Bula do Zaditen produzido pelo laboratorio Valeant Farmacêutica do Brasil Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
1
ZADITEN®
Valeant Farmacêutica do Brasil Ltda
Solução oftálmica
0,345 mg/mL (equivalente a 0,25 mg/mL de cetotifeno)
2
fumarato de cetotifeno
APRESENTAÇÕES
Solução oftálmica (Colírio)
Zaditen®
Colírio. Embalagem com frasco conta-gotas contendo 5 mL.
VIA TÓPICA OCULAR
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 3 ANOS
COMPOSIÇÃO
Cada mL (39 gotas) de Zaditen®
Colírio 0,25 mg/mL contém 0,345 mg de fumarato de cetotifeno equivalente a 0,25 mg de cetotifeno.
Excipientes: cloreto de benzalcônio (conservante), glicerina, água para injetáveis e solução de hidróxido de sódio (para ajuste de pH).
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Tratamento preventivo da asma brônquica, especialmente quando associadas com sintomas atópicos.
Zaditen® não é eficaz para suprimir crises de asma já estabelecidas. Zaditen® não é um substituto para o tratamento com corticosteroides (inalatórios
ou sistêmicos), quando corticosteroides são indicados no tratamento da asma.
Prevenção e tratamento de distúrbios alérgicos multi-sistêmicos:
- urticária crônica;
- dermatite atópica;
- rinite alérgica e conjuntivite.
O cetotifeno possui propriedades que o permitem ser profilático cronicamente na asma brônquica e eficaz no tratamento e prevenção de outras
desordens alérgicas, como rinite alérgica, conjuntivite alérgica, alergia a alimentos e urticária. O cetotifeno oral 1 mg, duas vezes ao dia, é
particularmente conveniente no controle de múltiplas alergias encontradas em pacientes com atopia.
O cetotifeno em dosagens de 1 a 4 mg tem sido eficaz no tratamento de rinite alérgica e rinite alérgica sazonal. Doses de 1 mg oral a cada 12 horas por 3
meses foram eficazes num estudo aberto com 26 pacientes com rinite alérgica devido a contaminantes industriais. O medicamento diminuiu
significativamente a intensidade da rinite, obstrução nasal, coriza e tosse após 1 mês (p < 0,001). Dois e quatro miligramas de cetotifeno foram eficazes
no tratamento de rinite alérgica sazonal em um estudo duplo-cego, controlado por placebo.
Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo demonstrou que o cetotifeno via oral foi eficaz no tratamento profilático da asma alérgica
em crianças e adultos. O cetotifeno também mostrou eficácia na profilaxia contra diferentes tipos de asma intrínseca, asma extrínseca e asma noturna,
com melhoras observadas após 12 semanas de tratamento.
O cetotifeno, 2 mg diários, administrado em comprimidos de liberação lenta foi significantemente mais eficaz que o placebo no controle da asma
brônquica em 245 pacientes entre 6 e 51 anos de idade. Tal efeito positivo também foi observado em doses orais de 1 mg a cada 12 horas em um estudo
duplo-cego, controlado por placebo, de seguimento de 12 meses, em 17 pacientes com asma brônquica. Foi observado efeito protetor do cetotifeno
contra asma induzida pela ingestão de aspirina. Dois miligramas diários de cetotifeno foi tratamento profilático em asma induzida por aspirina em
estudos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo. O mesmo efeito positivo foi descrito no tratamento dos sintomas asmáticos associados à
febre do feno.
No controle e prevenção de bronquite alérgica, o cetotifeno, administrado de 0,02 a 0,03 mg/kg duas vezes ao dia, foi efetivo no controle da falta de ar
em crianças e bebês. Mostrou-se também eficaz no controle da tosse e hipersecreção, além da falta de ar, em estudo aberto envolvendo 74 crianças
durante 12 semanas. O tratamento com xarope foi considerado eficaz por pais e médicos em 84% dos casos. No tratamento da dermatite atópica e outras
alergias alimentares, cetotifeno administrado cronicamente mostrou-se eficaz. Vinte pacientes entre 6 meses e 40 anos de idade com sensibilidade a
alimentos manifestada por diversas condições, receberam cetotifeno 1 mg a cada 12 horas. Aos adultos o cetotifeno foi administrado na forma de
comprimidos e às crianças na forma de xarope. O tratamento teve duração de 2 a 20 meses e cada paciente foi avaliado após ser submetido aos
alimentos alérgenos. Durante o tratamento houve melhora significante dos diversos sintomas da dermatite atópica. Um estudo duplo cego controlado por
placebo, envolvendo 26 pacientes, demonstrou ser o cetotifeno significativamente melhor que o placebo (7/13 dos pacientes protegidos comparado a
2/13 no grupo placebo) na prevenção de reações alérgicas alimentares. Treze pacientes receberam cetotifeno 2 mg diários e 13 foram submetidos ao
mesmo tratamento com placebo. Os pacientes foram testados com um alimento alérgeno 12 horas após a dose. Um estudo comparativo entre cetotifeno
e clemastina no tratamento de dermatite atópica entre 284 pacientes demonstrou eficácia superior do cetotifeno na redução do prurido e de outros
sintomas dermatológicos. Na prevenção da urticária aguda e crônica o cetotifeno mostrou-se eficaz em doses de 3 a 12 mg diárias.
Referências Bibliográficas
1) LPCraps. Immunologic and therapeutic aspects of ketotifen. J Allergy Clin Immunol. 1985; 76 (2 Pt 2): 389-93
2) ADe La Torre. El ketotifeno en las rinopatias alergicas. Alergia 1985; 32: 31-36.
3) FHorak MHussarek. Controlled clinical trial of an oral anti-allergic agent. Praxis. 1977; 66: 1321-1324.
4) GCarpentiere, SMarino FCastello et-al. Effect of ketotifen on the time-course of methacholine-induced bronchoconstriction. Curr Ther Res
1989; 45: 1071-1076.
5) ARackham,CABrown, RKChandra et al. A Canadian multicenter study with Zaditen (ketotifen) in the treatment of bronchial asthma in
children aged 5 to 17 years. J Allergy Clin Immunol 1989; 84:286-296.
6) VSpicak. Oral prophylaxis of bronchial asthma in children. Respiration1980; 39 (suppl 1): 18-19
7) PDorrow, WSchiess. Influence of ketotifen on the airway responsiveness in asthmatics. J Asthma 1984; 21: 81-88
8) JOWarner, SJGoldsworthy. Ketotifen in childhood allergic disease. Clin Allergy 1982; 12(suppl): 21-27
9) TCMedici PRadielovic JMorley. Ketotifen in the prophylaxis of extrinsic bronchial asthma: a multicenter controlled double-blind study with
a modified-release formulation. Chest 1989; 96: 1252-1257.
10) WKPodleski TM ZelenakJL Schmidt. Long term trial of ketotifen in bronchial asthma. Ann Allergy 1984; 52: 406-410
11) BWuethrich. Protective effect of ketotifen and disodium cromoglycate against bronchoconstriction induced by aspirin, benzoic acid or
tartrazine in intolerant asthmatics. Respiration 1979; 37: 224-227.
12) ASzczeklik GCzerniawska-Mysik MSerwonska et al Inhibition by ketotifen of idiosyncratic reactions to aspirin. Allergy 1980; 35: 421-424.
13) ASzczeklik GCzerniawska-Mysik MSerwonska et al. Inhibition of idiosyncratic reactions to aspirin by ketotifen. Respiration. 1980; 39(suppl
1): 24-25.
14) JCDelaney. The effect of ketotifen on aspirin-induced asthmatic reactions. Clin Allergy 1983; 13: 247-251.
15) MCarnimeo OResta MPFoschino-Barbaro et al. Protective effect of ketotifen against bronchoconstriction induced by ASA inhalation. Curr
Ther Res 1981; 30: 807-811
16) DWheatley. Ketotifen in hay fever and allergic rhinitis. Practitioner1984; 228: (1393): 685-6
17) EZawisza JBlinowski. Zaditen (ketotifen) in the treatment of hay fever and vasomotor rhinitis. Otolaryngol Pol.1985; 39(5): 396-9.
18) AEl-Hefny. Treatment of wheezy infants and children with ketotifen. Pharmatherapeutica 1983; 3: 388-392.
19) PMolkhous CDupont. Keotitfen treatment of atopic dermatitis and other food allergy diseases. Allergy 1989; 44 (suppl 9): 117-123.
20) ALBoner CRichelli IAntolini et al. The efficacy of ketotifen in a controlled double-blind food challenge study in patients with food allergy.
Ann Allergy 1986; 57: 61-64.
21) HYoshida MNimura HUeda SImaura SYamamoto S AKukita. Clinical evaluation of ketotifen on atopic dermatitis: a comparative
multicenter double-blind study of ketotifen and clemastine. Ann Allergy 1989; 62(6): 507-512
22) SPMcClean EEArreaza MALett-Brown Lett-Brown et al. Refractory cholinergic urticaria successfully treated with ketotifen. J Allergy Clin
Immunol 1989; 83: 738-741.
23) BMCzarnetzkiA. Double-blind cross-over study of the effect of ketotifen in urticaria pigmentosa. Dermatologica 1983; 166: 44-47.
24) DOHustonRBBresslerMKaliner et al. Prevention of mast-cell degranulation by ketotifen in patients with physical urticarias. Ann Intern Med
1986; 104: 507-510.
25) PPhanuphak. Double-blind, placebo-controlled study of ketotifen in chronic urticaria. Immunol Allerg Pract 1987; 9: 138-143
26) NCarnimeo OResta MPFoschino-Barbaro et al. Long-term treatment with oral ketotifen in bronchial asthma: short report. Curr Ther Res
1981; 30: 812-816
Farmacodinâmica
Grupo farmacoterapêutico: outros anti-histamínicos para uso sistêmico, ATC código: R06AX17.
O cetotifeno é um fármaco antiasmático não-broncodilatador, que inibe os efeitos de certas substâncias endógenas conhecidas por serem mediadoras
inflamatórias e, portanto, exerce atividade antialérgica. As experiências laboratoriais revelaram as seguintes propriedades do cetotifeno, que podem
contribuir para sua atividade antiasmática:
• Inibição da liberação de mediadores alérgicos, como a histamina e os leucotrienos.
• Supressão da ativação dos eosinófilos pelas citocinas recombinantes humanas e consequente supressão da entrada
de eosinófilos nos locais de inflamação.
• Inibição do desenvolvimento da hiperatividade das vias aéreas associada à ativação das plaquetas pelo FAP (Fator de Ativação de Plaquetas) ou
causada pela ativação neural que se segue à administração de fármacos simpatomiméticos ou à exposição a um alérgeno.
O cetotifeno é uma substância antialérgica potente que possui propriedades bloqueadoras não competitivas dos receptores H1 da histamina. Portanto,
também pode ser administrado em lugar dos antagonistas clássicos dos receptores H1 da histamina.
Farmacocinética
Absorção
Após administração oral, a absorção de Zaditen® é quase completa. A biodisponibilidade chega a aproximadamente 50% pelo efeito de primeira
passagem de cerca de 50% no fígado. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas em 2 a 4 horas.
Distribuição
A ligação a proteínas é de 75%.
Biotransformação
O metabólito principal é o cetotifeno-N-glicuronídeo, praticamente inativo.
Eliminação
O cetotifeno é eliminado bifasicamente, com meia-vida curta de 3 a 5 horas e meia-vida mais longa de 21 horas. Cerca de 1% da substância é excretada
inalterada na urina em até 48 horas e 60% a 70% como metabólitos.
Efeito da alimentação
A biodisponibilidade de qualquer das formas de Zaditen® (isto é, formulações de liberação imediata ou modificada) não é influenciada pela ingestão de
alimentos. Portanto Zaditen® pode ser tomado com ou sem alimento. Entretanto um perfil suave da concentração plasmática pode ser observado quando
administrado com refeições.
Populações especiais
Crianças
O padrão do metabolismo em crianças é o mesmo que em adultos, mas o clearance é maior em crianças. Crianças maiores de 3 anos de idade, portanto,
requerem a mesma dose diária que adultos.
Insuficiência hepática
Não foram realizados estudos farmacocinéticos relevantes com Zaditen® em pacientes com insuficiência hepática. Uma vez que o cetotifeno é
metabolizado pelo fígado, sua glucuronidação pode ser prejudicada na insuficiência hepática grave. O clearance do cetotifeno provavelmente será
reduzido em pacientes com insuficiência hepática grave e a possibilidade de acúmulo do fármaco inalterado não pode ser excluída.
Insuficiência renal
Não foram realizados estudos farmacocinéticos relevantes com Zaditen® em pacientes com insuficiência renal. Entretanto, considerando que 60 – 70%
da dose é excretada na urina como metabólitos, um aumento do risco de reações adversas devido ao acúmulo de metabólitos não pode ser excluído.
Estudos clínicos
Zaditen® é um produto estabilizado. Não há estudos clínicos novos.
Dados de segurança pré-clínicos
Toxicidade aguda
Cetotifeno revelou toxicidade oral aguda moderada em animais.
Mutagenicidade
O cetotifeno e/ou seus metabólitos foram desprovidos de potencial genotóxico, quando investigados in vitro para indução da mutação do gene em
Salmonella typhimurium para aberrações cromossômicas em células V79 de hamsters chineses ou para danos primários no DNA em culturas de
hepatócitos de ratos. Não se observou atividade clastrogênica in vivo (análises citogenéticas de células de medula óssea em hamsters chineses, ensaios
de micronúcleos de medula óssea em camundongos). Igualmente, não houve evidências de efeitos mutagênicos nas células germinativas de
camundongos machos no teste de dominância letal.
Carcinogenicidade
Em ratos tratados continuamente por 24 meses, doses máximas toleradas de cetotifeno de 71 mg/kg/dia não revelaram potencial carcinogênico.
Nenhuma evidência de tumor foi observada em camundongos tratados com um regime de dose de até de 88 mg/kg de peso corpóreo em um período de
74 semanas.
Toxicidade na reprodução
Não se observou potencial embriotóxico ou teratogênico de cetotifeno em ratos ou coelhos. Em ratos machos tratados por 10 semanas (i. e., mais do que
um ciclo de espermatogênese completo) antes do acasalamento, a fertilidade não foi afetada com uma dose de 10 mg/kg/dia.
Tratamento em ratos machos com dose oral tóxica (50 mg/kg/dia) por 10 semanas antes do acasalamento resultou em diminuição da fertilidade. A
fertilidade não foi prejudicada em doses relevantes para uso humano. A fertilidade de ratas, bem como o desenvolvimento pré-natal, gravidez e
desmame da prole, não foram afetados pelo tratamento com cetotifeno em dose oral com níveis de até 50 mg/kg/dia, embora toxicidade não específica
de fêmeas
grávidas tenham sido observadas na dose de 10 mg/kg e acima da mesma. Igualmente, não se encontrou nenhuma reação adversa do tratamento na fase
perinatal. Por causa da toxicidade materna, houve decréscimo na sobrevivência dos filhotes e observou-se ganho de peso durante os primeiros dias de
desenvolvimento pós-natal, com nível de dose alta de 50 mg/kg/dia.
Hipersensibilidade conhecida ao cetotifeno ou a quaisquer excipientes (ver lista de excipientes).
Epilepsia ou história de convulsões (ver Advertências e Precauções).
Não há contraindicação relativa a faixas etárias.
Convulsões foram reportadas durante o tratamento com Zaditen®. Como Zaditen® pode diminuir o limiar da crise, o mesmo é contraindicado em
pacientes com história de epilepsia (ver Contraindicações).
Quando for iniciado o tratamento em longo prazo com Zaditen®, os medicamentos antiasmáticos, profiláticos e sintomáticos já em uso não devem ser
subitamente retirados. Isto se aplica especialmente a corticosteroides sistêmicos, pela possível existência de insuficiência adrenocortical nos pacientes
esteroide-dependentes; em tais casos, a recuperação de uma resposta adreno-hipofisária normal ao estresse pode levar até um ano. Em raros casos de
pacientes que recebiam Zaditen® concomitantemente com agentes antidiabéticos orais (biguanidas), observou-se queda reversível na contagem de
trombócitos. Portanto, deve-se fazer contagens de trombócitos em pacientes sob tratamento concomitante com biguanidas.
O conteúdo de carboidratos no xarope (5 mL = 3 g de carboidratos) deve ser considerado em pacientes diabéticos. Os comprimidos contém lactose.
Esta medicação não é recomendada para pacientes com problemas hereditários raros de intolerância de galactose, deficiência severa da lactose ou da má
absorção da glicose-galactose.
O xarope e a solução oral contém solução de maltitol. Os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância de frutose não devem tomar esta
medicação.
Gravidez e lactação
Gravidez
Embora o cetotifeno não apresente efeito sobre a gravidez e sobre o desenvolvimento peri ou pós-natal em animais, nas doses toleradas por animais, não
se estabeleceu sua segurança na gravidez humana. Zaditen® não deve ser administrado na gravidez, exceto se claramente necessário e se os benefícios
superarem os potenciais riscos.
Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez C, portanto este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem
orientação médica ou do cirurgião dentista.
Lactação
O cetotifeno é excretado no leite de ratas. Enquanto não há dados disponíveis em humano, é provável que esta droga também seja excretada no leite
humano, e, portanto, as mães que recebem Zaditen® não devem amamentar.
Mulheres em idade fértil
Não há dados que suportam quaisquer recomendações especiais em mulheres em idade fértil.
Fertilidade
Não há dados disponíveis sobre o efeito de Zaditen® na fertilidade de seres humanos (para dados de animais ver “Dados de segurança pré-clínicos”).
Efeitos na habilidade de dirigir veículos e, ou operar máquinas
Nos primeiros dias de tratamento com Zaditen®, as reações reflexas dos pacientes podem ser diminuídas e, portanto, é necessário ter cautela na
condução de veículos ou operação de máquinas. Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e
atenção podem estar prejudicadas.
Para Zaditen® Xarope e Solução oral (Gotas), por favor, considerar a advertência abaixo:
Interações observadas resultando em uso concomitante não recomendado
Agentes antidiabéticos orais
Em raros casos de pacientes que recebiam Zaditen® concomitantemente com agentes antidiabéticos orais (biguanidas), observou-se queda reversível na
contagem de trombócitos. Portanto, deve-se fazer contagens de trombócitos em pacientes sob tratamento concomitante com biguanidas (ver
“Advertências e Precauções”).
Interações antecipadas a serem consideradas
Medicamentos que causam depressão do SNC
Zaditen® pode potencializar os efeitos de depressores do Sistema Nervoso Central (SNC), anti-histamínicos e álcool.
O comprimido, o xarope e a solução oral devem ser armazenados em temperatura ambiente entre 15 e 30 °C. Os prazos de validade são,
respectivamente, 36 meses, 36 meses e 24 meses a partir da data de fabricação.
Após aberto, o xarope e a solução oral, são validos por 30 dias
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas
Comprimido: branco a levemente amarelado, circular e sulcado de um lado.
Solução oral: líquido límpido, incolor a levemente amarelado sabor e odor característicos.
Xarope: líquido límpido, incolor a levemente amarelo; aroma de morango.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Uso em adultos
Um comprimido de 1 mg duas vezes ao dia (tomado com as refeições a cada 12 horas, com um copo de água). Em pacientes susceptíveis a sedação,
recomenda-se aumentar lentamente a dose durante a primeira semana de tratamento, iniciando-se com meio comprimido duas vezes ao dia e
aumentando-se até a dose terapêutica completa. Quando necessário, a posologia diária pode ser aumentada até 4 mg, isto é, 2 comprimidos de Zaditen®
duas vezes ao dia. Na dose mais alta, pode-se esperar início acelerado da eficácia.
O limite máximo diário é de 4 mg.
Uso em crianças
As observações clínicas refletem os achados farmacocinéticos e indicam que as crianças podem requerer uma posologia semelhante aos adultos, a fim
de obter melhores resultados (ver “Farmacocinética”).
Crianças de 6 meses a 3 anos
Solução oral (Gotas)
Cada mL de Zaditen® Solução oral (Gotas) contém 30 gotas.
0,05 mg (= 1,5 gota da solução oral) por quilo de peso corporal, duas vezes ao dia (pela manhã e à noite).
Exemplo: uma criança que pesa 10 kg deve receber 15 gotas pela manhã e 15 gotas à noite.
Xarope
0,05 mg (= 0,25 mL de xarope) por quilo de peso corporal, duas vezes ao dia (pela manhã e à noite).
Exemplo: uma criança que pesa 10 kg deve receber 2,5 mL (copo dosador) de Zaditen® xarope pela manhã e à noite.
Crianças acima de 3 anos e adolescentes
5 mL (copo dosador) de xarope ou 1 comprimido duas vezes ao dia (tomado pela manhã e à noite, com as refeições). (ver “Farmacocinética”).
Comprimidos
Crianças de 3 a 5 anos: Existem formas faramacêuticas mais adequadas para essa faixa etária Solução Oral (Gotas) e Xarope. É recomendado que o
comprimido deve ser triturado e misturado aos alimentos para ser admininstrado a pacientes que não sabem (crianças de 3 a 5 anos) ou tem dificuldade
de deglutir comprimidos.
Uso em idosos (65 anos ou mais)
Não há evidência para sugerir que a dose necessita ser ajustada em pacientes idosos.
Orientação de eficácia
Na prevenção da asma brônquica, podem transcorrer várias semanas de tratamento para atingir-se efeito terapêutico completo. Recomenda-se, portanto,
também que os pacientes que não respondem adequadamente dentro de algumas semanas sejam mantidos em tratamento com Zaditen® durante 2 a 3
meses no mínimo.
Tratamento broncodilatador simultâneo: quando são usados broncodilatadores simultaneamente com Zaditen®, a frequência de uso do broncodilatador
pode ser reduzida.
Se for necessário interromper o tratamento com Zaditen®, isto deverá ser feito gradualmente durante um período de 2 a 4 semanas. Os sintomas da
asma podem reaparecer.
Este medicamento não deve ser aberto ou mastigado. Exceto o comprimido, que pode ser partido.
As reações adversas de estudos clínicos (Tabela 1) são listadas pela classe de sistema de órgão MedDRA. Em cada classe de sistema de órgão, as
reações adversas a medicamento foram classificadas por frequência, com o mais frequente primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações
adversas são classificadas em ordem decrescente de gravidade. Além disso, a categoria de frequência correspondente a cada reação adversa a
medicamento é baseada na seguinte convenção (CIOMS III): muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100, < 1/10); incomum (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥
1/10.000, < 1/1.000) muito raro (< 1/10.000).
*Podem ocorrer, no início do tratamento, sedação, boca seca e tontura, que normalmente desaparecem espontaneamente com a continuação do
tratamento.
**Foram observados sintomas de estímulo do SNC, tais como: excitação, irritabilidade, insônia e nervosismo, particularmente em crianças.
Reações adversas a medicamento de relatos espontâneos e casos de literatura (frequência desconhecida)
As reações adversas a medicamento a seguir são derivadas de experiência pós-comercialização com Zaditen® através de relatos de caso espontâneos e
casos de literatura. Como estas reações foram relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar sua frequência, a
qual é, portanto, categorizada como desconhecida. Reações adversas a medicamento são listadas de acordo com a classe de sistema de órgão MedDRA.
Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são classificadas em ordem decrescente de gravidade:
Distúrbios do sistema nervoso: convulsão, sonolência, dor de cabeça.
Distúrbios gastrointestinais: vômito, náusea, diarreia.
Distúrbios de pele e tecido subcutâneo: rash, urticária.
Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também
à empresa através do seu serviço de atendimento.