Bula do Zap produzido pelo laboratorio Eurofarma Laboratórios S.a.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Zap
(olanzapina)
Eurofarma Laboratórios S.A.
Comprimidos
2,5 mg; 5 mg e 10 mg
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RDC nº 47 de 08/09/2009
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
USO ORAL
USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS
COMPRIMIDO
APRESENTAÇÕES
Zap (olanzapina) 2,5 mg, 5 mg e 10 mg em embalagens contendo 30 comprimidos.
COMPOSIÇÃO:
Cada comprimido de Zap (olanzapina) 2,5 mg contém:
olanzapina..................................................................................................................................................... 2,5 mg
Excipientes*..............................................................................................................................q.s.p. 1 comprimido
*Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, crospovidona, estearato de magnésio.
Cada comprimido de Zap (olanzapina) 5 mg contém:
olanzapina.........................................................................................................................................................5 mg
Excipientes*...............................................................................................................................q.s.p. 1 comprimido
Cada comprimido de Zap (olanzapina) 10 mg contém:
olanzapina.........................................................................................................................................................10 mg
Excipientes*................................................................................................................................q.s.p. 1 comprimido
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. INDICAÇÃO
Zap (olanzapina) é indicado para o tratamento agudo e de manutenção da esquizofrenia e outras psicoses, nas
quais sintomas positivos (ex.: delírios, alucinações, alterações de pensamento, hostilidade e desconfiança) e/ou
sintomas negativos (ex.: afeto diminuído, isolamento emocional e social, pobreza de linguagem) são
proeminentes. Zap (olanzapina) alivia também os sintomas afetivos secundários, comumente associados com
esquizofrenia e transtornos relacionados. Zap (olanzapina) é eficaz na manutenção da melhora clínica durante o
tratamento contínuo nos pacientes que responderam ao tratamento inicial.
Zap (olanzapina) é indicado, em monoterapia ou em combinação com lítio ou valproato, para o tratamento de
episódios de mania aguda ou mistos do transtorno bipolar, com ou sem sintomas psicóticos e com ou sem
ciclagem rápida. Zap (olanzapina) é indicado para prolongar o tempo de eutimia e reduzir as taxas de recorrência
dos episódios de mania, mistos ou depressivos no transtorno bipolar.
Esquizofrenia
A eficácia da olanzapina oral no tratamento da esquizofrenia foi estabelecida em 2 estudos controlados de curto
prazo (6 semanas) de pacientes internados que reuniam os critérios do DSM III-R (Manual Diagnóstico e
Estatístico de Transtornos Mentais) para esquizofrenia. Em 1 dos 2 estudos, o medicamento comparador em um
dos braços foi o haloperidol, mas no estudo não foram comparadas todas as doses clinicamente relevantes para
ambos.
Vários instrumentos foram usados para avaliar os sinais e sintomas psiquiátricos nesses estudos, entre eles a
Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica (BPRS), um inventário com múltiplos itens de psicopatologia geral,
usado tradicionalmente para avaliar os efeitos do tratamento na esquizofrenia. O fator de psicose da BPRS
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(desorganização conceitual, comportamento alucinatório, desconfiança e alteração do conteúdo do pensamento)
é considerado um instrumento particularmente útil para avaliar os pacientes esquizofrênicos. Uma segunda
avaliação tradicional, a Impressão Clínica Global (CGI), reflete a impressão de um observador hábil,
completamente familiarizado com manifestações de esquizofrenia, sobre o estado clínico geral do paciente.
Além disso, mais duas escalas foram empregadas; estas incluíram a Escala das Síndromes Positiva e Negativa
(PANSS), na qual estão enquadrados os 18 itens da BPRS e a Escala para Avaliação dos Sintomas Negativos
(SANS). Os resumos de estudos clínicos apresentados abaixo focam nos seguintes parâmetros: PANSS total e/ou
BPRS total; fator de psicose na BPRS; subescala negativa da PANSS ou SANS e gravidade da CGI. Os
resultados dos estudos são os seguintes:
(1) Em um estudo clínico, placebo-controlado, de 6 semanas (N= 149) envolvendo duas doses fixas de 1 e 10
mg/dia de olanzapina, a olanzapina 10 mg/dia (mas não 1 mg/dia), foi superior ao placebo na PANSS total
(também na BPRS total extraída), no fator de psicose da BPRS, na subescala negativa da PANSS e na gravidade
da CGI.
(2) Em um estudo clínico, placebo-controlado, de 6 semanas (N= 253), envolvendo 3 intervalos de doses fixas
(5,0 ± 2,5 mg/dia; 10,0 ± 2,5 mg/dia e 15,0 ± 2,5 mg/dia), os grupos de dose de olanzapina mais altos (doses
médias efetivas de 12 e 16 mg/dia, respectivamente) foram superiores ao placebo no resultado da BPRS total,
fator de psicose da BPRS e no resultado de gravidade da CGI. O grupo de dose mais alta de olanzapina foi
superior ao placebo na SANS. Não houve vantagem evidente para o grupo de dose alta sobre o grupo de dose
média.
(3) Em um estudo de longo prazo com pacientes ambulatoriais adultos que reuniam predominantemente os
critérios do DSM-IV para esquizofrenia e que permaneceram estáveis durante o tratamento aberto com a
olanzapina por pelo menos 8 semanas, 326 pacientes foram randomizados para continuar com suas doses de
olanzapina (intervalo de 10 a 20 mg/dia) ou com placebo. O período de acompanhamento para observar os
pacientes quanto à recidiva, definida como o aumento dos sintomas positivos na BPRS ou hospitalização, foi
planejado para 12 meses. Contudo, a interrupção antecipada do estudo foi devido a um excesso das recidivas
com o placebo, comparado às recidivas com a olanzapina. A olanzapina foi superior ao placebo no período para
recidiva, o principal desfecho clínico avaliado neste estudo. Portanto, a olanzapina foi mais efetiva que o placebo
na manutenção da eficácia em pacientes estabilizados por aproximadamente 8 semanas e seguidos por um
período de observação de até 8 meses.
O exame dos grupos de população (raça e sexo) não revelou qualquer resposta diferencial com base nesses
subgrupos.
Mania (mania pura ou mista)
Monoterapia: A eficácia da olanzapina oral no tratamento dos episódios maníacos agudos ou mistos foi
estabelecida em dois estudos de curto prazo, placebo-controlados (um de 3 semanas e um de 4 semanas) em
pacientes que reuniram os critérios para Transtorno Bipolar tipo I com episódios maníacos ou mistos. Estes
estudos incluíram pacientes com ou sem sintomas psicóticos e com ou sem ciclagem rápida.
O instrumento primário usado para avaliar os sintomas maníacos nesses estudos foi a Escala de Mania Young
(Y-MRS), uma escala de 11 itens preenchida pelo médico, tradicionalmente usada para avaliar o grau de
sintomatologia maníaca (irritabilidade, comportamento agressivo/disruptivo, sono, elevação do humor, fala
elevada, atividade aumentada, aumento da libido, transtorno da fala/pensamento, conteúdo de pensamento,
aparência e discernimento). O principal desfecho clínico destes estudos foi a redução da pontuação da Y-MRS ao
longo dos estudos. Os resultados desses estudos são os seguintes:
(1) No estudo placebo-controlado de 3 semanas (N= 67) que envolveu um intervalo de dose de olanzapina (5-20
mg/dia, iniciando com 10 mg/dia), a olanzapina foi superior ao placebo na redução da pontuação total da Y-
MRS.
(2) Em um estudo placebo-controlado de 4 semanas (N= 115) que envolveu um intervalo de dose de olanzapina
(5-20 mg/dia, iniciando a 15 mg/dia), a olanzapina foi superior ao placebo na redução da pontuação total da Y-
(3) Em outro estudo, 361 pacientes que preenchiam os critérios do DSM-IV para mania ou episódio misto de
transtorno bipolar e que apresentaram, resposta clínica à olanzapina de 5 a 20 mg/dia na fase inicial aberta do
tratamento (duração média aproximada de duas semanas), foram randomizados para continuar o tratamento com
olanzapina na mesma dose (N= 225) ou para realizar o tratamento com placebo (N= 136), com o objetivo de
observar as taxas de recaída dos pacientes.
Na fase duplo-cega do estudo, aproximadamente 50% dos pacientes do grupo recebendo olanzapina
interromperam o tratamento até o 59º dia e 50% dos pacientes tratados com placebo interromperam o tratamento
até o 23º dia. As respostas durante a fase aberta foram definidas como uma diminuição da pontuação total da
escala Y-MRS 12 e da escala HAM-D 21 8. As recaídas durante a fase duplo-cega foram definidas como um
aumento da pontuação das escalas Y-MRS ou HAM-D 21 15, ou ocorrendo hospitalização em caso de mania ou
depressão. Na fase randomizada, os pacientes que continuaram recebendo olanzapina apresentaram um
significativo aumento no tempo do aparecimento de uma recaída.
Terapia em combinação com lítio e valproato: A eficácia do uso de olanzapina oral concomitantemente com
lítio ou valproato no tratamento dos episódios maníacos agudos foi estabelecida em dois estudos controlados em
pacientes que reuniram os critérios do DSM-IV para Transtorno Bipolar tipo I com episódios maníacos ou
mistos. Esses estudos incluíram pacientes com ou sem sintomas psicóticos e com ou sem curso de ciclagem
rápida. Os resultados desses estudos são os seguintes:
(1) Em um estudo de combinação, placebo-controlado de 6 semanas, 175 pacientes ambulatoriais sob tratamento
com lítio ou valproato, inadequadamente controlados com relação aos sintomas maníacos ou mistos, foram
randomizados para receber olanzapina ou placebo, em combinação com sua terapia original. A olanzapina (em
um intervalo de dose de 5-20 mg/dia, iniciando a 10 mg/dia) combinada com lítio ou valproato (em um intervalo
terapêutico de 0,6 mEq/L a 1,2 mEq/L ou 50 mcg/mL a 125 mcg/mL, respectivamente) foi superior ao lítio ou
valproato isolados na redução da pontuação total da Y-MRS.
(2) Em um segundo estudo de combinação, placebo-controlado de 6 semanas, 169 pacientes ambulatoriais sob
tratamento com lítio ou valproato, inadequadamente controlados com relação aos sintomas maníacos ou mistos
(Y-MRS 16), foram randomizados para receber olanzapina ou placebo, em combinação com suas terapias
originais. A olanzapina (em um intervalo de dose de 5-20 mg/dia, iniciando a 10 mg/dia) combinada com lítio ou
valproato (em um intervalo terapêutico de 6,0 mEq/L a 1,2 mEq/L ou 50 mcg/mL a 125 mcg/mL,
respectivamente) foi superior ao lítio ou valproato isolados na redução da pontuação total da Y-MRS.
Prevenção de recorrência no transtorno bipolar
A eficácia e segurança da olanzapina na prevenção da recorrência no transtorno bipolar foram investigadas em
quatro estudos randomizados, duplo-cegos e controlados. Em cada estudo, a olanzapina foi administrada por via
oral, na forma de comprimidos ou cápsulas, em dose de 5 a 20 mg/dia. As doses de lítio (300 a 1.800 mg/dia) e
de valproato (500 a 2.500 mg/dia) foram ajustadas para manter níveis terapêuticos plasmáticos seguros.
O primeiro estudo procurou estabelecer a não inferioridade da olanzapina versus lítio em termos de incidência da
recorrência sintomática para pacientes em remissão sintomática de mania e depressão.
Pela definição de recorrência (incluindo hospitalização), os pacientes tratados com olanzapina tiveram uma
incidência estatisticamente inferior de recorrência bipolar (31,3% versus 42,5%; p= 0,02) e de recorrência de
mania (13,8% versus 26,6%; p= 0,001), quando comparado aos pacientes tratados com lítio. Os pacientes
tratados com olanzapina também demonstraram um período estatisticamente mais longo até a recorrência de
transtorno bipolar ou mania do que os pacientes tratados com lítio. Além disso, a olanzapina foi tão eficaz
quanto o lítio em prolongar o período de uma recorrência depressiva. A taxa de recorrência e o período até sua
ocorrência foram estatisticamente mais favoráveis para os pacientes tratados com olanzapina do que para os
pacientes tratados com lítio.
O segundo estudo, de 47 semanas, procurou estabelecer a superioridade da olanzapina versus placebo em termos
do tempo até a recorrência sintomática para pacientes em remissão sintomática de mania e depressão. Esse
estudo mostrou que o tempo até uma recorrência para mania ou depressão foi estatisticamente maior para a
olanzapina do que para o placebo (174 dias para olanzapina e 22 dias para placebo). Os pacientes tratados com
olanzapina tiveram taxas estatisticamente menores de recorrência para mania (16,4%) quando comparada ao
placebo (41,2%), e para depressão (34,7% para olanzapina versus 47,8% para o placebo).
O terceiro estudo procurou estabelecer a superioridade da olanzapina mais um estabilizador do humor (lítio ou
valproato) versus placebo mais um estabilizador do humor em termos do tempo até a recorrência sindrômica
para pacientes em remissão sindrômica de mania e depressão. Para as análises usando a definição comum de
recorrência sintomática, a incidência de recorrência de mania isolada foi estatisticamente menor para o grupo de
tratamento com olanzapina mais estabilizador do humor do que para o grupo de tratamento com placebo mais
estabilizador do humor. Esses dados demonstram a utilidade da olanzapina não apenas como monoterapia, mas
também em combinação com lítio ou valproato, para tratamento de prevenção da recorrência no transtorno
bipolar. O quarto estudo, duplo-cego, randomizado, de 47 semanas, comparou a olanzapina ao divalproato.
Nesse estudo, a olanzapina mostrou-se estatisticamente mais eficaz que o divalproato em reduzir a
sintomatologia maníaca (p= 0,002). Além disso, o tempo até a remissão sintomática de mania foi
significativamente menor para a olanzapina que para o divalproato (14 dias para a olanzapina e 62 dias para o
divalproato; p= 0,047).
Descrição: A olanzapina é uma droga antipsicótica atípica que pertence à classe das tienobenzodiazepinas. A
designação química é 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepina.
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A fórmula molecular da olanzapina é C17H20N4S e tem um peso molecular de 312,44. Apresenta-se como um
sólido cristalino amarelo, que é praticamente insolúvel em água.
Propriedades Farmacológicas:
Farmacodinâmica: A olanzapina é uma droga antipsicótica com um perfil farmacológico amplo, através da
ação em vários sistemas de receptores. Em estudos pré-clínicos, a olanzapina demonstrou afinidade pelos
receptores de serotonina 5HT2A/C, 5HT3, 5HT6; dopamina D1, D2, D3, D4, D5; muscarínicos M1-5; 1-adrenérgico e
histamina H1.
Os estudos de comportamento em animais dos efeitos da olanzapina indicaram antagonismo aos receptores 5HT,
dopaminérgicos e colinérgicos, consistente com o perfil de ligação a esses receptores. A olanzapina demonstrou
maior afinidade in vitro ao receptor da serotonina 5HT2, bem como maior atividade in vivo, comparada à
afinidade e atividade para o receptor da dopamina D2. Os estudos eletrofisiológicos demonstraram que a
olanzapina reduziu seletivamente a ativação dos neurônios dopaminérgicos mesolímbicos (A10), enquanto
demonstrou pouco efeito sobre as vias estriatais (A9) envolvidas na função motora. A olanzapina reduziu uma
resposta condicionada de aversão, que é um teste indicativo de atividade antipsicótica, em doses abaixo das que
produzem catalepsia, que é um efeito indicativo de efeitos motores adversos. Ao contrário de outras drogas
antipsicóticas, a olanzapina aumenta a resposta em um teste “ansiolítico”.
Em dois de dois estudos controlados com placebo e em dois de três estudos controlados comparativos, com mais
de 2900 pacientes esquizofrênicos apresentando sintomas positivos e negativos, a olanzapina foi associada a
melhoras significativamente maiores, tanto nos sintomas negativos como nos positivos.
Farmacocinética: A olanzapina é bem absorvida após administração oral, atingindo concentrações plasmáticas
máximas dentro de 5 a 8 horas. A absorção não é afetada pelo alimento. As concentrações plasmáticas de
olanzapina foram lineares e proporcionais à dose em estudos clínicos nas doses de 1 a 20 mg.
A olanzapina é metabolizada no fígado pelas vias conjugativa e oxidativa. O maior metabólito circulante é o 10-
N-glucuronida, que em teoria não ultrapassa a barreira hematoencefálica. As isoenzimas CYP1A2 e CYP2D6 do
citocromo P450 contribuem para a formação dos metabólitos N-desmetil e 2-hidroximetil, ambos exibindo
significativamente menor atividade farmacológica in vivo do que a olanzapina em estudos animais. A atividade
farmacológica predominante é a da olanzapina original.
Embora o tabagismo, sexo e a idade possam afetar o clearance e a meia-vida da olanzapina, a magnitude do
impacto desses fatores isolados é pequena em comparação com a variabilidade geral entre indivíduos. A ligação
da olanzapina às proteínas plasmáticas foi cerca de 93% em uma faixa de concentração de 7 a 1.000 ng/mL. A
olanzapina está ligada predominantemente à albumina e à α1-glicoproteína ácida.
Após administração oral a indivíduos sadios, a meia-vida média de eliminação da olanzapina foi de 33 horas (21
a 54 h para o 5º a 95º percentil) e o clearance plasmático médio foi de 26 L/h (12 a 47 L/h para o 5º a 95º
percentil). A farmacocinética da olanzapina variou em função do tabagismo, da idade e do sexo, conforme
apresentado na tabela abaixo:
Características do paciente Meia-vida (horas) Clearance plasmático (L/h)
Não fumante 38,6 18,6
Fumante 30,4 27,7
Mulheres 36,7 18,9
Homens 32,3 27,3
Idosos (65 anos ou mais) 51,8 17,5
Não idosos 33,8 18,2
Não houve diferença significante na meia-vida média de eliminação ou no clearance da olanzapina entre
pacientes com insuficiência renal grave, comparando-se aos pacientes com função renal normal.
Aproximadamente 57% da olanzapina marcada radioativamente é excretada na urina, principalmente como
metabólitos.
Indivíduos fumantes com disfunção hepática leve apresentaram diminuição do clearance comparado aos
indivíduos não fumantes sem disfunção hepática.
Em um estudo com indivíduos caucasianos, japoneses e chineses, não houve diferenças entre os parâmetros
farmacocinéticos da olanzapina entre as três populações. O estado da isoenzima CYP2D6 do citocromo P450
não afeta o metabolismo da olanzapina.
Zap (olanzapina) é contraindicado nos pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer ingrediente do
produto.
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Síndrome neuroléptica maligna (SNM): a SNM é um conjunto de sintomas complexos e potencialmente fatais,
associada com medicamentos antipsicóticos, incluindo a olanzapina. As manifestações clínicas da SNM são:
hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autonômica (pulso ou pressão
arterial irregular, taquicardia, diaforese e arritmia cardíaca). Outros sinais adicionais podem incluir: elevação da
creatinofosfoquinase, mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda. As manifestações clínicas de
SNM ou presença inexplicada de febre alta sem manifestações clínicas de SNM requerem a descontinuação de
todas as drogas antipsicóticas, incluindo a olanzapina.
Discinesia tardia: em estudos comparativos com haloperidol de mais de 6 semanas, a olanzapina foi associada
com uma incidência menor, mas estatisticamente significante, de discinesia proveniente do tratamento. Contudo,
porque o risco de discinesia tardia aumenta com a exposição em longo prazo às medicações antipsicóticas, deve-
se considerar a redução da dose ou a interrupção da droga se sinais ou sintomas de discinesia tardia aparecerem
em um paciente. Esses sintomas podem piorar temporariamente, ou mesmo aparecerem após a interrupção do
tratamento.
Provas de função hepática: ocasionalmente, têm sido observadas, especialmente na fase inicial do tratamento,
elevações assintomáticas e transitórias das transaminases hepáticas TGP e TGO. Raros casos de hepatite foram
relatados no período pós-comercialização. Nesse período, casos muito raros de insuficiência hepática mista ou
colestática foram relatados.
Convulsões: a olanzapina deve ser usada cuidadosamente em pacientes com histórico de convulsões ou que
estão sujeitos a fatores que possam diminuir o limiar convulsivo. Convulsões foram raramente relatadas em tais
pacientes, quando tratados com Zap (olanzapina).
Atividade anticolinérgica: a experiência durante os estudos clínicos revelou uma baixa incidência de eventos
anticolinérgicos. Contudo, como a experiência clínica com olanzapina em pacientes com doença concomitante é
limitada, devem ser tomadas precauções quando for prescrita a pacientes com hipertrofia prostática, íleo
paralítico, glaucoma de ângulo estreito ou condições relacionadas.
Antagonismo dopaminérgico: a olanzapina exibe antagonismo à dopamina in vitro, e, em teoria, pode
antagonizar os efeitos da levodopa e dos agonistas da dopamina, assim como outras drogas antipsicóticas.
Atividade geral no sistema nervoso central (SNC): devido aos efeitos primários da olanzapina serem no SNC,
deve-se tomar cuidado adicional quando for administrada em combinação com outras drogas que atuem
centralmente, incluindo o álcool.
Efeitos cardiovasculares: as comparações entre os grupos olanzapina/placebo, provenientes dos resultados
agrupados de estudos clínicos placebo-controlados, revelaram que não há diferenças estatisticamente
significantes na proporção de pacientes recebendo olanzapina/placebo que apresentaram alterações
potencialmente importantes nos parâmetros do eletrocardiograma (ECG), incluindo os intervalos QT, QTC
(correção Fridericia) e PR. O uso de Zap (olanzapina) foi associado a um aumento médio na frequência cardíaca
(adulto: mais de 2,4 batimentos por minuto, comparado com nenhuma alteração entre os pacientes que utilizaram
placebo). Esta pequena tendência à taquicardia pode estar relacionada ao potencial da Zap (olanzapina) em
induzir alterações ortostáticas.
Hipotensão ortostática: a olanzapina pode induzir hipotensão ortostática associada com vertigem, taquicardia,
bradicardia e em alguns pacientes, síncope, especialmente durante o período inicial de titulação da dose,
provavelmente refletindo suas propriedades de antagonista α-1 adrenérgico. Os riscos de hipotensão ortostática e
síncope podem ser minimizados ao se adotar uma terapia inicial com 5 mg de Zap (olanzapina) administrada
uma vez ao dia. Se ocorrer hipotensão, uma titulação mais gradual para a dose-alvo deve ser considerada.
Alterações dos lipídios: em estudos clínicos placebo-controlados, alterações indesejáveis dos lipídios foram
observados em pacientes tratados com olanzapina. Elevações significantes e, às vezes, muito altas (> 500 mg/dL)
nos níveis de triglicérides foram observadas com o uso da olanzapina. Aumentos médios moderados no
colesterol total também foram observados com o uso da olanzapina. Portanto, recomenda-se monitoramento
clínico adequado.
Mortalidade cardíaca: em um estudo retrospectivo observacional, pacientes tratados com antipsicóticos
atípicos (incluindo olanzapina) ou antipsicóticos típicos tiveram um aumento similar, dose-relacionada, de morte
cardíaca repentina presumida (MCR) comparado com os não usuários de antipsicóticos (aproximadamente duas
vezes o risco do que para não usuários). Em dados pós-comercialização relatados com olanzapina, o evento
MCR foi muito raramente relatado.
Eventos adversos cerebrovasculares (EAC), incluindo acidente vascular cerebral, em pacientes idosos com
demência: eventos adversos cerebrovasculares (ex.: acidente vascular cerebral e ataque isquêmico transitório),
incluindo mortes, foram relatados em estudos com pacientes idosos com psicose associada à demência. Em
estudos placebo-controlados, houve uma alta incidência de EAC em pacientes tratados com olanzapina
comparados aos pacientes tratados com placebo (1,3% versus 0,4%, respectivamente). Todos os pacientes que
apresentaram eventos cerebrovasculares tinham fatores de risco pré-existentes conhecidos que estão relacionados
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com um risco elevado para os EAC (ex.: histórico de EAC ou ataque isquêmico transitório, hipertensão,
tabagismo) e apresentaram condições médicas concomitantes e/ou medicamentos concomitantes tendo uma
associação temporal com os EAC.
Zap (olanzapina) não está aprovada para o tratamento de pacientes com psicose associada à demência.
Hiperglicemia e diabetes mellitus: em pacientes com esquizofrenia, ocorre um aumento na prevalência de
diabetes. Assim como com outros antipsicóticos, alguns sintomas como hiperglicemia, diabetes, exacerbação de
diabetes pré-existente, cetoacidose e coma diabético foram relatados. Recomenda-se monitoramento clínico
apropriado em todos os pacientes, particularmente em pacientes diabéticos e em pacientes que apresentam
fatores de risco para o desenvolvimento de diabetes.
Este medicamento contém LACTOSE. Portanto, deve ser usado com cautela em pacientes que apresentem
intolerância à lactose.
Carcinogênese, mutagênese, danos à fertilidade e toxicidade animal: baseando-se nos resultados de estudos
em ratos e camundongos, conclui-se que a olanzapina não é carcinogênica. Achados significantes em estudos de
oncogenicidade foram limitados a um aumento na incidência de adenocarcinomas mamários em ratas e fêmeas
de camundongo. Esse é um achado comum em roedores tratados com agentes que aumentam a secreção de
prolactina e não tem significância direta para humanos.
A olanzapina não foi mutagênica em uma extensa bateria de testes padrão, que incluíram testes de mutação
bacteriana e testes in vitro e in vivo em mamíferos.
Nos estudos em animais, a olanzapina não apresentou efeitos teratogênicos. A sedação afetou o desempenho no
acasalamento dos ratos machos. Os ciclos estrais foram afetados com doses de 1,1 mg/Kg (3 vezes a dose
máxima humana) e os parâmetros de reprodução foram influenciados em ratos que receberam 3 mg/Kg (9 vezes
a dose máxima humana). Na ninhada de ratos que receberam olanzapina, foram observados atrasos no
desenvolvimento fetal e diminuições transitórias nos níveis de atividade da prole.
Em estudos animais com olanzapina, os principais achados hematológicos foram citopenias periféricas
reversíveis em cães que receberam altas doses de olanzapina (24 a 30 vezes a dose diária máxima humana),
diminuições dose-relacionadas nos linfócitos e neutrófilos em camundongos e linfopenia secundária a um estado
nutricional comprometido em ratos. Poucos cães tratados com doses 24 a 30 vezes a dose diária máxima humana
desenvolveram neutropenia reversível ou anemia hemolítica reversível entre 1 e 10 meses de tratamento. Efeitos
nos parâmetros hematológicos em cada espécie envolveram células sanguíneas circulantes e nenhuma evidência
de citotoxicidade da medula óssea foi encontrada em todas as espécies estudadas.
Gravidez (categoria C): não há estudos adequados e bem controlados com Zap (olanzapina) em mulheres
grávidas. As pacientes devem ser avisadas para notificarem seu médico se ficarem grávidas ou se pretenderem
engravidar durante o tratamento com Zap (olanzapina). Dado que a experiência em humanos é limitada, esta
droga deve ser usada na gravidez somente se os benefícios possíveis justificarem os riscos potenciais para o feto.
Lactação: em um estudo em mulheres saudáveis, lactantes, a olanzapina foi excretada no leite materno. A média
de exposição infantil (mg/Kg) no estado de equilíbrio foi estimada ser 1,8% da dose materna de olanzapina
(mg/Kg). As pacientes devem ser aconselhadas a não amamentarem no caso de estarem recebendo olanzapina.
Este medicamento não deve ser usado por mulheres grávidas ou amamentando sem orientação médica ou
do cirurgião-dentista.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e utilizar máquinas: devido ao fato de Zap (olanzapina) poder causar
sonolência, os pacientes devem ser alertados quando operarem máquinas, incluindo veículos motorizados,
enquanto estiverem em tratamento com Zap (olanzapina).
Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e
atenção podem estar prejudicadas.
Uso em idosos e outros grupos de risco
Pacientes com acometimento hepático de diversas naturezas: devem ser tomadas precauções em pacientes
com TGP e/ou TGO elevadas, em pacientes com sinais e sintomas de insuficiência hepática, em pacientes com
doenças pré-existentes associadas com reserva funcional hepática limitada e em pacientes que estejam sendo
tratados com medicamentos potencialmente hepatotóxicos. No caso de elevação da TGP e/ou TGO durante o
tratamento, é necessário acompanhamento cuidadoso e deve-se considerar a redução da dose.
Pacientes com acometimento hematológico de diversas naturezas: como com outras drogas antipsicóticas,
deve-se tomar cuidado quando usar Zap (olanzapina) nos seguintes tipos de pacientes:
- em pacientes que, por qualquer razão, tenham contagens baixas de leucócitos e/ou neutrófilos;
- em pacientes com história de depressão/toxicidade da medula óssea induzida por drogas;
- em pacientes com depressão da medula óssea causada por doença concomitante, radioterapia ou quimioterapia
e
- em pacientes com condições de hipereosinofilia ou com doença mieloproliferativa.
Uso geriátrico: dos 2.500 pacientes que participaram dos estudos clínicos com olanzapina pré-comercialização,
11% (263) tinham idade de 65 anos ou mais. Em pacientes esquizofrênicos, não há indícios de diferença de
tolerabilidade à Zap (olanzapina) entre pacientes idosos e jovens. Os pacientes idosos com psicose relacionada à
demência tratados com Zap (olanzapina) têm um risco aumentado de morte quando comparado com o placebo.
Em um estudo clínico placebo-controlado com pacientes com psicose relacionada à demência, houve uma maior
incidência de eventos adversos cerebrovasculares (ex.: acidente vascular cerebral e ataque isquêmico transitório)
nos pacientes tratados com Zap (olanzapina) comparado com os pacientes tratados com placebo. A Zap
(olanzapina) não está aprovada para o tratamento de pacientes com psicose relacionada à demência. Também, na
presença de fatores que possam diminuir o clearance farmacocinético ou aumentar a resposta farmacodinâmica à
olanzapina, deve-se levar em consideração uma dose inicial mais baixa para os pacientes idosos.
Segurança em pacientes idosos com psicose associada à demência: em pacientes idosos, com psicose
associada à demência, não foi estabelecida a eficácia da Zap (olanzapina). Em estudos clínicos placebo-
controlados em pacientes idosos com psicose associada à demência, a incidência de morte foi significativamente
maior nos pacientes tratados com a Zap (olanzapina) em comparação com os pacientes tratados com placebo
(3,5% versus 1,5%, respectivamente). Os fatores de risco que podem predispor ao aumento da mortalidade nestes
pacientes, quando tratados com Zap (olanzapina), incluem: faixa etária 80 anos, sedação, uso concomitante de
Potencial de interação de outras drogas sobre a olanzapina: o metabolismo da olanzapina pode ser afetado
pelos inibidores ou indutores das isoenzimas do citocromo P450, especificamente a atividade do CYP1A2. O
clearance da olanzapina foi aumentado pelo tabagismo e coadministração de carbamazepina. Tabagismo e
carbamazepina induzem a atividade do CYP1A2. Inibidores da atividade do CYP1A2 podem diminuir o
clearance da olanzapina. A olanzapina não é um potente inibidor da atividade do CYP1A2. A farmacocinética
da teofilina, uma droga principalmente metabolizada pelo CYP1A2, não é alterada pela olanzapina.
Também foram estudados os efeitos de drogas que provavelmente alterariam a absorção de Zap (olanzapina)
oral.
Doses únicas de um antiácido contendo alumínio e magnésio ou cimetidina não afetaram a biodisponibilidade
oral da olanzapina. Porém, a administração concomitante de carvão ativado reduziu a biodisponibilidade oral da
olanzapina de 50 a 60%.
A fluoxetina (dose única de 60 mg ou 60 mg diárias por 8 dias) causa um aumento médio de 16% na
concentração máxima de olanzapina e uma diminuição média de 16% no clearance de olanzapina. A magnitude
do impacto deste fator é pequena em relação à variabilidade entre os indivíduos e, portanto, a alteração da dose
não é rotineiramente recomendada.
A fluvoxamina, um inibidor do CYP1A2, diminui o clearance de olanzapina. Isto resulta num aumento médio na
Cmáx da olanzapina, após a fluvoxamina, em 54% das mulheres não fumantes e em 77% de homens fumantes. O
aumento médio na AUC da olanzapina é 52% e 108%, respectivamente. Doses menores de Zap (olanzapina)
devem ser consideradas em pacientes recebendo tratamento concomitante com fluvoxamina.
Potencial de interação da olanzapina sobre outras drogas: em estudos clínicos com doses únicas de Zap
(olanzapina), não foi evidente a inibição do metabolismo de imipramina ou seu metabólito desipramina
(CYP2D6, CYP3A, CYP1A2), varfarina (CYP2C19), teofilina (CYP1A2) ou diazepam (CYP3A4 e CYP2C19).
Zap (olanzapina) também não mostrou interação quando coadministrada com lítio ou com biperideno.
Em estudos in vitro com microssomos hepáticos humanos, a olanzapina demonstrou pequeno potencial de inibir
as isoenzimas do citocromo P450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A.
Estudos in vitro usando microssomos hepáticos humanos mostraram que a olanzapina tem pequeno potencial de
inibir a glucuronidação do valproato, que é sua maior via de metabolização. Além disso, o valproato mostrou ter
pouco efeito no metabolismo da olanzapina in vitro. A administração diária e concomitante in vivo de 10 mg de
olanzapina e valproato por 2 semanas não afetou a concentração de valproato no plasma. Portanto, a
administração concomitante de olanzapina e valproato não requer ajuste na dose de valproato.
A absorção Zap (olanzapina) não é afetada por alimentos.
As concentrações de equilíbrio de olanzapina não têm efeito na farmacocinética do etanol. No entanto, podem
ocorrer efeitos farmacológicos aditivos, tal como aumento de sedação, quando o etanol é ingerido junto com a
olanzapina.
A olanzapina tem atividade antagonista -1 adrenérgica. Deve-se ter cautela em pacientes que recebem tratamento
com medicamentos que podem diminuir a pressão arterial por outros mecanismos que não o antagonismo -1
adrenérgico.
Essa versão não altera nenhuma anterior
Bula_ZAP_VPS_RDC47S 25/7/2013
RDC nº 47 de 08/09/2009
O paciente deve ser aconselhado a informar seu médico caso esteja utilizando, planeja utilizar ou parou de
utilizar um medicamento com ou sem prescrição médica, incluindo fitoterápicos, uma vez que existe potencial de
interação.
Nenhum estudo clínico foi conduzido para avaliar possíveis interações entre Zap (olanzapina) e testes
laboratoriais e não laboratoriais. Não há conhecimento de interações entre Zap (olanzapina) e testes laboratoriais
e não laboratoriais.
Conservar em temperatura ambiente (15 a 30 ºC). Proteger da umidade.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
O prazo de validade do produto nestas condições de armazenamento é de 18 meses.
Características físicas e organolépticas do produto
Zap (olanzapina) 2,5 mg, 5 mg e 10 mg comprimido circular amarelo.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe
alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Zap (olanzapina) deve ser administrado por via oral e pode ser tomado independentemente das refeições.
Esquizofrenia e transtornos relacionados em adultos: A dose inicial recomendada de Zap (olanzapina) é de
10 mg administrada uma vez ao dia, independentemente das refeições, já que a absorção não é afetada pelo
alimento. A dose diária deve ser ajustada de acordo com a evolução clínica, dentro da faixa de 5 a 20 mg diários.
O aumento de dose acima da dose diária de rotina de 10 mg só é recomendado após avaliação clínica apropriada.
Mania aguda associada ao transtorno bipolar em adultos: A dose inicial recomendada de Zap (olanzapina) é
de 15 mg administrada uma vez ao dia em monoterapia, ou de 10 mg administrada uma vez ao dia em terapia de
combinação com lítio ou valproato, independentemente das refeições, já que a absorção não é afetada pelo
O aumento de dose acima da dose diária sugerida só é recomendado após avaliação clínica apropriada e
geralmente deve ocorrer em intervalos não inferiores a 24 horas.
Prevenção de recorrência do transtorno bipolar em adultos: Pacientes que já estavam recebendo Zap
(olanzapina) para tratamento de mania aguda, devem inicialmente continuar o tratamento com mesma dose, para
a manutenção do tratamento de transtorno bipolar. A dose inicial recomendada é de 10 mg/dia para os pacientes
que já estão em remissão. A dose diária pode ser subsequentemente ajustada com base na condição clínica
individual, dentro da variação de 5 a 20 mg/dia. Zap (olanzapina) pode ser administrado independentemente das
refeições, já que a absorção não é afetada pelo alimento.
Considerações gerais sobre posologia oral em populações especiais:
Dose para pacientes idosos: Uma dose inicial mais baixa de 5 mg/dia pode ser considerada para pacientes idosos
ou quando fatores clínicos justificarem.
Dose para pacientes com disfunção hepática ou renal: Uma dose inicial de 5 mg deve ser considerada para
pacientes com disfunção hepática moderada ou renal grave e aumentada somente com cautela.
Pode ser considerada uma dose inicial mais baixa em pacientes que exibem uma combinação de fatores (sexo
feminino, idosos, não tabagista) que podem diminuir o metabolismo da olanzapina.
O uso de Zap (olanzapina) oral em monoterapia não foi estudado em indivíduos menores de 13 anos de idade.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Peso
Em estudos clínicos randomizados, o ganho de peso médio foi maior em pacientes tratados com Zap
(olanzapina) que com placebo. Foi observado um ganho de peso clinicamente significante em todas as categorias
de índice de massa corporal (IMC) basal.
Em estudos de longo prazo (de no mínimo 48 semanas) com Zap (olanzapina), tanto a magnitude de ganho de
peso quanto a proporção de pacientes tratados que apresentaram ganho de peso clinicamente significante foram
maiores que em estudos de curta duração. A porcentagem de pacientes que ganharam ≥ 25% do peso corporal
basal em exposição por longo período foi muito comum (≥ 1/10).
Glicemia
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RDC nº 47 de 08/09/2009
Nos estudos clínicos em adultos (de até 52 semanas), a olanzapina foi associada a uma alteração média maior na
glicemia em relação ao placebo.
A diferença nas alterações médias entre os grupos olanzapina e placebo foi maior em pacientes com evidências
de desregulação da glicemia na avaliação inicial na linha de base (incluindo aqueles pacientes diagnosticados
com diabetes mellitus ou que apresentaram quadro sugestivo de hiperglicemia), e estes pacientes tiveram um
aumento maior na HbA1c comparados ao placebo.
A proporção de pacientes que apresentaram alteração no nível da glicemia basal de normal ou limítrofe para
elevado aumentou ao longo do tempo. Em uma análise dos pacientes que completaram 9-12 meses da terapia
com olanzapina, a taxa de aumento da glicose sanguínea média reduziu depois de aproximadamente 6 meses.
Lipidemia
Nos estudos clínicos de até 12 semanas de duração em adultos, os pacientes tratados com Zap (olanzapina)
tiveram um aumento médio nos níveis de colesterol total, colesterol LDL e triglicérides de jejum, comparado aos
pacientes tratados com placebo. Os aumentos médios nos valores da lipidemia de jejum (colesterol total,
colesterol LDL e triglicérides) foram maiores em pacientes com evidência de desregulação lipídica na avaliação
inicial na linha de base. Com relação ao colesterol HDL de jejum, não foi observada diferença estatisticamente
significante entre pacientes tratados com Zap (olanzapina) e pacientes tratados com placebo.
A proporção de pacientes que apresentaram alterações no colesterol total, colesterol LDL ou triglicérides, de
normal ou limítrofe para elevado, ou alterações no colesterol HDL, de normal ou limítrofe para baixo, foi maior
nos estudos de longa duração (de no mínimo 48 semanas) quando comparado aos estudos de curta duração. Em
uma análise dos pacientes que completaram 12 semanas de terapia, o colesterol total médio fora do jejum não
aumentou mais depois de aproximadamente 4-6 meses.
Prolactina
Em um estudo clínico controlado (mais de 12 semanas), elevações na prolactina foram observadas em 30% dos
pacientes tratados com Zap (olanzapina) quando comparado a 10,5% de pacientes tratados com placebo. Na
maioria desses pacientes, a elevação foi leve.
Em pacientes com esquizofrenia, eventos adversos relacionados a menstruação potencialmente associados com
elevações1
de prolactina foram comuns (< 1/10 a ≥ 1/100), enquanto que os eventos adversos relacionados a
função sexual e a mama foram incomuns (< 1/100 a ≥ 1/1.000). Durante o tratamento de pacientes com outras
doenças mentais2
, eventos adversos relacionados a função sexual potencialmente associados com elevações de
prolactina foram comuns (< 1/10 a ≥ 1/100), enquanto que os eventos adversos relacionados a menstruação e a
mama foram incomuns (< 1/100 a ≥ 1/1.000).
(1) Análises dos tratamentos dos eventos adversos emergentes de mais de 52 semanas de tratamento.
(2) Depressão Bipolar, Depressão Psicótica, Transtorno de Personalidade Borderline e Mania Bipolar.
Transaminases hepáticas
Elevações transitórias e assintomáticas das transaminases hepáticas TGP e TGO foram observadas
ocasionalmente.
Eosinofilia
Eosinofilia assintomática foi ocasionalmente observada.
Efeitos adversos para populações especiais:
Pacientes idosos com psicose associada à demência:
Nos estudos clínicos com pacientes idosos com psicose associada à demência, os efeitos indesejáveis muito
comuns (≥ 1/10) relacionados ao uso da Zap (olanzapina) foram marcha anormal e queda. Quanto aos efeitos
indesejáveis comuns (< 1/10 e ≥ 1/100) associados ao uso de Zap (olanzapina), foram incontinência urinária e
pneumonia.
Pacientes com psicose induzida por droga (agonista da dopamina) associada com doença de Parkinson:
Nos estudos clínicos envolvendo pacientes com psicose induzida por droga (agonista da dopamina) associada
com doença de Parkinson, a piora dos sintomas parkinsonianos foi relatada muito comumente (> 1/10) e com
maior frequência que com o placebo. Alucinações também foram muito comumente relatadas (> 1/10) e com
maior frequência que com o placebo. Nesses estudos, foi necessário que os pacientes estivessem estáveis à dose
eficaz mais baixa de medicamentos antiparkinsonianos (agonista da dopamina) antes do início do estudo e
permanecessem com as mesmas doses e medicações antiparkinsonianas ao longo do estudo. A olanzapina foi
iniciada na dose de 2,5 mg/dia e titulada até uma dose máxima de 15 mg/dia, baseada no julgamento do
investigador.
As informações a seguir resumem as reações adversas relevantes, com suas respectivas frequências, identificadas
durante os estudos clínicos e/ou durante a experiência obtida após a comercialização das formas farmacêuticas
de uso oral e intramuscular de olanzapina.
Reação muito comum (> 1/10): ganho de peso1,9,10
, ganho de peso ≥ 7% do peso corporal basal1, 11
, hipotensão
ortostática1, sonolência2
e aumento da prolactina1,9,10
.
Colesterol total de jejum1,11
: limítrofe a elevado (≥ 200 mg/dL e < 240 mg/dL a ≥ 240 mg/dL).
Triglicérides de jejum1,10
: limítrofe a elevado (≥ 150 mg/dL e < 200 mg/dL a ≥ 200 mg/dL).
Glicose de jejum1: limítrofe a elevada (≥ 100 mg/dL e < 126 mg/dL a ≥ 126 mg/dL).
Reação comum (> 1/100 e ≤ 1/10): astenia2
, pirexia2
, ganho de peso ≥ 15% do peso corporal basal1,12
, fadiga2,9
,
constipação2
, boca seca2
, aumento do apetite2
, edema periférico2
, artralgia2
, acatisia2
, tontura2,9
, aumento da
TGO1
, aumento da TGP1
, aumento da fosfatase alcalina1, glicosúria1, aumento da γ-glutamiltransferase,
aumento do ácido úrico, leucopenia1 (incluindo neutropenia) e eosinofilia1.
: normal a elevado (< 200 mg/dL a ≥ 240 mg/dL)
: normal a elevado (< 150 mg/dL a ≥ 200 mg/dL).
Glicose de jejum1: normal a elevada (< 100 mg/dL a ≥ 126 mg/dL).
Reação incomum (> 1/1.000 e ≤ 1/100): reação de fotossensibilidade2
, bradicardia2
, distensão abdominal,
amnésia e epistaxe.
Reação rara (> 1/10.000 e ≤ 1/1.000): hepatite3
, hiperglicemia3
, convulsões3
e erupção cutânea3
Reação muito rara (≤ 1/10.000): reações alérgicas3,6
, reação de descontinuação do medicamento3,7
tromboembolismo venoso3
(incluindo embolismo pulmonar e trombose venosa profunda), pancreatite3
trombocitopenia3
, icterícia3
, coma diabético3
, cetoacidose diabética3,4
, hipercolesterolemia3,8
hipertrigliceridemia3,5,8
, rabdomiólise3
, alopecia3
, priapismo3
, aumento da bilirrubina total3
, incontinência
urinária3
, retenção urinária3
e aumento dos níveis de creatinofosfoquinase sanguínea3
1
Conforme avaliado pelos valores mensurados dentro da base de dados dos estudos clínicos.
2
Evento adverso identificado na base de dados dos estudos clínicos.
3
Evento adverso identificado a partir de relatos espontâneos pós-comercialização.
4
O termo COSTART é acidose diabética.
5
O termo COSTART é hiperlipidemia.
6
Por ex.: reação anafilactoide, angioedema, prurido ou urticária.
7
Por ex.: diaforese, náusea ou vômito.
8
Níveis esporádicos de colesterol ≥ 240 mg/dL e níveis esporádicos de triglicérides ≥ 1.000 mg/dL foram muito
raramente relatados.
9
Diferenças estatisticamente significantes entre os 3 grupos de dose foram observadas em um único estudo de 8
semanas, randomizado, duplo-cego, de dose-fixa, comparando as doses de 10, 20 e 40 mg/dia de olanzapina em
pacientes com esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo.
10
Diferença estatisticamente significante entre grupos de dose foram observadas nas 24 semanas de dose fixada
comparando 150 mg/2 semanas, 405 mg/4 semanas e 300 mg/2 semanas de embonato de olanzapina em
pacientes com esquizofrenia. Para triglicerídeos, esta diferença de doses comparada foi observada para níveis
normais de colesterol que aumentaram para alto nível (< 150 mg/dL a ≥ 200 mg/dL).
11
Duração média de exposição de 8 semanas.
12
Duração média de exposição de 12 semanas.
Eventos adversos observados em pacientes com mania recebendo terapia combinada com lítio ou
valproato:
Reação muito comum (≥ 1/10): ganho de peso, boca seca, aumento de apetite e tremores.
Reação comum (≥ 1/100 e <1/10): distúrbio da fala.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,
disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.