Bula do Zavesca para o Profissional

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Zavesca

Actelion Pharmaceuticals do Brasil

Cápsulas

100 mg

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INFORMAÇÕES PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE

1.INDICAÇÃO

ZAVESCA* é indicado para o tratamento oral da doença de Gaucher do tipo 1 leve a moderada para as quais a terapia de substituição

enzimática é considerada inadequada.

ZAVESCA* é indicado para o tratamento das manifestações neurológicas progressivas em pacientes adultos e pediátricos com doença

de Niemann-Pick tipo C.

2. DADOS DE EFICÁCIA

DADOS DE EFICÁCIA

A segurança e a eficácia do Zavesca* na doença de Gaucher tipo 1 foram investigadas em três estudos abertos, não comparativos e um

estudo aberto, randomizado, controlado com terapia de reposição enzimática (reposição enzimática com imiglucerase). Parâmetros de

eficácia incluíram a avaliação dos volumes do fígado e do baço, a concentração de hemoglobina e contagem de plaquetas.

Estudos abertos, não controlados, em monoterapia

No Estudo OGT 918-001, ZAVESCA* foi administrado na dose de 100 mg, três vezes ao dia, para pacientes incapazes ou não

dispostos a receber a terapia de reposição enzimática, ou que não tinham tomado a terapia de reposição enzimática nos últimos 3

meses. Vinte e oito pacientes com doença de Gaucher tipo I leve a moderada foram incluídos neste estudo de 12 meses, 22 pacientes

completaram o estudo. Em 12 meses, houve um percentual médio de redução significativo a partir do basal no volume do fígado de

12,1% e no volume do baço de 19,0%, um aumento do basal na concentração média de hemoglobina de 0,26 g/dL e um aumento na

contagem média das plaquetas de 8,29 x 109

/L. Dezoito pacientes continuaram a receber ZAVESCA* em um protocolo opcional de

extensão de tratamento. O benefício clínico foi avaliado em 24 e 36 meses, em 13 pacientes. Após 3 anos de tratamento contínuo com

ZAVESCA*, as reduções médias nos volumes de fígado e baço foram significativas em 17.5 % e 29,6 %, respectivamente. Houve

aumentos médios significativos de 22,2 x 109

/L na contagem de plaquetas e de 0,95 g/dL na concentração de hemoglobina.

No Estudo OGT 918-003, ZAVESCA* foi administrado na dose de 50 mg, três vezes ao dia, durante 6 meses a 18 pacientes adultos

com doença de Gaucher tipo 1 leve a moderada que não podiam ou não queriam receber terapia de reposição enzimática, ou que não

tinham tomado a terapia de reposição enzimática nos últimos 3 meses. Dezessete pacientes completaram o estudo. Após 6 meses de

tratamento, os resultados mostraram percentual médio de redução significativo a partir do basal no volume do fígado de 6% e no

volume do baço de 5%. Houve uma diminuição absoluta média não significativa a partir do basal na concentração de hemoglobina de

0,13 g/dL e um aumento não significativo a partir do basal na contagem de plaquetas de 5 x 109

/L na dose utilizada neste estudo (50

mg, três vezes ao dia). Dezesseis pacientes continuaram a receber ZAVESCA* em um protocolo opcional de extensão de 6 meses de

tratamento. Após 12 meses de tratamento contínuo com ZAVESCA*, houve uma redução média do volume do baço de 10 %,

enquanto que a redução média do volume do fígado ficou em 6%.

Os resultados do Estudo OGT 918-001 e do Estudo OGT 918-003 indicam uma maior eficácia associada a miglustate 100 mg, três

vezes ao dia, em comparação com 50 mg, três vezes ao dia.

No Estudo OGT 918-005, ZAVESCA* foi administrado na dose de 100 mg, três vezes ao dia, para 10 pacientes com doença de

Gaucher tipo 1 leve a moderada que não podiam ou não queriam receber a terapia de reposição enzimática, ou que não tinham tomado

a terapia de reposição enzimática nos 3 meses anteriores. Sete pacientes completaram a fase central do estudo de 12 meses e o período

opcional de extensão do estudo de até 24 meses. As reduções médias percentuais a partir do basal no volume de fígado foram

avaliadas nos Meses 6, 12, 18 e 24. Estas reduções foram significativas ao mês 6 (8,4%) e Mês 18 (15,1%). Reduções no volume do

fígado no Mês 12 e Mês 24 indicaram um efeito consistente do tratamento. As reduções absolutas médias e percentuais a partir do

basal no volume do baço foram avaliadas nos Meses 6, 12, 18 e 24. Reduções médias significativas foram observadas no Mês 6

(19,0%) e Mês 18 (24,3%). As concentrações médias de hemoglobina, que eram normais no basal, mantiveram-se estáveis durante o

curso do estudo. Houve um aumento médio significativo na contagem de plaquetas no Mês 12 (13,9 x 109

/L). O envolvimento ósseo

avaliado por MRI/BMD manteve-se estável durante os 24 meses do estudo.

Estudo aberto, controlado com ativo

O Estudo OGT 918-004 foi um estudo aberto, randomizado, controlado por ativo em 36 pacientes com a doença de Gaucher tipo 1 que

receberam um mínimo de dois anos de tratamento com TRE com terapia de reposição enzimática com imiglucerase antes do início do

estudo clínico e que estavam em uma dose estável desde pelo menos seis meses. O estudo teve duas fases: uma fase comparativa de

seis meses, e uma fase de longa duração, permitindo o tratamento com ZAVESCA* como monoterapia por até 24 meses após a

retirada da TRE. Na fase inicial de 6 meses, 36 pacientes foram randomizados 1:1:1 para um dos três grupos de tratamento, como se

segue:

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- Continuação da monoterapia com imiglucerase (na dose usual utilizada pelo paciente);

- Combinação de imiglucerase (na dose usual utilizada pelo paciente) com ZAVESCA* (100 mg, três vezes ao dia);

- Mudar para monoterapia com ZAVESCA* (100 mg, três vezes ao dia),

Trinta e três pacientes completaram a fase inicial de 6 meses do estudo, dos quais 29 foram incluídos na fase de extensão inicial de 6

meses. Vinte e oito desses 29 pacientes, posteriormente, entraram em uma segunda fase de extensão por mais 12 meses recebendo

miglustate isoladamente.

Na fase inicial de 6 meses do estudo, as alterações médias nos volumes do fígado e baço e nos parâmetros hematológicos foram

pequenas e clinicamente não significativas em todos os três grupos de tratamento.

Uma análise retrospectiva dos dados individuais do paciente foi realizada para os 29 pacientes que contribuíram com dados sobre

Zavesca* em monoterapia de manutenção para avaliar os desfechos em relação à estabilidade da doença no momento da retirada da

TRE. Os critérios foram baseados em relatórios de consenso publicado para TRE e discussão de especialistas, como se segue:

Critérios para a estabilização da doença na retirada da TRE (todos dos seguintes):

- Tratamento com TRE por pelo menos três anos

Doença estável nos últimos dois anos:

- Volumes do fígado e baço: Últimos 3 valores dentro de 10% da média desses 3 valores

- Doença óssea: Sem sinais e sintomas de doença óssea grave (crises ósseas, necrose avascular, fratura patológica) nos dois anos

anteriores. Ausência de dor óssea atual exigindo medicamento para a dor crônica ou que interfere com a vida cotidiana.

- Hemoglobina: controlada e estável acima de 11 g/dL

- Plaquetas: controladas e estáveis, pelo menos, 100 x 109

/L

- Quitotriosidase: Últimos 3 valores dentro de 20% da média desses 3 valores

Critérios para a eficácia do Zavesca* em monoterapia de manutenção:

Foram definidos critérios de sinal de potencial falha para manter a doença estável durante a monoterapia com ZAVESCA* (pelo

menos uma das seguintes). Tais sinais devem solicitar novas investigações e revisão do tratamento:

- Aumento do basal no volume do fígado de pelo menos 10%

- Aumento do basal no volume do baço de pelo menos 10%

- Redução do basal de Hb ≥ 1 g/dL desde que a concentração resultante seja menor do que o intervalo do limite inferior do normal

- Redução do basal na contagem de plaquetas:

- Abaixo de 120x109

/L, se o valor inicial estiver dentro da faixa normal de ≥ 30x109

/L, se o valor basal foi menor do que o limite

inferior do normal

- Qualquer redução que leva a um valor < 50x109

/L ou associada a hematomas ou hemorragias clinicamente significativas

- Quaisquer outros sinais clínicos significativos e sintomas sugestivos de agravamento da doença

Quinze dos 29 pacientes preencheram os critérios acima para a estabilização da doença na retirada da TRE. A exposição média ao

ZAVESCA* em monoterapia foi de 19 meses. A manutenção do estado de doença no basal foi atingida com miglustate em

monoterapia na maioria dos pacientes (11/15). Os outros quatro pacientes desenvolveram um ou mais sinais de potencial de falha para

manter a doença estável. Independentemente do grau de estabilização da doença durante o período de retirada da TRE, nenhum dos

pacientes desenvolveu uma deterioração rápida após a troca para a terapia com miglustate.

Os dados para apoiar a segurança e a eficácia do Zavesca* na doença de Niemann- Pick tipo C vem de um estudo clínico aberto e

prospectivo e um estudo retrospectivo. O estudo clínico incluiu 29 pacientes adultos e juvenis em um período controlado de 12 meses,

seguido por terapia de extensão para uma duração total média de 3,9 anos e até 5,6 anos. Além disso, 12 pacientes pediátricos foram

incluídos em um sub-estudo não controlado por uma duração geral média de 3,1 anos e até 4,4 anos. Entre os 41 pacientes incluídos

no estudo, 14 pacientes foram tratados com Zavesca* por mais de 3 anos. A pesquisa incluiu uma série de casos de 66 pacientes

tratados com Zavesca* fora do estudo clínico para uma duração média de 1,5 anos. Em ambos os conjuntos de dados foram incluídos

pacientes pediátricos, adolescentes e adultos com idade entre 1 ano a 43 anos. A dose habitual de ZAVESCA* em pacientes adultos é

de 200 mg, três vezes ao dia, e foi ajustada de acordo com a área de superfície corporal em pacientes pediátricos.

O desfecho primário avaliou a mudança do basal na velocidade de movimento sacádico horizontal olho (HSEM), expressa em HSEM

- α. Em pacientes tratados com Zavesca uma melhoria significativa (redução da HSEM - α) em comparação com o valor basal foi

observada contra uma deterioração no grupo não tratado. Pacientes pediátricos tratados com Zavesca também mostraram melhora a

partir do basal.

11

Tabela 1 Mudança a partir do basal no HSEM - α por até 12 meses, Estudo OGT 918-007

Parâmetro Mudança media ajustada a partir do basal

(IC 95%)

Pacientes adultos/jovens

Diferença

estimada do

tratamento

Mudança média a

partir do basal

Pecientes

pediátricos

Sem tratamento

(n = 8)

(n = 18)

(n = 10)

HSEM-

(ANCOVA com

termos para basal,

idade, tratamento)

Último valor de a 0,050

(0,608, 0,509)

,376

(0,746, 0,005)

0,326

(1,000, 0,348)

p = 0,327

0,465

(0,752, 0,178)

(ANCOVA cm

centro, tratamento)

Último valor de a 0,055

(0,443, 0,553)

0,463

(0,796, 0,129)

0,518

(1,125, 0,089)

p = 0,091

a Último valor é o último valor pós-basal até ao Mês 12. O aumento do basal indica piora.

IC = intervalo de confiança; HSEM = movimento sacádico horizontal do olho.

A função deglutição foi avaliada numa escala de classificação, avaliando a capacidade do paciente em engolir água e comida de

diferentes consistências. A melhor manutenção da função de deglutição foi observada com o tratamento com Zavesca versus nenhum

tratamento (risco relativo de qualquer deterioração até Mês 12: 0,4 [IC 95% 0,13, 1,22, p = 0,17]). No geral, cerca de 80 % dos

pacientes adultos / juvenil e infantil mantiveram pelo menos deglutição estável em 24 meses de tratamento com Zavesca.

A deficiência motora foi avaliada com o Índice de Hauser Standard Ambulation (SAI). A melhor manutenção da função deambulação

(menor deterioração a partir do basal na média SAI) foi observada com o tratamento com Zavesca versus nenhum tratamento durante

o estudo controlado de 12 meses em pacientes adultos/juvenis (Zavesca: 0,087 [IC 95% - 0,287, 0,461 ], nenhum tratamento: 0,802

[IC 95% 0,220, 1,385], efeito do tratamento [ANCOVA com os termos basal, centro, grupo de tratamento]: -0,715 [IC 95% - 1,438,

0,007, p = 0,052]). Após 2 anos de tratamento com Zavesca, dois terços dos pacientes adultos/juvenis e infantis mantiveram pelo

menos a capacidade de deambulação estável.

A avaliação da capacidade cognitiva, medida através da mudança do basal pelo escore de Folstein Mini-Mental Status Examination

(MMSE) em pacientes adultos/juvenis, também mostrou uma diferença em favor do Zavesca durante a fase de 12 meses de estudo

controlado OGT 918-007 (Zavesca: 1,219 [ IC 95% - 0,060, 2,498], nenhum tratamento: - 0,352 [IC 95% -2.213, 1,510], efeito do

tratamento [ANCOVA com os termos basal, centro, grupo de tratamento]: -1,571 [IC 95% -0,692, 3,834, p = 0,165]).

Em geral, os dados mostraram que o tratamento com ZAVESCA* pode reduzir a progressão de sintomas neurológicos clinicamente

relevantes em pacientes com doença de Niemann-Pick C.

Dados adicionais para apoiar a eficácia do Zavesca vêm de uma pesquisa retrospectiva [D- 08.406] que compreende uma série de

casos de 66 pacientes com doença de Niemann Pick- tipo C tratados com Zavesca para uma duração média de 1,5 anos, após uma

observação média de pré-tratamento de 3,1 anos. Este conjunto de dados também incluiu pacientes pediátricos, juvenis e adultos, com

faixa etária de 1 a 43 anos. A progressão da doença foi avaliada dentro dos domínios funcionais de deglutição, deambulação,

manipulação (dismetria/distonia), função/articulação da linguagem e da deficiência em geral de acordo com uma escala de

incapacidade publicada para a doença de Niemann Pick- tipo C. Entre domínios funcionais e para a deficiência em geral, Zavesca foi

associado com reduções clinicamente relevantes na taxa de progressão anual, em comparação com o pré-tratamento.

12

O benefício do tratamento com Zavesca* em manifestações neurológicas em pacientes portadores de Niemann-Pick C deve ser

avaliado regularmente, como por exemplo, a cada 6 meses: a continuação do tratamento deve ser reavaliada após, pelo menos, 1 ano

de tratamento com Zavesca*.

DADOS PRÉ-CLÍNICOS DE SEGURANÇA

Os principais efeitos comuns a todas as espécies foram diarreia e perda de peso, e, em doses mais altas, danos na mucosa

gastrointestinal (erosões e ulceração). Outros efeitos observados em animais em doses que resultam em níveis de exposição

moderadamente mais altos do que o nível de exposição clínico foram: alterações dos órgãos linfoides em todas as espécies testadas,

alterações das transaminases, vacuolização da tireoide e do pâncreas, cataratas, nefropatia e alterações miocárdicas em ratos. Estes

resultados foram considerados secundários à debilitação.

A administração de miglustate a ratos Sprague Dawley do sexo masculino e do sexo feminino por sonda oral durante 2 anos em níveis

de dosagem de 30, 60 e 180 mg/kg/dia resultou em um aumento da incidência hiperplasia das células (células de Leydig) e adenomas

intersticiais testiculares em ratos machos com todas as doses. A exposição sistêmica com a dose mais baixa foi comparável à

observada em seres humanos (com base em AUC0-) na dose recomendada para seres humanos. A ausência de efeitos observáveis

(NOEL) não foi estabelecida e o efeito não foi dependente da dose. Não houve aumento relacionado com o fármaco na incidência de

tumores em ratos machos ou fêmeas em qualquer outro órgão. O mecanismo destes achados em ratos ainda não é conhecido. Os

tumores de células intersticiais testiculares com compostos não genotóxicos são geralmente considerados de pouca relevância para os

seres humanos.

A administração de miglustate para camundongos CD1 machos e fêmeas por sonda oral em doses de 210, 420 e 840/500 mg/kg/dia

(redução da dose após meio ano) durante 2 anos, resultou em um aumento da incidência de lesões inflamatórias e hiperplásicas no

intestino grosso em ambos os sexos. Com base em mg/kg/dia, e corrigida para diferenças na excreção fecal, as doses corresponderam

a 16, 32 e 65/38 vezes a dose recomendada para o homem. Houve descobertas ocasionais de lesões neoplásicas, principalmente na

dose mais elevada de 840/500 mg/kg/dia. Os carcinomas de intestino grosso ocorreram ocasionalmente em todas as doses, com um

aumento estatisticamente significativo no grupo de dose elevada. A relevância destas descobertas para os seres humanos não pode ser

excluída. Não houve aumento relacionado com o fármaco na incidência de tumores em qualquer outro órgão.

Miglustate não mostrou nenhum potencial para efeitos mutagênicos ou clastogênicos na bateria padrão de testes de genotoxicidade.

Os estudos de toxicidade de doses repetidas em ratos mostraram efeitos sobre o epitélio seminífero dos testículos. Outros estudos

revelaram alterações nos parâmetros de esperma (motilidade e morfologia) consistente com uma redução da fertilidade observada.

Estes efeitos ocorreram em níveis de exposição semelhantes aos dos pacientes, mas mostraram reversibilidade. Miglustate afetou a

sobrevida embrionária/fetal em ratos e coelhos, foi relatada distocia, perdas pós-implantação aumentaram, e um aumento da incidência

de anomalias vasculares ocorreu em coelhos. Estes efeitos podem ser, em parte, relacionados à toxicidade materna.

Alterações na lactação foram observados em ratos fêmeas em um estudo de 1 ano. O mecanismo para este efeito é desconhecido.

3. FARMACOLOGIA CLÍNICA

Propriedades farmacodinâmicas

Doença de Gaucher tipo 1:

A doença de Gaucher é uma doença metabólica hereditária causada por uma falha na degradação da glicosilceramida resultando em

depósito lisossômico deste material e patologia generalizada. Miglustate é um inibidor da glucosilceramida sintase, a enzima

responsável pelo primeiro passo na síntese da maioria dos glicolípidos. Estudos in vitro e in vivo demonstraram que o miglustate pode

reduzir a síntese de glucosilceramida. Esta ação inibitória constitui o fundamento lógico para a terapia de redução de substrato na

doença de Gaucher.

O estudo piloto de Zavesca* foi conduzido em pacientes incapazes ou não dispostos a receber a terapia de reposição enzimática

(TRE). Razões para não receber a TRE incluíram a carga de infusões intravenosas e dificuldades no acesso venoso. Vinte e oito

pacientes com doença de Gaucher tipo 1 leve a moderada foram incluídos neste estudo não comparativo de 12 meses, e 22 pacientes

13

completaram o estudo. No Mês 12, houve uma redução média do volume do baço de 19,0%. Um aumento significativo na

concentração de hemoglobina de 0.26g/dL (5,7%) e um aumento significativo da contagem de plaquetas de 8,29 x 109

/L (16,0%)

foram observados. Dezoito pacientes, em seguida, continuaram a receber ZAVESCA* sob um protocolo opcional de extensão de

tratamento. O benefício clínico foi avaliado em 24 e 36 meses, em 13 pacientes. Após 3 anos de tratamento contínuo com

ZAVESCA*, as reduções médias volume do fígado e do baço foram de 17,5% (-19,9 para -15,1, p < 0,001) e 29,6% (-34,1 para -25,2,

p < 0,001), respectivamente. Houve um aumento significativo de 22,2 x 109

/L (34,3%) na contagem de plaquetas e um aumento

significativo de 0.95g/dL (12,9%) da concentração de hemoglobina.

Um segundo estudo aberto, randomizado e controlado com 36 pacientes que receberam um mínimo de 2 anos de tratamento com TRE

em três grupos de tratamento: continuação com Cerezyme*, Cerezyme* em combinação com Zavesca* ou mudança para

ZAVESCA*.

Este estudo foi realizado durante um período de seis meses de comparação randomizada seguido por extensão de 18 meses em que

todos os pacientes receberam ZAVESCA*. Em pacientes que mudaram para Zavesca*, os volumes do fígado e do baço e os níveis de

hemoglobina mantiveram-se inalterados. Em alguns pacientes, houve redução do número de plaquetas e aumento da atividade da

quitotriosidase, indicando que ZAVESCA* em monoterapia não pode manter o mesmo controle da atividade da doença em todos os

pacientes. Vinte e nove pacientes continuaram no período de extensão. Não houve alteração nos resultados depois de 18 e 24 meses,

em comparação com 6 meses de ZAVESCA* em monoterapia (20 pacientes e 6, respectivamente). Nenhum paciente apresentou

rápida deterioração da doença de Gaucher tipo 1 após a mudança para ZAVESCA* em monoterapia.

O esquema terapêutico de ZAVESCA* empregada em ambos os estudos clínicos descritos anteriormente foi de 100 mg, três vezes por

dia. Um estudo adicional de monoterapia foi realizado em 18 pacientes com dose diária total de 150 mg. Os resultados indicaram uma

eficácia reduzida, em comparação com a dose diária total de 300 mg.

Um estudo aberto, não comparativo, de 2 anos [Estudo OGT 918-011] incluiu 42 pacientes com doença de Gaucher tipo 1, que haviam

recebido um mínimo de 3 anos de TRE e que preenchiam os critérios de doença estável por pelo menos 2 anos. Os pacientes foram

transferidos para monoterapia com miglustate 100 mg, três ao dia. O volume do fígado (variável primária de eficácia) foi inalterada

desde o basal até o fim do tratamento. Seis pacientes tiveram o tratamento com miglustate interrompido prematuramente devido ao

potencial agravamento da doença, como definido no estudo. Vinte e um pacientes completaram 24 meses de tratamento com

miglustate. Destes, 18 pacientes estavam no basal dentro dos objetivos terapêuticos estabelecidos para o volume do fígado e baço,

níveis de hemoglobina e plaquetas, e 16 pacientes permaneceram dentro de todos esses objetivos terapêuticos no mês 24.

Manifestações ósseas da doença de Gaucher tipo 1, foram avaliadas em 3 estudos clínicos abertos em pacientes tratados com

Miglustate, 100 mg, três vezes ao dia, por até 2 anos (n = 72). Em uma análise conjunta, a média da densidade mineral óssea no escore

Z na coluna lombar e colo do fêmur aumentou mais de 0,1 unidade a partir do basal em 27 (57%) e 28 (65%) dos pacientes que

apresentaram medidas longitudinais de densidade óssea. Não houve eventos de crise óssea, necrose avascular ou fratura durante o

período de tratamento.

Doença de Niemann-Pick Tipo C:

A doença de Niemann-Pick tipo C é uma doença neurodegenerativa rara, invariável, progressiva e, eventualmente, fatal caracterizada

tráfego prejudicado de lipídios intracelulares. As manifestações neurológicas são consideradas secundárias ao acúmulo anormal de

células glicoespingoneuronal e glial.

Miglustate mostrou eficácia em modelos animais relevantes da doença de Niemann- Pick C. Miglustate atravessa a barreira

hematoencefálica.

A doença de Niemann-Pick C geralmente começa na infância ou na fase juvenil e é caracterizada pelo desenvolvimento progressivo

de ataxia, retardo no crescimento e na prevenção dos movimentos oculares sacádicos que levam à paralisia supranuclear fixa com

perturbação visual, disfagia, disartria, convulsões e distonia.

14

Propriedades farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos de miglustate foram avaliados em indivíduos saudáveis, em um pequeno número de pacientes com

doença de Gaucher tipo 1, doença de Fabry, pacientes infectados pelo HIV, em adultos, adolescentes e crianças com doença de

Niemann- Pick tipo C ou doença de Gaucher tipo 3.

A cinética de miglustate parece ser a dose linear e independente do tempo. Em indivíduos saudáveis, Miglustate é rapidamente

absorvido. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas cerca de 2 horas após a dose. A biodisponibilidade absoluta não foi

determinada. A administração concomitante de alimentos diminui a taxa de absorção (Cmáx diminuiu 36 % e tmáx teve um atraso de 2

horas), mas não há nenhum efeito estatisticamente significativo sobre a extensão da absorção de miglustate (AUC diminuiu 14%).

O volume aparente de distribuição é de 83 L. Miglustate não se liga às proteínas plasmáticas. Miglustate é eliminado principalmente

por excreção renal, com recuperação do fármaco inalterado na urina em 70-80 % da dose. A biotransformação resulta em uma série de

metabolitos que são excretados através da urina e das fezes. A principal via de eliminação é através da urina, com uma recuperação

média de 82,8 % da dose administrada. A excreção fecal dá uma recuperação média de 11,9% da dose administrada.O clearance oral

aparente (CL/F) é de 230 ± 39 mL/min. A meia-vida média é de 6-7 horas.

Após a administração de uma dose única de 100 mg de 14

C miglustate a voluntários saudáveis , 83% da radioatividade foi recuperada

na urina e 12 % nas fezes. Foram identificados vários metabólitos na urina e nas fezes. O metabólito mais abundante na urina foi

miglustate glucuronido representando 5 % da dose. A meia-vida da radioatividade no plasma foi de 150 h, sugerindo a presença de um

ou mais metabólitos de meia-vida muito longa. A recuperação para este metabólito não foi identificada, mas pode acumular-se e

atingir concentrações superiores a aquelas do miglustate no estado de equilíbrio.

A farmacocinética do miglustate é similar em um paciente adulto com doença de Gaucher tipo 1 e em pacientes com doença de

Niemann -Pick tipo C quando comparados com indivíduos saudáveis. Os dados farmacocinéticos foram obtidos em pacientes

pediátricos com doença de Gaucher tipo 3 com idades de 3 a 15 anos, e pacientes com doença de Niemann Pick- tipo C com idades

entre 5-16 anos. A posologia em crianças a 200 mg três vezes ao dia ajustada à área de superfície corporal resultou em valores de Cmáx

e AUCτ que foram aproximadamente duas vezes superiores aos atingidos após 100 mg três vezes ao dia em pacientes com doença de

Gaucher tipo 1, consistente com a farmacocinética linear a doses de miglustate. No estado de equilíbrio, a concentração de miglustate

no líquido cefalorraquidiano de seis pacientes com doença de Gaucher tipo 3 foi 31,4-67,2% da concentração do plasma.

Dados limitados em pacientes com doença de Fabry e com função renal comprometida mostraram que o CL/F diminui com a

diminuição da função renal. Embora o número de indivíduos com insuficiência renal leve e moderada era muito pequeno, os dados

sugerem uma diminuição no CL/F de aproximadamente 40% e 60 %, respectivamente, na insuficiência renal leve e moderada (ver

Uso em Pacientes Idosos, Crianças e Outros Grupos de Risco). Dados em insuficiência renal grave são limitados a dois pacientes

com clearance de creatinina no intervalo de 18-29 mL/min, e não podem ser extrapolados abaixo deste intervalo. Estes dados sugerem

uma diminuição do CL/F de pelo menos 70% em pacientes com insuficiência renal grave. Com a gama de dados disponíveis, nenhuma

relação ou tendência significativa foi observada entre os parâmetros farmacocinéticos de Miglustate e variáveis demográficas (idade,

IMC, sexo ou raça).

Não existe experiência com o uso de Zavesca* em pacientes com o doença de Gaucher tipo 1 com a idade de 18 anos. O uso de

Zavesca* não é recomendado em crianças e adolescentes com doença de Gaucher tipo 1. Não existe experiência com o uso de

Zavesca* em pacientes com idade superior a 70 anos.

ZAVESCA* é contraindicado em pacientes que tenham demonstrado hipersensibilidade ao miglustate ou a qualquer um dos

excipientes.

ZAVESCA* é contraindicado para grávidas ou mulheres em idade fértil que pretendam engravidar. Se ZAVESCA* for administrado

em mulheres em idade fértil, elas devem estar cientes sobre o risco potencial para o feto.

5. ADVERTÊNCIAS

15

A eficácia e segurança de ZAVESCA* não foram especificamente avaliadas em pacientes com doença de Gaucher grave.

Aproximadamente 37 % dos pacientes em ensaios clínicos com doença de Gaucher tipo 1, e 58% dos pacientes em um ensaio clínico

com doença de Niemann- Pick tipo C relataram tremor ou exacerbação de tremor existente com o tratamento. Na doença de Gaucher

tipo 1 esses tremores foram descritos como um tremor fisiológico exagerado das mãos. O tremor, em geral, começou no primeiro mês,

e em muitos casos resolvidos durante o tratamento depois de 1 a 3 meses. A redução da dose pode melhorar o tremor, geralmente

dentro de alguns dias, mas a interrupção do tratamento pode às vezes ser necessária.

O acompanhamento regular do nível de vitamina B12 é recomendado por causa da alta prevalência de deficiência de vitamina B12 em

pacientes com doença de Gaucher tipo 1.

Casos de neuropatia periférica têm sido relatados em pacientes tratados com Zavesca* com ou sem doenças concomitantes, como

deficiência de vitamina B12 e gamopatia monoclonal. A neuropatia periférica parece ser mais comum em pacientes com doença de

Gaucher tipo 1 (GD1) em comparação com a população em geral. Em um estudo de coorte com 103 pacientes com GD1 não tratados

com Zavesca*, a prevalência de neuropatia periférica foi de 10,7% para polineuropatia e 1,9% para mononeuropatia. A prevalência de

polineuropatia periférica na população em geral tem sido relatada entre 0,12% e 3,6 %. A relação causa-efeito entre ZAVESCA* e o

desenvolvimento de neuropatia periférica não pôde ser estabelecida. Todos os pacientes devem ser submetidos a uma avaliação

nerológica basal e repetida. Os pacientes que desenvolverem sintomas como dormência e formigamento devem ser cuidadosamente

re-avaliados quanto ao risco-benefício.

Eventos gastrointestinais, principalmente diarreia, têm sido observados em mais de 80 % dos pacientes, tanto no início do tratamento

ou intermitentemente durante o tratamento (ver seção 4.8). O mecanismo é provavelmente a inibição das dissacaridases no trato

gastrointestinal. A maioria dos casos é leve e espera-se que resolvam espontaneamente durante a terapia. Na prática clínica, observou-

se que a diarreia responde a modificação da dieta (redução de ingestão de lactose e outros carboidratos), à administração de

ZAVESCA* longe das refeições, e/ou a medicamente anti-diarreico tal como a loperamida. Em alguns pacientes, pode ser necessária

uma redução temporária da dose. Pacientes com diarreia crônica ou outros eventos gastrintestinais persistentes que não respondem a

estas intervenções, devem ser investigados de acordo com a prática clínica.

ZAVESCA* não foi avaliado em pacientes com história de doença gastrointestinal significativa, incluindo doença inflamatória

intestinal.

Pacientes do sexo masculino devem utilizar métodos contraceptivos seguros durante o tratamento com Zavesca*. Estudos em ratos

demonstraram que miglustate afeta negativamente os parâmetros da espermatogênese e do espermatozoide e reduz a fertilidade (ver

seção 5.3). Até que mais informações estejam disponíveis, antes de tentarem conceber, os pacientes do sexo masculino devem cessar

ZAVESCA* e utilizar métodos contraceptivos seguros por mais 3 meses.

Devido à experiência limitada, ZAVESCA* deve ser usado com precaução em pacientes com insuficiência renal ou hepática. Há uma

relação estreita entre a função renal e a depuração do miglustate e a exposição de miglustate está significativamente aumentada em

pacientes com insuficiência renal grave. No momento, não existe experiência clínica suficiente nestes pacientes para fornecer

recomendações de posologia. A utilização de Zavesca* em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 30

mL/min/1,73 m2

) não é recomendada.

Doença de Gaucher tipo 1

Casos de neuropatia periférica tem sido relatados em pacientes tratados com Zavesca*, com ou sem doenças concomitantes, tais como

deficiência de vitamina B12 e gamopatia monoclonal. A neuropatia periférica parece ser mais comum em pacientes com o doença de

Gaucher tipo 1 em comparação com a população em geral. Todos os pacientes devem ser submetidos a avaliação neurológica basal e

repetida.

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De acordo com a prática clínica padrão na doença de Gaucher tipo 1, recomenda-se o controle da contagem de plaquetas dos

pacientes. Ligeiras reduções no número de plaquetas, sem associação com sangramento foram observadas em pacientes com doença

de Gaucher tipo 1 que foram transferidos da terapia de reposição enzimática (TRE) para Zavesca

Doença de Niemann- Pick tipo C

O benefício do tratamento com Zavesca* para manifestações neurológicas em pacientes com doença de Niemann-Pick tipo C deve ser

avaliado em intervalo regular, por exemplo, a cada 6 meses; a continuação da terapêutica deve ser reavaliada após, pelo menos, 1 ano

de tratamento com Zavesca*.

A redução do crescimento tem sido relatada, em alguns pacientes pediátricos com doença de Niemann-Pick do tipo C na fase inicial

do tratamento com miglustate onde a redução inicial no ganho de peso pode ser acompanhado ou seguido de ganho reduzido de altura.

O crescimento deve ser monitorado em pacientes pediátricos e adolescentes durante o tratamento com Zavesca*, a relação

benefício/risco deve ser reavaliada numa base individual para a continuação da terapia.

Reduções leves na contagem de plaquetas, sem associação com sangramento foram observadas em alguns pacientes com a doença de

Niemann Pick-tipo C tratados com Zavesca*. Em pacientes incluídos no estudo clínico, 40% -50% dos pacientes apresentavam

contagem de plaquetas abaixo do limite inferior do normal no início do estudo. O monitoramento da contagem de plaquetas é

recomendado para estes pacientes.

Gravidez (categoria X) e lactação:

Mulheres grávidas: Não existem dados suficientes sobre a utilização de miglustate em mulheres grávidas. Estudos em animais

demonstraram toxicidade reprodutiva, incluindo distocia. O risco potencial para humanos é desconhecido. Miglustate atravessa a

placenta e não deve ser utilizado durante a gravidez. Medidas contraceptivas devem ser usados por mulheres em idade fértil. Ver

Contraindicações.

Mulheres amamentando: não se sabe se miglustate é excretado no leite materno. ZAVESCA* não deve ser usado durante a

amamentação.

Pacientes do sexo masculino devem utilizar métodos contraceptivos seguros durante o tratamento com Zavesca* e até 3 meses após o

término do tratamento.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos de Zavesca* sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas. No entanto, vertigem foi relatada como

um evento adverso muito comum, e os pacientes que sofrem de tonturas não devem dirigir ou operar máquinas durante o tratamento

com Zavesca*.

USO EM PACIENTES IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO.

Idosos: Não há experiência com o uso de Zavesca* em pacientes com mais de 70 anos de idade.

Uso em crianças (até 18 anos): A segurança e a eficácia do Zavesca* não foram avaliadas em pacientes com menos de 18 anos de

idade para a indicação de pacientes com doença de Gaucher tipo I e em menos de 4 anos para a pacientes com doença de Niemann-

Pick C.

Pacientes do sexo feminino: Ver CONTRAINDICAÇÕES, ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES.

Pacientes com insuficiência renal: dados farmacocinéticos indicam aumento da exposição sistêmica ao miglustate em pacientes com

insuficiência renal. Em pacientes com clearance da creatinina ajustada de 50-70 mL/min/1,73 m2

, a administração deve começar com

uma dose de 1 cápsula de 100 mg duas vezes ao dia. Em pacientes com clearance de creatinina ajustada de 30-50 mL/min/1,73 m2

, a

administração deve começar com uma dose de 1 cápsula de 100 mg ao dia. O uso em pacientes com insuficiência renal grave

(clearance de creatinina < 30 mL/min/1,73 m2

) não é recomendado (ver Propriedades Farmacocinéticas e Advertências).

Dados limitados sugerem que a coadministração de ZAVESCA* e imiglucerase pode resultar em diminuição da exposição a

miglustate (redução aproximada de 22 % na Cmáx e de 14% na AUC foram observadas em um pequeno estudo de grupo paralelo). Este

estudo também indicou que ZAVESCA* tem limitado ou nenhum efeito sobre a farmacocinética de imiglucerase.

Interações com alimentos

ZAVESCA* pode ser tomado com ou sem alimentos.

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Alterações laboratoriais

Não foi encontrada interação de miglustate em testes laboratoriais.

7. CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO

ZAVESCA* deve ser armazenado em temperatura ambiente (15º C a 30ºC), protegido do calor e da umidade.

Número do lote e data de fabricação são mostrados na embalagem exterior.

A data de validade é mostrada na embalagem exterior.

Este medicamento não deve ser utilizado após o prazo de validade impresso na embalagem exterior.

Mantenha ZAVESCA* em sua embalagem original.

"Todos os medicamentos devem ser mantidos fora do alcance das crianças."

O tratamento deve ser orientado por médicos com conhecimento da doença de Gaucher ou de Niemann-Pick C, conforme o caso.

ZAVESCA* cápsula tem de ser engolida com água.

ZAVESCA* pode ser administrado com ou sem alimentos.

Se você esqueceu qualquer dose, tome a próxima cápsula no horário habitual.

Doença de Gaucher do tipo I

A dose inicial recomendada para o tratamento de pacientes com doença de Gaucher tipo 1 é 100 mg, três vezes ao dia, a intervalos

regulares.

A redução temporária da dose para 100 mg, uma ou duas vezes ao dia pode ser necessária em alguns pacientes que sofrem de diarreia.

Niemann-Pick C

A dose recomendada para o tratamento de adultos e adolescentes portadores de Niemann-Pick C é de duas cápsulas (200 mg) três

vezes ao dia, em intervalos regulares.

A dose em pacientes menores de 12 anos deve ser ajustada de acordo com a área de superfície corporal (ASC - Área de superfície

corporal, com base em mg/m2

), como mostrado abaixo:

Dose recomendada para ASC mg/m2

> 1,25 200 mg, três vezes por dia

> 0,88 a 1,25 200 mg, duas vezes ao dia

> 0,73 a 0,88 100 mg, três vezes ao dia

> 0,47 a 0,73 100 mg, duas vezes ao dia

≤ 0,47 100 mg, uma vez ao dia

A redução temporária da dose pode ser necessária em alguns pacientes que se apresentam diarreia.

O benefício do tratamento com Zavesca* para o paciente deve ser avaliado regularmente.

A experiência de usar ZAVESCA* em pacientes com Niemann-Pick C, menores de 4 anos, é limitada.

Para os pacientes com insuficiência renal, ver USO EM PACIENTES IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO.

Em 11 ensaios clínicos com diferentes abordagens, 247 pacientes foram tratados com Zavesca* em doses de 50 a 200 mg, por via oral,

três vezes ao dia, por um período médio de 2,1 anos. Desses pacientes, 132 tinham doença de Gaucher tipo 1 e 40 tinham Niemann-

Pick tipo C. As reações adversas foram geralmente de gravidade leve a moderada e ocorreram com frequência similar entre os

diferentes grupos de idade, situações e doses testadas. As reações adversas mais comuns foram gastrintestinais, com diarreia e outras

queixas abdominais e perda de peso.

Os eventos adversos relatados pelo investigador em relação ao tratamento e, ocorrendo em mais de 1 % dos pacientes, estão listados

na tabela abaixo por sistema (corpo) e frequência (muito comuns: x ≥ 1/10; comum: 1/100 ≤ x <1/10). As reações adversas estão

organizadas por frequência (da mais freqüente para a menos frequente).

Distúrbios Sanguíneos e do Sistema Linfático:

Comum trombocitopenia

Distúrbios do Metabolismo e Nutrição:

Muito Comum perda de peso, diminuição do apetite

Distúrbios Psiquiátricos

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Comum depressão, insônia, diminuição da libido

Distúrbios do Sistema Nervoso:

Muito Comum tremor

Comum neuropatia periférica, dor de cabeça, parestesia, tontura,

coordenação anormal, hipoestesia, amnésia

Distúrbios Gastrointestinais:

Muito Comum diarreia, flatulência, dor abdominal

Comum náusea, vômito, distenção/desconforto abdominal,

Constipação e dispepsia

Distúrbios músculo-esqueléticos e de tecidos conjuntivos:

Comum espasmos musculares, fraqueza muscular

Distúrbios Gerais e reações no local de administração

Comum fadiga, astenia, calafrios, mal estar

Investigações

Comum condução nervosa (anormal)

Perda de peso foi observada em aproximadamente 55% dos pacientes. A maior prevalência foi observada entre 6 e 12 meses.

Alguns eventos registrados como reações adversas a medicamentos foram avaliados em estudos clínicos com Zavesca*, como

sintomas/sinais neurológicos e trombocitopenia, que também poderiam ser secundários à doença subjacente.

Alguns casos isolados de disfunção cognitiva foi relatados em estudos clínicos com Zavesca* na doença de Gaucher tipo 1. A relação

causa-efeito com Zavesca* não foi estabelecida.

Experiência pós-comercialização

As reações adversas notificadas no uso pós-comercialização não foram diferentes daquelas relatadas em ensaios clínicos.

"Atenção: Este é um medicamento novo e, embora pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, podem ocorrer efeitos

indesejáveis e desconhecidos. Neste caso, informe ao seu médico. "

10. SOBREDOSAGEM

Nenhum sintoma agudo de sobredosagem foi identificado. ZAVESCA* foi administrado em doses de até 3000 mg/dia

(aproximadamente 10 vezes a dose recomendada para pacientes com doença de Gaucher) por até seis meses, em pacientes HIV

positivos durante os ensaios clínicos.

Os eventos adversos observados incluíram granulocitopenia, tonturas e parestesia.

Leucopenia e a neutropenia foram também observadas em um grupo comparável de pacientes que receberam 800 mg/dia, ou dose

mais elevada. Se tiver tomado mais cápsulas do que o recomendado, consulte o seu médico.

Em caso de intoxicação ligue 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.