sobre recém-nascidos/lactentes é previsto. Entretanto, devido ao potencial

para reações adversas em recém-nascidos/lactentes, deve-se decidir sobre descontinuar a amamentação ou a terapia

com YERVOY, levando em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para

a mulher.

BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - YERVOY – Rev0215 13

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Em razão do potencial de reações adversas, como fadiga (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS), os pacientes

devem ser orientados a ter cautela ao dirigir ou operar máquinas até que estejam certos de que YERVOY não os

afeta de forma adversa.

Pacientes em dieta controlada de sódio

Cada ml de YERVOY contém 0,1 mmol (ou 2,30 mg) de sódio. Esta informação deve ser considerada quando

O ipilimumabe é um anticorpo monoclonal humano que não é metabolizado pelas enzimas do citocromo P450

(CYPs) ou outras enzimas metabolizadoras de medicamentos, e não é esperado que apresente efeito sobre as CYPs

ou outras enzimas metabolizadoras de medicamentos em termos de inibição ou indução. Assim, não se espera que

ipilimumabe tenha interações baseadas em farmacocinética.

Outras formas de interação:

- Corticosteroides

O uso basal de corticosteroides sistêmicos, antes do início de YERVOY, deve ser evitado em razão de sua possível

interferência com a atividade farmacodinâmica e eficácia de YERVOY. Entretanto, corticosteroides sistêmicos ou

outros imunossupressores podem ser usados após o inicio do uso de YERVOY para tratar as reações adversas

relacionadas ao sistema imunológico. O uso de corticosteroides sistêmicos após o início do tratamento com

YERVOY não parece comprometer a eficácia de YERVOY.

- Anticoagulantes

Sabe-se que o uso de anticoagulantes aumenta o risco de hemorragia gastrointestinal. Uma vez que a hemorragia

gastrointestinal é uma reação adversa ao YERVOY (vide seção 9. REAÇÕES ADVERSAS), os pacientes que

necessitarem de terapia anticoagulante concomitante devem ser monitorados cuidadosamente.

As possíveis interações de YERVOY com exames laboratoriais estão descritas no item 9. REAÇÕES

ADVERSAS.

Conservar o produto sob refrigeração entre 2°C a 8°C. Não congelar. Proteger os frascos da luz.

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.

BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - YERVOY – Rev0215 14

Solução para infusão: do ponto de vista microbiológico, uma vez aberto, o produto deve ser infundido ou diluído e

infundido imediatamente. A estabilidade química e física em uso do concentrado não diluído ou diluído (entre 1 e

4 mg/ml) foi demonstrada em 24 horas entre 2 a 8°C. Se não for usada imediatamente, a solução para infusão (não

diluída ou diluída) pode ser armazenada por até 24 horas em um refrigerador (2°C a 8°C).

Prazo de validade: 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após preparo, manter sob refrigeração (2°C a 8°C) por não mais que 24 horas.

Características físicas e organolépticas

YERVOY é um líquido claro a levemente opalescente, incolor a amarelo claro. Poucas partículas podem estar

presentes.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

O tratamento deve ser realizado sob supervisão de médicos experientes no tratamento de câncer.

Posologia

- Adultos

O regime de indução recomendado de YERVOY é 3 mg/kg administrado por via intravenosa durante um período

de 90 minutos a cada 3 semanas em um total de 4 doses. Os pacientes devem receber todo o regime de indução (4

doses) conforme tolerado, independentemente do aparecimento de novas lesões ou crescimento das lesões

existentes. A avaliação da resposta tumoral ao YERVOY deve ser realizada somente após à conclusão da terapia

de indução.

No estudo MDX010-20, tratamento adicional com YERVOY (terapia de reindução com 4 doses) foi oferecido

àqueles pacientes que desenvolveram progressão da doença (PD) após resposta completa ou parcial (CR ou PR)

anterior ou após doença estável (SD) com duração superior a 3 meses a partir da primeira avaliação tumoral. O

regime de reindução recomendado foi de 3 mg/kg administrado por via intravenosa durante um período de 90

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.

BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - YERVOY – Rev0215 15

minutos a cada 3 semanas em um total de 4 doses, conforme tolerado, independentemente do aparecimento de

novas lesões ou crescimento de lesões existentes. Devido ao número limitado de pacientes que receberam terapia

de re-indução, nenhuma conclusão definitiva pode ser tirada em relação à eficácia da re-indução de YERVOY

(vide 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA).

Testes de função hepática (TFHs) e função da tireoide devem ser avaliados no início do tratamento e antes de cada

dose de YERVOY. Além disso, quaisquer sinais ou sintomas de reações adversas relacionadas ao sistema

imunológico, incluindo diarreia e colite, devem ser avaliados durante o tratamento com YERVOY (vide Tabelas

2A, 2B e seção 5. ADVERTÊNCIAS e PRECAUÇÕES).

- Descontinuação permanente do tratamento ou suspensão das doses

O tratamento de reações adversas relacionadas ao sistema imunológico pode exigir a suspensão de uma dose ou

descontinuação permanente da terapia com YERVOY e instituição de corticosteroide sistêmico em altas doses.

Em alguns casos, a adição de outra terapia imunossupressora pode ser considerada (vide seção 5.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Redução da dose não é recomendada. As doses suspensas em razão de uma reação adversa não devem ser

repostas.

Orientações para descontinuação permanente ou suspensão das doses programadas são descritas nas Tabelas 2A e

2B. Orientações detalhadas sobre o tratamento de reações adversas relacionadas ao sistema imunológico são

descritas na seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES.

Tabela 2A: Quando descontinuar permanentemente YERVOY

Descontinue permanentemente YERVOY nos pacientes com as reações adversas descritas a seguir.

O tratamento dessas reações adversas também pode exigir terapia sistêmica de corticosteroides em altas

doses se houver comprovação/ demonstração ou suspeita de que estão relacionadas ao sistema imunológico

(vide seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES para orientações de tratamento detalhadas).

Reações adversas graves ou de ameaça à vida. Grau NCI-CTCAE v3a

Gastrointestinais:

Sintomas graves (dor abdominal, diarreia grave ou

alteração significativa no número de evacuações,

sangue nas fezes, hemorragia gastrointestinal,

perfuração gastrointestinal)

• diarreia ou colite de Grau 3 ou 4

Hepáticas:

Elevações graves em aspartato aminotransferase (AST), • ALT ou AST > 8 x LSN ou

BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - YERVOY – Rev0215 16

alanina aminotransferase (ALT) ou bilirrubina total ou

sintomas de hepatotoxicidade

• Bilirrubina total > 5 x LSN

Cutâneas:

Erupção cutânea de ameaça à vida (incluindo síndrome

de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica) ou

prurido disseminado grave interferindo nas atividades

diárias ou exigindo intervenção médica

• Erupção cutânea Grau 4 ou prurido Grau 3

Neurológicas:

Novo início ou piora da neuropatia motora ou sensorial

grave

• Neuropatia motora ou sensorial Grau 3 ou 4

Outros sistemas orgânicosb

:

(exemplo. nefrite, pneumonite, pancreatite, miocardite

não infecciosa)

• Reações relacionadas ao sistema imunológico ≥

Grau 3c

• Distúrbios nos olhos relacionados ao sistema

imunológico ≥ Grau 2 NÃO respondendo à terapia

imunossupressora tópica

a

Os graus de toxicidade estão de acordo com os Critérios de Terminologia Comum de Eventos Adversos do

Instituto Nacional de Câncer. Versão 3.0 (NCI-CTCAE v3).

b

Qualquer outra reação adversa em sistemas orgânicos demonstrada ou suspeita de estar relacionada ao sistema

imunológico deve ser classificada de acordo com o CTCAE. A decisão de descontinuar YERVOY deve ser

baseada na gravidade.

c

Os pacientes com endocrinopatia grave (Grau 3 ou 4) controlada com terapia de reposição hormonal podem

continuar com a terapia.

LSN = limite superior da normalidade

Tabela 2B: Quando suspender a dose programada de YERVOY

Suspenda a dose de YERVOYa

em pacientes com as reações adversas descritas a seguir relacionadas ao

sistema imunológico. Vide seção 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES para obter diretrizes de

tratamento detalhadas.

Reações adversas leves a moderadas Ação

Diarreia ou colite moderadas que não sejam controladas com tratamento

clínico ou que persista (5-7 dias) ou ocorra novamente

1. Suspenda a dose até que a

reação adversa se resolva para

Grau 1 ou Grau 0 (ou volte ao

valor basal).

2. Se ocorrer resolução antes da

próxima dose programada, retome

a terapia na dose programada

Elevações moderadas nos níveis de transaminase (AST ou ALT > 5 a ≤ 8 x

LSN) ou bilirrubina total (> 3 a ≤ 5 x LSN)

BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - YERVOY – Rev0215 17

Erupção cutânea moderada a grave (Grau 3)b

ou prurido

disseminado/intenso independente de etiologia

seguinte.

3. Se a resolução não ocorrer

antes da próxima dose

programada, continue a suspender

as doses até a resolução e, então,

retome o cronograma de

tratamento.

4. Descontinue YERVOY se a

resolução para Grau 1 ou Grau 0

ou o retorno ao valor basal não

ocorrer.

Endócrinas:

Reações adversas graves nas glândulas endócrinas, como hipofisite e

tireoidite não adequadamente controladas com terapia de reposição

hormonal ou terapia imunossupressora de alta dose

Neuropatia motora inexplicável, fraqueza muscular ou neuropatia sensorial

moderadas (Grau 2)b

(com duração superior a 4 dias)

Outras reações adversas moderadasc

Não é recomendada qualquer redução na dose de YERVOY. As doses suspensas em razão de uma reação

adversa não devem ser repostas.

Qualquer outra reação adversa em sistema orgânico que for considerada relacionada ao sistema imunológico deve

ser classificada de acordo com o CTCAE. A decisão de suspender uma dose programada deve ser baseada na

gravidade.

- População pediátrica

A segurança e eficácia do YERVOY em pacientes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas. Não

há dados disponíveis. YERVOY não deve ser usado em crianças com menos de 18 anos de idade.

- Populações especiais

Pacientes idosos

Nenhuma diferença geral na segurança e eficácia foi relatada entre pacientes idosos (≥ 65 anos) e jovens (< 65

anos). Nenhum ajuste de dose específico é necessário nessa população.

Comprometimento renal

A segurança e a eficácia de YERVOY não foram estudadas nos pacientes com comprometimento renal. Com base

nos resultados farmacocinéticos da população, nenhum ajuste de dose específico é necessário nos pacientes com

disfunção renal leve a moderada (vide seção 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Propriedades

farmacocinéticas).

Comprometimento hepático

BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - YERVOY – Rev0215 18

A segurança e a eficácia de YERVOY não foram estudadas nos pacientes com comprometimento hepático.

YERVOY deve ser administrado com cautela em pacientes com níveis de transaminase ≥ 5vezes LSN ou níveis

de bilirrubina maiores que 3 vezes LSN dos níveis basais (vide seção 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA).

Modo de usar:

O período de infusão recomendado é de 90 minutos.

YERVOY pode ser usado para a administração intravenosa sem diluição ou pode ser diluído em solução injetável

de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) ou solução injetável de glicose 50 mg/mL (5%) em concentrações entre 1 e 4

mg/mL.

YERVOY não deve ser administrado como injeção intravenosa rápida ou por bolus.

Precauções especiais para descarte e outro tipo de manuseio

A preparação deve ser realizada por pessoas treinadas de acordo com as regras das boas práticas, especialmente

em relação a assepsia.

- Cálculo da dose:

A dose prescrita para o paciente é dada em mg/kg. Com base na dose prescrita, calcule a dose total a ser

administrada. Pode ser necessário mais de um frasco de YERVOY concentrado para gerar a dose total para o

paciente.

• Cada frasco de 10 mL de YERVOY concentrado fornece 50 mg de ipilimumabe; cada frasco de 40 mL

fornece 200 mg de ipilimumabe.

• A dose de ipilimumabe total em mg = o peso do paciente em kg x a dose prescrita em mg/kg.

• O volume de YERVOY concentrado para preparar a dose (mL) = dose total em mg, dividido por 5 (a

concentração de YERVOY concentrado é 5 mg/mL).

- Preparando a infusão:

Tome cuidado para garantir o manuseio asséptico quando preparar a infusão. A infusão deve ser preparada em

capela de fluxo laminar ou capela segura usando precauções padrões para o manuseio seguro de agentes

intravenosos.

YERVOY pode ser usado para administração intravenosa:

• Sem diluição, após transferência para um recipiente de infusão usando uma seringa estéril apropriada;

ou

• Após diluição em até 5 vezes o volume original do concentrado (até 4 partes de diluentes para 1 parte de

concentrado). A concentração final deve variar de 1 a 4 mg/mL. Para diluir o YERVOY concentrado,

você pode usar:

BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - YERVOY – Rev0215 19

o Solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%); ou

o Solução injetável de glicose de 50 mg/ml (5%)

ETAPA 1:

• Deixe que o número apropriado de frascos de YERVOY permaneça em temperatura ambiente por

aproximadamente 5 minutos.

• Inspecione visualmente YERVOY concentrado quanto a materiais particulados ou descoloração.

YERVOY concentrado é um líquido claro a levemente opalescente, incolor a amarelo claro que pode

conter uma pequena quantidade de materiais particulados claros. O frasco deve ser descartado se a

solução estiver turva, com descoloração pronunciada (a solução deve ser amarelo claro) ou tiver material

particulado estranho, além do material particulado claro.

• Retire o volume necessário de YERVOY concentrado (5mg/mL) usando uma seringa estéril apropriada.

ETAPA 2:

• Transfira o concentrado para um frasco de vidro estéril vazio ou bolsa IV (PVC ou não PVC).

• Se aplicável, dilua com o volume exigido de solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) ou

solução injetável de glicose de 50 mg/mL (5%). Misture cuidadosamente a infusão por rotação manual.

Administração:

A infusão de YERVOY não deve ser administrada como injeção rápida ou por bolus.

Administre a infusão de YERVOY por via intravenosa durante um período de 90 minutos.

A infusão de YERVOY não deve ser administrada ao mesmo tempo e no mesmo acesso venoso que outros

agentes. Utilize um acesso venoso separado para a infusão.

Utilize um equipo de infusão e um filtro estéril, não pirogênico, de baixa ligação proteica (tamanho dos poros de

0,2 µm a 1,2 µm).

A infusão de YERVOY é compatível com:

• Equipo de infusão de PVC

• Filtros em linha de polietersulfona (0,2 μm a 1,2 μm) e náilon (0,2 μm)

Lave o equipo com solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%) ou solução injetável de glicose 50

mg/mL (5%) no final da infusão.

Qualquer resíduo de medicamento não utilizado deve ser descartado de acordo com as diretrizes locais.

BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - YERVOY – Rev0215 20

Para segurança e eficácia desta apresentação, YERVOY não deve ser administrado por vias não recomendadas. A

administração deve ser somente pela via intravenosa.

VP e VPS

200 mg/40mL e 50 mg/10

mL

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.

Dados das alterações de bulasDados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula

Histórico de alteração para a bula