Bula do Zart produzido pelo laboratorio Eurofarma Laboratórios S.a.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Zart
Bula para profissional de saúde
Comprimido Revestido
50mg e 100mg
Essa versão não altera nenhuma anterior
01_zart_bula_47 Bula para o profissional da saúde_final Página 1
10/10/2013
RDC Nº 47 de 08/09/2009
Comprimido revestido
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES:
Embalagens contendo 30 comprimidos revestidos contendo 50 mg de losartana potássica.
Embalagens contendo 30 comprimidos revestidos contendo 100 mg de losartana potássica.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO:
Cada comprimido contém:
losartana potássica........................................................................................................................................... 50 mg
Excipientes* q.s.p................................................................................................................................1 comprimido
*Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, amido, croscarmelose sódica, dióxido de silício,
estearato de magnésio, óleo vegetal hidrogenado, hipromelose, macrogol e dióxido de titânio.
losartana potássica.......................................................................................................................................... 100 mg
Excipientes* q.s.p................................................................................................................................ 1 comprimido
*Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, amido, dióxido de silício, estearato de magnésio, ,
hipromelose, macrogol, dióxido de titânio e corante laca amarelo crepúsculo.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. INDICAÇÃO
Hipertensão
Zart (losartana potássica) é indicado para o tratamento da hipertensão.
Zart (losartana potássica) é indicado para o tratamento da insuficiência cardíaca, quando o tratamento com
inibidor da ECA não é mais considerado adequado. Não é recomendada a troca do tratamento para Zart
(losartana potássica) em pacientes com insuficiência cardíaca estabilizados com inibidores da ECA.
Redução do Risco de Morbidade e Mortalidade Cardiovascular em Pacientes Hipertensos com
Hipertrofia Ventricular Esquerda
Zart (losartana potássica) é indicado para reduzir o risco de morbidade e mortalidade cardiovascular avaliado
pela incidência combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio em
pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda (veja RESULTADOS DE EFICÁCIA, Raça).
Proteção Renal em Pacientes com Diabetes Tipo 2 e Proteinúria
Zart (losartana potássica) é indicado para retardar a progressão da doença renal avaliada pela redução da
incidência combinada de duplicação da creatinina sérica, insuficiência renal terminal (necessidade de
diálise ou transplante renal) ou morte e para reduzir a proteinúria.
Em estudos clínicos, a administração em dose única diária de losartana potássica a pacientes com hipertensão
essencial leve à moderada causou reduções estatisticamente significativas das pressões arteriais sistólica e
diastólica; nos estudos clínicos, o efeito anti-hipertensivo foi mantido por até um ano. A medida da pressão
arterial no vale (24 horas após a dose) em relação à pressão no pico (5 a 6 horas após a dose) demonstrou
redução da pressão arterial relativamente uniforme nas 24 horas. O efeito anti-hipertensivo acompanhou os
Essa versão não altera nenhuma anterior
01_zart_bula_47 Bula para o profissional da saúde_final Página 2
10/10/2013
RDC Nº 47 de 08/09/2009
ritmos diurnos naturais. A redução da pressão arterial no final do intervalo posológico foi de
aproximadamente 70% a 80% do efeito observado 5 a 6 horas após a dose. A descontinuação da losartana em
pacientes hipertensos não resultou em rebote abrupto da pressão arterial. Apesar da diminuição significativa
da pressão arterial, a administração de losartana potássica não exerceu efeito clinicamente significativo na
frequência cardíaca.
A administração de 50 mg a 100 mg de losartana potássica uma vez ao dia produz efeito anti-hipertensivo
significativamente maior do que a administração de 50 mg a 100 mg de captopril uma vez ao dia. O efeito
anti-hipertensivo de losartana potássica 50 mg é semelhante ao da administração única diária de enalapril 20
mg. O efeito anti-hipertensivo da administração única diária de 50 mg a 100 mg de losartana potássica é
comparável ao da administração única diária de 50 mg a 100 mg de atenolol e equivalente ao da
administração de 5 mg a 10 mg de felodipina de liberação prolongada em hipertensos mais velhos (>65 anos)
após 12 semanas de terapia.
losartana potássica é igualmente eficaz em pacientes hipertensos de ambos os sexos e em pacientes
hipertensos mais jovens ( >65 anos) e mais velhos ( >65 anos). A exemplo do que ocorre com outros
medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina, a resposta média á monoterapia com losartana é
menor em pacientes de raça negra, embora o efeito anti-hipertensivo de losartana potássica se manifesta em
todas as raças.
Os efeitos de losartana potássica administrado concomitantemente com diuréticos tiazídicos na redução da
pressão arterial são aproximadamente aditivos.
Estudo LIFE: Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) foi um estudo de grande
porte, multicêntrico, multinacional, randômico, triplo-cego, controlado com medicação ativa que envolveu
9.193 pacientes hipertensos com idades entre 55 e 80 anos (média de 67 anos) e hipertrofia ventricular
esquerda documentada por ECG. No período basal, 1.195 (13%) pacientes apresentavam diabetes; 1.326
(14%), hipertensão sistólica isolada; 1.468 (17%), doença coronariana e 728 (8%), doença vascular cerebral. O
objetivo do estudo foi demonstrar os efeitos protetores cardiovasculares de losartana potássica versus atenolol,
além dos benefícios do controle da pressão arterial (medida no vale). Para atingir esse objetivo, a meta da
pressão arterial foi a mesma nos dois grupos de tratamento. Os pacientes foram distribuídos de modo
randômico para receber 50 mg de losartana potássica ou 50 mg de atenolol uma vez ao dia. Quando a meta da
pressão arterial (<140/90 mm Hg) não era atingida, adicionava-se, em primeiro lugar, a hidroclorotiazida (12,5
mg) e, se necessário, aumentava-se a dose de losartana potássica ou de atenolol para 100 mg uma vez ao dia.
Se ainda fosse necessário para atingir a meta, eram feitas outras modificações do esquema terapêutico (por
exemplo, aumento da dose de hidroclorotiazida para 25 mg ou adição de outro tratamento diurético ou de
bloqueadores dos canais de cálcio, alfa bloqueadores ou agentes de ação central). A adição de inibidores da
ECA, antagonistas da angiotensina II ou betabloqueadores não foi permitida.
Nos dois grupos de tratamento, a pressão arterial foi significativamente reduzida para níveis semelhantes e uma
proporção semelhante de pacientes atingiu a meta da pressão arterial. A duração média do período de
acompanhamento foi de 4,8 anos.
O desfecho primário foi o composto de morbidade e mortalidade cardiovasculares, avaliado pela redução da
incidência combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio. Os resultados
mostraram que o tratamento com losartana potássica resultou em 13,0% de redução do risco (p= 0,021) em
comparação com o atenolol para os pacientes que atingiram o desfecho primário composto (veja a figura 1).
01_zart_bula_47 Bula para o profissional da saúde_final Página 3
Figura 1. Estimativas de Kaplan-Meier do desfecho primário composto de morte cardiovascular, acidente
vascular cerebral ou infarto do miocárdio nos grupos que receberam losartana potássica e atenolol, ajustadas
para o escore de risco de Framingham e o grau de hipertrofia ventricular esquerda ao ECG no período basal.
O tratamento com losartana potássica reduziu o risco de acidente vascular cerebral em 25%
comparativamente ao atenolol (p= 0,001). As taxas de morte cardiovascular e de infarto do miocárdio não
foram significativamente diferentes entre os grupos de tratamento. O efeito de losartana potássica no
desfecho primário composto aparentemente foi superior e além dos efeitos benéficos do controle da pressão
arterial apenas (veja tabela a seguir).
DESFECHOS DO ESTUDO LIFE
Resultado Losartana
potássica*
(N=4.605)
n(%)
Taxa
*
Atenolol
(N=4.58
8) N(%)
Taxa* Redução
de
risco**
Valor
de p
Desfecho Primário
Composto
508 (11%) 23,8 588
(13%)
27,9 13% 0,0021
Componentes do
Objetivo
Primário
- - - - - -
Mortalidade
Cardiovascular
204 (4%) 9,2 234
(5%)
10,6 11% 0,206
Acidente Vascular
Cerebral
232 (5%) 10,8 309
(7%)
14,5 25% 0,001
Infarto do
Miocárdio
198 (4%) 9,2 188
(4%)
8,7 -7% 0,491
*Por 1.000 pacientes-anos de acompanhamento.
**Ajustada para o escore de risco de Framingham e o grau de HVE ao ECG no período basal.
losartana potássica
01_zart_bula_47 Bula para o profissional da saúde_final Página 4
Os outros desfechos clínicos do estudo LIFE foram: mortalidade por todas as causas, hospitalização por
insuficiência cardíaca ou angina pectoris, procedimentos de revascularização coronariana ou periférica e
parada cardíaca com ressuscitação. Não ocorreram diferenças significativas entre os grupos de tratamento nas
taxas desses desfechos. Os pacientes que receberam losartana potássica apresentaram redução
significativamente maior dos índices de hipertrofia ventricular esquerda no ECG em comparação com os
pacientes que receberam atenolol.
Os efeitos de losartana potássica versus atenolol na morbimortalidade cardiovascular foram examinados em
subgrupos de pacientes com histórico de diabetes mellitus (n= 1.195) ou hipertensão sistólica isolada (HSI) (n=
1.326) no período basal. Em relação ao desfecho primário composto, os resultados observados nesses
subgrupos foram compatíveis com o benefício do tratamento com losartana potássica observado na população
global do estudo: observou-se redução de 24% do risco (p= 0,03) nos pacientes com diabetes e de 25% (p=
0,06) nos pacientes com hipertensão sistólica isolada. Compatível com os resultados observados na população
global, a redução do risco de acidente vascular cerebral foi um importante fator contribuinte para o benefício
observado nos pacientes com diabetes ou HSI.
Raça: com base no estudo LIFE, os benefícios de losartana potássica sobre a morbidade e a mortalidade
cardiovascular em comparação com os de atenolol não se aplicam a pacientes negros com hipertensão e
hipertrofia ventricular esquerda, embora os dois esquemas de tratamento tenham reduzido de forma eficaz a
pressão arterial nessa população de pacientes. No estudo LIFE, losartana potássica diminuiu o risco de
morbidade e mortalidade cardiovasculares em comparação com o atenolol em pacientes hipertensos não negros
com hipertrofia ventricular esquerda (n= 8.660) conforme medido pelo desfecho primário de incidência
combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio (p= 0,003). Nesse
estudo, entretanto, o risco de apresentar o desfecho primário composto foi menor em pacientes negros que
receberam atenolol em comparação com os que receberam losartana potássica (p= 0,03). No subgrupo de
pacientes negros (n= 533; 6% dos pacientes do estudo LIFE), ocorreram 29 desfechos primários entre os 263
pacientes do grupo do atenolol (11%, 25,9/1.000 pacientes-anos) e 46 entre os 270 pacientes (17%, 41,8/1.000
pacientes-anos) do grupo do losartana potássica.
Nesse estudo, losartana potássica em geral foi bem tolerado e seu perfil de tolerabilidade foi superior ao do
atenolol, conforme evidenciado pela incidência significativamente mais baixa de descontinuações por efeitos
adversos.
Estudo RENAAL: o estudo Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist
Losartana (RENAAL) foi um estudo mundial de grande porte, multicêntrico, com distribuição randômica,
controlado com placebo e duplo-cego que envolveu 1.513 pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria (751
receberam losartana potássica), com ou sem hipertensão. O objetivo do estudo foi demonstrar os efeitos
protetores renais de losartana potássica além dos benefícios do controle da pressão arterial apenas. Para atingir
esse objetivo, a meta da pressão arterial foi a mesma nos dois grupos de tratamento. Os pacientes com
proteinúria e creatinina sérica entre 1,3 e 3,0 mg/dL foram distribuídos de modo randômico para receber 50 mg
de losartana potássica uma vez ao dia, titulados de acordo com a resposta da pressão arterial, ou placebo e
tratamento anti-hipertensivo convencional, excluindo-se inibidores da ECA e antagonistas da angiotensina II.
Os pesquisadores foram orientados a titular o medicamento de estudo para 100 mg uma vez ao dia, conforme
apropriado; 72% dos pacientes tomaram a dose diária de 100 mg durante a maior parte do tempo em que
receberam o medicamento de estudo. Em ambos os grupos, quando necessário, puderam ser adicionados outros
agentes anti-hipertensivos (diuréticos, bloqueadores dos canais de cálcio, alfa ou betabloqueadores e agentes de
ação central). Os pacientes foram acompanhados por até 4,6 anos (média de 3,4 anos).
O desfecho primário do estudo foi o desfecho composto de duplicação da creatinina sérica, insuficiência renal
terminal (necessidade de diálise ou transplante) ou morte. Os resultados mostraram que o tratamento com
losartana potássica (327 eventos) em comparação com o placebo (359 eventos) resultou em redução do risco
01_zart_bula_47 Bula para o profissional da saúde_final Página 5
de 16,1% (p= 0,022) para os pacientes que atingiram o desfecho primário composto. Os resultados também
demonstraram redução significativa do risco no grupo tratado com losartana potássica em relação aos
seguintes componentes individuais e combinados do desfecho primário: 25,3% de redução do risco de
duplicação da creatinina sérica (p= 0,006), 28,6% de redução do risco de insuficiência renal terminal (p=
0,002), 19,9% de redução do risco de insuficiência renal terminal ou morte (p= 0,009) e 21% de redução do
risco de duplicação da creatinina sérica ou de insuficiência renal terminal (p= 0,010). A taxa de morte por
todas as causas não foi significativamente diferente entre os dois grupos de tratamento.
Os desfechos secundários do estudo foram: alteração da proteinúria, taxa de progressão da nefropatia e o
composto de morbimortalidade de causas cardiovasculares (hospitalização por insuficiência cardíaca, infarto
do miocárdio, revascularização, acidente vascular cerebral, hospitalização por angina instável ou morte
cardiovascular). Os resultados mostraram redução média de 34,3% do nível de proteinúria no grupo do
losartana potássica (p< 0,001). O tratamento com losartana potássica reduziu a taxa de declínio da função
renal durante a fase crônica do estudo em 13,9%, p= 0,003 (taxa média de declínio de 18,5%, p= 0,01),
conforme medido pela recíproca da concentração sérica de creatinina. Não houve diferença significativa entre
o grupo que recebeu losartana potássica (247 eventos) e o grupo placebo (268 eventos) no desfecho composto
de morbimortalidade cardiovascular, embora o estudo não tenha sido desenhado para detectar esse efeito.
Nesse estudo, losartana potássica em geral foi bem tolerado, conforme evidenciado pela incidência
semelhante de descontinuações por efeitos adversos em comparação com placebo.
Estudos ELITE I e ELITE II: no estudo ELITE, com 48 semanas de duração, que envolveu 722 pacientes com
Insuficiência cardíaca (Classe II-IV da NYHA), não foram observadas diferenças no desfecho primário de disfunção
renal persistente entre os pacientes que receberam losartana potássica e os que receberam captopril. A observação
não esperada do
benefício superior de losartana potássica na redução do risco de morte em relação ao captorpril no estudo ELITE
não foi
confirmada no estudo de sobrevida definitivo, ELITE II, descrito a seguir.
Em um estudo que envolveu pacientes com insuficiência cardíaca, desenhado para avaliar prospectivamente a
mortalidade (ELITE II), comparou- se um esquema com 50 mg de losartana potássica em dose única diária
(dose inicial de 12,5 mg titulada para 25 mg e 50 mg 1x/dia) a um esquema contendo 50 mg de captopril,
3x/dia (dose inicial de 12,5 mg titulada para 25 mg e 50 mg 3x/dia). Nesse estudo (n= 3.152), pacientes com
insuficiência cardíaca (Classe II-IV da NYHA) foram acompanhados durante dois anos aproximadamente
(mediana de acompanhamento de 1,5 ano) para avaliar se losartana potássica era superior ao captopril na
redução da mortalidade por todas as causas. O desfecho primário não mostrou diferença estatisticamente
significativa entre losartana potássica e captopril na redução da mortalidade por todas as causas (17,7% para o
losartana potássica e 15,9% para o captopril, p= 0,16). O desfecho secundário não mostrou diferença
estatisticamente significativa na redução de morte súbita de origem cardíaca e/ou parada cardíaca com
ressuscitação (9,0% para losartana potássica e 7,3% para captopril, p= 0,08). O desfecho terciário de
mortalidade por todas as causas e/ou hospitalizações por todas as causas não mostrou diferença
estatisticamente significativa entre losartana potássica e captopril (47,7% para losartana potássica e 44,9%
para captopril, p= 0,18). Em geral, os outros desfechos de morbidade e de mortalidade, incluindo melhora da
classe funcional de acordo com a classificação da NYHA, não foram diferentes entre os grupos de tratamento.
Nesses dois estudos clínicos controlados em pacientes com insuficiência cardíaca, losartana potássica em
geral foi bem tolerado e seu perfil de tolerabilidade foi superior ao do captopril, conforme avaliado pela
incidência significativamente mais baixa de descontinuações por efeitos adversos e incidência
significativamente mais baixa de tosse.
Farmacologia Clínica
Essa versão não altera nenhuma anterior
01_zart_bula_47 Bula para o profissional da saúde_final Página 6
10/10/2013
RDC Nº 47 de 08/09/2009
Zart (losartana potássica), o primeiro de uma nova classe de agentes para o tratamento da hipertensão e da
insuficiência cardíaca, é um antagonista do receptor (tipo AT1) da angiotensina II. Zart (losartana potássica),
também reduz o risco combinado de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio
em pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda e oferece proteção renal para pacientes com
diabetes tipo 2 e proteinúria.
Mecanismo de Ação
A angiotensina II, um potente vasoconstritor, é o principal hormônio ativo do sistema renina-angiotensina e o
maior determinante da fisiopatologia da hipertensão. A angiotensina II liga-se ao receptor AT1 encontrado em
muitos tecidos (por exemplo, músculo liso vascular, glândulas adrenais, rins e coração) e desencadeia várias
ações biológicas importantes, incluindo vasoconstrição e liberação de aldosterona. A angiotensina II também
estimula a proliferação de células musculares lisas. Foi identificado um segundo receptor da angiotensina II
(subtipo AT2), mas sua função na homeostase cardiovascular é desconhecida.
A losartana é um composto sintético potente, ativo por via oral. De acordo com bioensaios de ligação e
farmacologia, a losartana liga-se seletivamente ao receptor AT1. In vitro e in vivo, tanto a losartana como
seu metabólito ácido carboxílico farmacologicamente ativo (E-3174) bloqueiam todas as ações
fisiologicamente relevantes da angiotensina II, independentemente da fonte ou da via de síntese.
Diferentemente de alguns antagonistas peptídicos da angiotensina II, a losartana não apresenta efeitos
agonistas.
A losartana liga-se seletivamente ao receptor AT1 e não se liga ou bloqueia outros receptores de hormônios ou
canais iônicos importantes na regulação cardiovascular. Além disso, a losartana não inibe a ECA (cininase II), a
enzima que degrada a bradicinina. Consequentemente, os efeitos não relacionados diretamente ao bloqueio do
receptor AT1, como a potencialização dos efeitos mediados pela bradicinina ou o desenvolvimento de edema
(losartana: 1,7%; placebo: 1,9%), não estão associados à losartana.
Absorção
Após a administração oral, a losartana é bem absorvida e sofre metabolismo de primeira passagem, formando
um metabólito ácido carboxílico ativo e outros metabólitos inativos. A biodisponibilidade sistêmica dos
comprimidos de losartana é de aproximadamente 33%. As concentrações máximas médias de losartana e de
seu metabólito ativo são atingidas em 1 hora e em 3 a 4 horas, respectivamente. Não houve efeito
clinicamente significativo no perfil da concentração plasmática de losartana quando o fármaco foi
administrado com uma refeição-padrão.
Distribuição
Tanto a losartana como seu metabólito ativo apresentam taxa de ligação a proteínas plasmáticas > 99%,
principalmente com a albumina. O volume de distribuição da losartana é de 34 litros. Estudos em ratos indicam
que a losartana praticamente não atravessa a barreira hematoencefálica.
Metabolismo
Aproximadamente 14% da dose de losartana administrada por via intravenosa ou oral é convertida em seu
metabólito ativo. Após a administração intravenosa ou oral de losartana potássica marcada com 14C, a
radioatividade plasmática circulante principal é atribuída à losartana e ao seu metabólito ativo. Observou-se
conversão mínima de losartana ao seu metabólito ativo em aproximadamente 1% dos indivíduos estudados.
Além do metabólito ativo, são formados metabólitos inativos, incluindo dois principais, formados por
hidroxilação da cadeia lateral butílica, e um secundário, um glucuronídeo N-2 tetrazol.
Eliminação
A depuração plasmática da losartana e de seu metabólito ativo é de aproximadamente 600 mL/min e 50
mL/min, respectivamente. A depuração renal da losartana e de seu metabólito ativo é de aproximadamente 74
mL/min e 26 mL/min, respectivamente. Quando a losartana é administrada por via oral, aproximadamente 4%
01_zart_bula_47 Bula para o profissional da saúde_final Página 7
da dose é excretada inalterada na urina e 6%, na forma de metabólito ativo. As farmacocinéticas da losartana e
de seu metabólito ativo são lineares com doses de losartana potássica de até 200 mg, administradas por via
oral.
Após a administração oral, as concentrações plasmáticas da losartana e de seu metabólito ativo diminuem
poliexponencialmente, com meia-vida final de aproximadamente 2 horas e de 6 a 9 horas, respectivamente.
Durante a administração da dose única diária de 100 mg, a losartana e seu metabólito ativo não se acumulam
significativamente no plasma.
Tanto a excreção biliar como a urinária contribui para a eliminação de losartana e seus metabólitos. Após dose
oral de losartana potássica marcada com 14C em humanos, aproximadamente 35% da radioatividade é
recuperada na urina e 58%, nas fezes. Após dose intravenosa de losartana potássica marcada com 14C em
humanos, aproximadamente 43% da radioatividade é recuperada na urina e 50%, nas fezes.
Farmacodinâmica
Losartana
A losartana inibe as respostas pressoras sistólica e diastólica a infusões de angiotensina II. No pico, 100 mg de
losartana potássica inibem essas respostas em aproximadamente 85%; 24 horas após a administração de doses
únicas e múltiplas, a inibição é de cerca de 26%-39%.
Durante a administração de losartana, a remoção do feedback negativo da angiotensina II sobre a secreção de
renina aumenta a atividade de renina plasmática, o que resulta em aumento da angiotensina II no plasma.
Durante o tratamento crônico (6 semanas) de pacientes hipertensos com 100 mg/dia de losartana, foram
observados aumentos nos níveis plasmáticos de angiotensina II de aproximadamente 2-3 vezes quando
ocorreram concentrações plasmáticas máximas do fármaco. Em alguns pacientes, foram observados aumentos
maiores, particularmente durante o tratamento de curto prazo (2 semanas). No entanto, a atividade anti-
hipertensiva e a supressão da concentração plasmática da aldosterona foram aparentes em 2 e 6 semanas,
indicando bloqueio efetivo do receptor de angiotensina II. Após a descontinuação da losartana, os níveis de
atividade de renina plasmática (ARP) e de angiotensina II declinaram aos níveis anteriores ao tratamento em 3
dias.
Uma vez que a losartana é um antagonista específico do receptor de angiotensina II tipo AT1, esse composto
não inibe a ECA (cininase II), a enzima que degrada a bradicinina. Em um estudo que comparou os efeitos de
20 mg e de 100 mg de losartana potássica e de um inibidor da ECA nas respostas à angiotensina I, à
angiotensina II e à bradicinina, a losartana demonstrou bloquear as respostas à angiotensina I e à angiotensina
II sem afetar as respostas à bradicinina. Esse achado é compatível com o mecanismo de ação específico de
losartana. Em contrapartida, o inibidor da ECA demonstrou bloquear as respostas à angiotensina I e aumentar
as respostas à bradicinina sem alterar a resposta à angiotensina II, proporcionando assim uma diferenciação
farmacodinâmica entre a losartana e os inibidores da ECA.
As concentrações plasmáticas de losartana e seu metabólito ativo e o efeito anti-hipertensivo da losartana
crescem com o aumento da dose. Como a losartana e seu metabólito ativo são ambos antagonistas do receptor
de angiotensina II, eles contribuem para o efeito anti-hipertensivo.
Em um estudo de dose única, conduzido em indivíduos do sexo masculino sadios, a administração de 100 mg de
losartana potássica, sob condições nutricionais com altos e baixos teores de sal, não alterou a taxa de filtração
glomerular, o fluxo plasmático renal efetivo ou a fração de filtração. A losartana apresentou efeito natriurético
que foi mais acentuado com uma dieta pobre em sal e que pareceu não estar relacionado à inibição da reabsorção
inicial proximal de sódio. A losartana também aumentou de modo transitório a excreção urinária de ácido úrico.
Em pacientes hipertensos sem diabetes com proteinúria (>2g/24horas) tratados durante 8 semanas, a
administração de 50 mg de losartana potássica titulada para 100 mg reduziu significativamente a proteinúria em
01_zart_bula_47 Bula para o profissional da saúde_final Página 8
42%. A excreção fracionada de albumina e de Ig G também foi significativamente reduzida. Nesses pacientes, a
losartana manteve a taxa de filtração glomerular e reduziu a fração de filtração.
Em hipertensas pós-menopáusicas tratadas durante 4 semanas, a losartana potássica na dose de 50 mg não
apresentou efeito sobre os níveis renais ou sistêmicos de prostaglandina.
A losartana não teve efeito sobre os reflexos autonômicos e não teve efeitos sustentados sobre a norepinefrina
plasmática.
A losartana potássica, administrada em doses únicas diárias de até 150 mg, não causou alterações clinicamente
importantes nos níveis de triglicérides, colesterol total ou colesterol HDL de pacientes hipertensos em jejum.
As mesmas doses de losartana não apresentaram efeito sobre os níveis de glicemia de jejum.
Em geral, a losartana reduziu os níveis séricos de ácido úrico (geralmente < 0,4 mg/dL), efeito que persistiu
com a terapia crônica. Nos estudos clínicos controlados em pacientes hipertensos, nenhum paciente foi
descontinuado em razão de elevações dos níveis séricos de creatinina ou de potássio.
Em um estudo de 12 semanas, de desenho paralelo, conduzido em pacientes com insuficiência ventricular
esquerda (Classe Funcional II-IV da New York Heart Association), cuja maioria estava recebendo diuréticos
e/ou digitálicos, a losartana potássica administrada em doses únicas diárias de 2,5 mg, 10 mg, 25 mg e 50 mg
foi comparada a placebo. As doses de 25 mg e 50 mg produziram efeitos hemodinâmicos e neuro-hormonais
positivos, que foram mantidos durante todo o estudo. As respostas hemodinâmicas foram caracterizadas por
aumento do índice cardíaco e reduções de pressão capilar pulmonar, resistência vascular sistêmica, pressão
arterial sistêmica média e frequência cardíaca. A ocorrência de hipotensão foi relacionada à dose nesses
pacientes com insuficiência cardíaca. Os resultados neuro-hormonais foram caracterizados por redução dos
níveis circulantes de aldosterona e norepinefrina.
Zart (losartana potássica), é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente do
produto.
Zart (losartana potássica), não deve ser administrado com alisquireno em pacientes com diabetes (veja
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
Hipersensibilidade: angioedema (veja REAÇÕES ADVERSAS).
Hipotensão e Desequilíbrio Hidroeletrolítico: em pacientes que apresentam depleção de volume
intravascular (por exemplo, aqueles tratados com altas doses de diuréticos), pode ocorrer hipotensão
sintomática.
Desequilíbrios eletrolíticos são comuns em pacientes com comprometimento renal, com ou sem diabetes, e
devem ser corrigidos. Em um estudo clínico que envolveu pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria, a
incidência de hipercalemia foi mais alta no grupo tratado com losartana potássica, quando comparado ao
grupo placebo, entretanto poucos pacientes descontinuaram o tratamento em razão de hipercalemia (veja
REAÇÕES ADVERSAS, Achados de Testes Laboratoriais).
Insuficiência Hepática: com base nos dados de farmacocinética que demonstram aumentos significativos das
concentrações plasmáticas de losartana em pacientes com cirrose, devem-se considerar doses mais baixas para
pacientes com histórico de insuficiência hepática (veja POSOLOGIA E MODO DE USAR).
Essa versão não altera nenhuma anterior
01_zart_bula_47 Bula para o profissional da saúde_final Página 9
10/10/2013
RDC Nº 47 de 08/09/2009
Insuficiência Renal: como consequência da inibição do sistema renina-angiotensina, foram relatadas, em
indivíduos suscetíveis, alterações na função renal, inclusive insuficiência renal; essas alterações podem ser
reversíveis com a descontinuação do tratamento.
Outros fármacos que afetam o sistema renina-angiotensina podem aumentar as taxas de ureia sanguínea e de
creatinina sérica em pacientes com estenose da artéria renal bilateral ou estenose da artéria de rim único. Foram
relatados efeitos semelhantes com losartana potássica; essas alterações da função renal podem ser reversíveis
com a descontinuação do tratamento.
Insuficiência Cardíaca: o uso concomitante de losartana potássica, e de inibidores da ECA não foi
adequadamente estudado.
Uso na Gravidez e na Amamentação: categoria de risco na gravidez: C (primeiro trimestre) e D (segundo e
terceiro trimestres). Quando utilizados durante o segundo e o terceiro trimestres da gravidez, os
fármacos que atuam diretamente no sistema renina-angiotensina podem causar danos e até morte do
feto em desenvolvimento. Quando houver confirmação de gravidez, o tratamento com Zart (losartana
potássica), deve ser suspenso o mais rapidamente possível.
Embora não haja experiência com a utilização de losartana potássica em mulheres grávidas, estudos realizados
com losartana potássica em animais demonstraram danos e morte do feto e do recém-nascido; acredita-se que
isso ocorra por um mecanismo farmacologicamente mediado pelos efeitos no sistema renina-angiotensina. Em
humanos, a perfusão renal fetal, que depende do desenvolvimento do sistema renina-angiotensina, começa no
segundo trimestre; assim, o risco para o feto aumenta se losartana potássica for administrado durante o segundo
ou o terceiro trimestre da gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe
imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Não se sabe se losartana é excretada no leite humano.
Devido ao fato de que muitos fármacos são excretados no leite humano e ao potencial de efeitos adversos para
o lactente, deve-se optar por suspender a amamentação ou o tratamento com Zart (losartana potássica),
levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe.
Uso Pediátrico: a segurança e a eficácia em crianças ainda não foram estabelecidas.
Uso em Idosos: nos estudos clínicos, não houve diferença relacionada à idade nos perfis de eficácia e segurança
de losartana.
Dirigir e operar máquinas: não há dados que sugiram que losartana potássica afeta a habilidade de dirigir ou
Nos estudos clínicos de farmacocinética realizados com hidroclorotiazida, digoxina, varfarina, cimetidina,
fenobarbital, cetoconazol e eritromicina, não foram identificadas interações medicamentosas de importância
clínica. Houve relatos de redução dos níveis do metabólito ativo pela rifampicina e pelo fluconazol. Não foram
avaliadas as consequências clínicas dessas interações.
A exemplo do que ocorre com outros fármacos que bloqueiam a angiotensina II ou os seus efeitos, o uso
concomitante de diuréticos poupadores de potássio (como espironolactona, triantereno e amilorida), suplementos
de potássio ou substitutos do sal que contenham potássio pode resultar em aumento do potássio sérico.
A exemplo de outros fármacos que afetam a excreção de sódio, a excreção de lítio pode ser reduzida. Por
isso, deve-se monitorar com cautela os níveis séricos de lítio, caso sais de lítio sejam administrados
concomitantemente a antagonistas de receptores de angiotensina II.
Essa versão não altera nenhuma anterior
01_zart_bula_47 Bula para o profissional da saúde_final Página 10
10/10/2013
RDC Nº 47 de 08/09/2009
Os fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), incluindo inibidores seletivos da cicloxigenase-2
(inibidores da COX-2), podem reduzir o efeito de diuréticos e outras drogas anti-hipertensivas. Por isso, o efeito
anti-hipertensivo de antagonistas de receptores de angiotensina II ou inibidores da ECA pode ser atenuado pelos
AINEs, incluindo os inibidores seletivos de COX-2.
Para alguns pacientes com função renal comprometida (por exemplo, pacientes idosos ou hipovolêmicos,
incluindo aqueles em terapia diurética) que estão em tratamento com fármacos anti-inflamatórios não
esteroides, incluindo inibidores seletivos da cicloxigenase-2, a administração concomitante de antagonistas de
receptores da angiotensina II ou inibidores da ECA pode resultar em maior deterioração da função renal,
incluindo possível insuficiência renal aguda. Esses efeitos são usualmente reversíveis, portanto a combinação
deve ser administrada com cautela a pacientes com comprometimento da função renal.
O bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) com bloqueadores dos receptores da
angiotensina, inibidores da ECA ou alisquireno está associado com o aumento do risco de hipotensão,
hipercalemia e alterações na função renal (incluindo insuficiência renal severa) quando comparado a
monoterapia. Monitorar constantemente a pressão sanguínea, função renal e eletrólitos em pacientes em
tratamento com losartana potássica e outros agentes que afetem o RAAS. Não coadministrar alisquireno com
Zart (losartana potássica), em pacientes diabéticos. Evitar o uso de alisquireno com Zart (losartana potássica),
em pacientes com insuficiência renal (GFR, 60 mL/min).
Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da luz.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aparência:
Zart (losartana potássica) 50 mg: Comprimido oblongo, branco, biconvexo, vincado em uma das faces..
Zart (losartana potássica) 100 mg: Comprimido oblongo laranja, com vinco
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças
Zart (losartana potássica) pode ser administrado com ou sem alimentos.
Zart (losartana potássica) pode ser administrado com outros agentes anti-hipertensivos.
Hipertensão
Para a maioria dos pacientes, a dose usual inicial e de manutenção é de 50 mg uma vez ao dia. O efeito anti-
hipertensivo máximo é alcançado 3 a 6 semanas após o início do tratamento. Alguns pacientes podem obter
benefício adicional se a dose for aumentada para 100 mg uma vez ao dia.
Para pacientes com depleção de volume intravascular (por exemplo, pacientes tratados com altas doses de
diuréticos), deve ser considerada uma dose inicial de 25 mg uma vez ao dia (veja ADVERTÊNCIAS E
PRECAUÇÕES).
Não há necessidade de ajuste posológico inicial para pacientes idosos ou para pacientes com insuficiência
renal, inclusive para pacientes em diálise. Deve ser considerada a utilização de uma dose mais baixa para
pacientes com histórico de insuficiência hepática (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Redução do Risco de Morbidade e Mortalidade Cardiovascular em Pacientes Hipertensos com Hipertrofia
Ventricular Esquerda
Essa versão não altera nenhuma anterior
01_zart_bula_47 Bula para o profissional da saúde_final Página 11
10/10/2013
RDC Nº 47 de 08/09/2009
A dose usual inicial de Zart (losartana potássica) é de 50 mg uma vez ao dia. Uma dose baixa de
hidroclorotiazida deve ser adicionada e/ou a dose de Zart (losartana potássica) deve ser elevada para 100 mg
uma vez ao dia com base na resposta da pressão arterial.
Insuficiência Cardíaca
A dose inicial de losartana potássica para pacientes com insuficiência cardíaca é de 12,5 mg uma vez ao dia.
Geralmente, a dose deve ser titulada a intervalos semanais (isto é, 12,5 mg/dia, 25 mg/dia, 50 mg/dia) até a
dose usual de manutenção de 50 mg uma vez ao dia de acordo com a tolerabilidade do paciente.
Proteção Renal em Pacientes com Diabetes Tipo 2 e Proteinúria
A dose usual inicial é de 50 mg uma vez ao dia. Essa dose pode ser aumentada para 100 mg uma vez ao dia
com base na resposta da pressão arterial. Zart (losartana potássica) pode ser administrado com outros agentes
anti-hipertensivos (por exemplo, diuréticos, bloqueadores dos canais de cálcio, alfa ou betabloqueadores e
agentes de ação central) e também com insulina e outros agentes hipoglicemiantes comumente utilizados
(como sulfonilureias, glitazonas e inibidores da glucosidase).
Em estudos clínicos controlados de hipertensão, verificou-se que losartana potássica é geralmente bem
tolerado; os efeitos adversos foram, em geral, de natureza leve e transitória e não requereram a descontinuação
do tratamento. A incidência geral de efeitos colaterais relatados com losartana potássica foi comparável à do
placebo.
Em estudos clínicos controlados de hipertensão essencial, tontura foi o único efeito adverso relatado como
relacionado à medicação com incidência superior à do placebo, em 1% ou mais dos pacientes tratados com
losartana potássica. Além disso, efeitos ortostáticos relacionados à dose foram observados em menos de 1%
dos pacientes. Raramente foi relatada erupção cutânea, embora a incidência em estudos clínicos controlados
tenha sido menor do que a do placebo.
Nesses estudos clínicos duplo-cegos e controlados sobre hipertensão essencial, as seguintes experiências
adversas relatadas com losartana potássica ocorreram em ≥1% dos pacientes, independentemente da relação
com a medicação:
losartana
potássica
(n=2.085
Place
bo n=
535)
Organismo em geral
Dor abdominal 1,7 1,7
Astenia/fadiga 3,8 3,9
Dor torácica 1,1 2,6
Edema/inchaço 1,7 1,9
Cardiovascular
Palpitação 1,0 0,4
Taquicardia 1,0 1,7
Digestivo
Diarreia 1,9 1,9
Dispepsia 1,1 1,5
Náuseas 1,8 2,8
Essa versão não altera nenhuma anterior
01_zart_bula_47 Bula para o profissional da saúde_final Página 12
10/10/2013
RDC Nº 47 de 08/09/2009
Musculoesquelético
Dor lombar 1,6 1,1
Câimbras musculares 1,0 1,1
Nervoso/psiquiátrico
Tontura 4,1 2,4
Cefaleia 14,1 17,2
Insônia 1,1 0,7
Respiratório
Tosse 3,1 2,6
Congestão nasal 1,3 1,1
Faringite 1,5 2,6
Distúrbios sinusais 1,0 1,3
Infecção no trato 6,5 5,6
Losartana potássica foi geralmente bem tolerado em estudos clínicos controlados sobre insuficiência cardíaca.
Os efeitos adversos mais comuns relacionados à medicação foram tontura e hipotensão.
Losartana potássica foi geralmente bem tolerado em um estudo clínico que envolveu pacientes com
hipertrofia ventricular esquerda. As reações adversas mais comuns, relacionadas à medicação, foram tontura,
astenia/fadiga e vertigem.
No estudo LIFE, dentre os pacientes sem diabetes no período basal, a incidência de novos casos de diabetes
mellitus com losartana potássica foi mais baixa quando comparada com a observada com o atenolol (242
pacientes versus 320 pacientes, respectivamente, p< 0,001). Como não foi incluído no estudo um grupo com
placebo, não se sabe se isso representa efeito benéfico do losartana potássica ou reação adversa ao atenolol.
losartana potássica foi geralmente bem tolerado em um estudo clínico controlado que envolveu pacientes com
diabetes tipo 2 e proteinúria. As reações adversas mais comuns, relacionadas à medicação, foram astenia/fadiga,
tontura, hipotensão e hipercalemia (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Hipotensão e Desequilíbrio
Hidroeletrolítico).
Após a comercialização do produto, foram relatados os seguintes efeitos adversos:
Hipersensibilidade: reações anafiláticas, angioedema, incluindo edema de laringe e glote, com obstrução das
vias aéreas e/ou edema de face, lábios, faringe e/ou língua, foram relatados raramente (> 1/10.000 e ≤ 1.000)
em pacientes tratados com losartana; alguns desses pacientes apresentaram anteriormente angioedema com
outros medicamentos, entre eles os inibidores da ECA. Vasculite, incluindo púrpura de Henoch- Schoenlein,
foi raramente (> 1/10.000 e ≤ 1.000) relatada.
Gastrintestinais: anormalidades da função hepática, hepatite [relatada raramente (> 1/10.000 e ≤ 1.000)],
vômitos.
Distúrbios gerais e condições do local de administração: mal estar
Hematológico: anemia, trombocitopenia (relatada raramente).
Musculoesquelético: mialgia, artralgia.
Sistemas nervoso / psiquiátrico: enxaqueca, disgeusia.
Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas: disfunção erétil/impotência.
Respiratório: tosse.
Pele: urticária, prurido, eritrodemia, fotossensibilidade.
Achados de Testes Laboratoriais
Em estudos clínicos controlados sobre hipertensão essencial, alterações clinicamente importantes dos
parâmetros laboratoriais-padrão foram raramente associadas com a administração de losartana potássica.
Hipercalemia (potássio sérico > 5,5 mEq/L) ocorreu em 1,5% dos pacientes nos estudos clínicos sobre
hipertensão. Em um estudo clínico conduzido em pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria, 9,9% dos
pacientes tratados com Zart e 3,4% dos pacientes que receberam placebo desenvolveram hipercalemia (veja
01_zart_bula_47 Bula para o profissional da saúde_final Página 13
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Hipotensão e Desequilíbrio Hidroeletrolítico). Raramente
ocorreram aumentos de ALT que, em geral, desapareceram com a descontinuação do tratamento.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,
disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.