Bula do Zelmac produzido pelo laboratorio Novartis Biociencias S.a
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
ZELMAC®
(tegaserode)
Novartis Biociências SA
Comprimidos Simples
6 mg
VPS4= Zelmac_Bula_Profissional 1
tegaserode
APRESENTAÇÕES
Comprimidos de 6 mg. Embalagens com 30 ou 60 comprimidos.
VIA ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido contém 6 mg de tegaserode, equivalente a 8,31 mg de hidrogeno maleato de tegaserode.
Excipientes: crospovidona, dibehenato de glicerila, hipromelose, lactose monoidratada, dióxido de silício.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Síndrome do Intestino Irritável
Zelmac®
é indicado para mulheres com diagnóstico de Síndrome do Intestino Irritável, com até 55 anos de idade, sem
doenças cardiovasculares conhecidas ou fatores de risco para elas.
Síndrome do Intestino Irritável
Estudos clínicos demonstraram que Zelmac®
proporciona melhora da dor e desconforto abdominais, da distensão e do
funcionamento intestinal alterado em pacientes com SII que identificam a dor/desconforto abdominal e a constipação
como os seus sintomas principais.
Em dois estudos multicêntricos duplo-cegos, controlados por placebo, foram estudados 1.680 pacientes com uma
história de, no mínimo, 3 meses de sintomas de SII incluindo dor abdominal e função intestinal alterada. Em todos os
pacientes, a alteração da função intestinal foi caracterizada por dois de três sintomas de constipação em pelo menos
25% do tempo, especificamente < 3 evacuações / semana, fezes duras ou grumosas ou esforço ao evacuar.
Adicionalmente a estes sintomas, 36% dos pacientes tiveram no mínimo um dos seguintes sintomas, pelo menos 25%
do tempo: > 3 evacuações/dia, fezes moles ou líquidas ou urgência em defecar. Um período inicial de 4 semanas sem
placebo foi seguido por um período de tratamento com a duração de 12 semanas. Os pacientes classificaram a sua
resposta semanal usando a Avaliação Global Individual (AGI) do Alívio, que levou em consideração o bem-estar
global, sintomas da dor e do desconforto abdominal e função intestinal alterada. O tratamento com Zelmac®
esteve
associado a uma melhoria significativa na AGI do Alívio. Isto é sustentado por várias outras medidas de eficácia
relevantes para SII, ou seja, redução na dor/desconforto abdominais, redução no número de dias com distensão
significativa, aumento no número de evacuações, melhoria da consistência das fezes e redução do número de dias sem
evacuações.
O início de ação, conforme avaliado pela AGI do Alívio, foi observado precocemente, em uma semana depois do início
do tratamento e manteve-se durante o período de tratamento de 12 semanas. A gravidade dos sintomas dos pacientes, a
utilização de antidepressivos tricíclicos ou de inibidores seletivos da recaptação da serotonina ou a ingestão diária de
fibras alimentares não pareceu afetar a eficácia do Zelmac®
.
ZELMAC não teve um efeito no intervalo QTc, em comparação ao placebo. Isto foi consistente com os resultados pré-
clínicos.
Em um estudo aberto, com a duração de 12 meses, 579 pacientes foram tratados com Zelmac®
, tendo completado o
estudo 53% dos mesmos. Entre os pacientes que responderam no mês três, 59% ainda responderam após os 12 meses de
tratamento. O perfil de segurança e tolerabilidade foi semelhante ao observado durante os estudos de fase 3, controlados
por placebo.
Referências Bibliográficas
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2. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study to assess the safety and efficacy of SDZ HTF 919
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constipation-predominant irritable bowel syndrome (C-IBS). Study No. HTFB 209. Sandoz Pharma Ltd. Basel,
Switzerland. 10 Dec 99. Part IV B, Volume 31, Page 507. [37] (dados em arquivo)
Mecanismo de ação
Grupo farmacoterapêutico: agonista parcial do receptor 5-HT4 (serotonina tipo-4).
Investigações clínicas demonstraram que tanto as funções motoras como sensoriais do intestino parecem estar alteradas
em pacientes com Síndrome do Intestino Irritável (SII). O mecanismo de ação do tegaserode é demonstrado pela
estimulação do reflexo peristáltico e da secreção intestinal e pela moderação da sensibilidade visceral via ativação dos
receptores de serotonina tipo-4 (5-HT4), no trato gastrintestinal. O tegaserode liga-se com alta afinidade aos receptores
5-HT4 humanos, não tendo afinidade considerável para os receptores 5-HT3 ou para os receptores da dopamina. O
tegaserode atua como um agonista parcial dos receptores 5-HT4 neuronais, desencadeando a liberação de outros
neurotransmissores dos neurônios sensoriais, tais como o peptídeo gene-relacionado com a calcitonina. Os RNAm dos
receptores 5-HT4 foram encontrados em todo trato gastrintestinal humano. Estudos in vivo mostraram que o tegaserode
aumenta a atividade motora basal e normaliza a motilidade reduzida ao longo do trato gastrintestinal. Além disto, os
estudos demonstraram que modera a sensibilidade visceral durante a distensão colo-retal em animais. Em um modelo
animal de constipação, tegaserode normalizou a frequência e quantidade de fezes e melhorou a consistência.
Farmacodinâmica
Em estudos de farmacologia clínica, o tegaserode exibiu atividade pró-motílica ao longo do trato gastrintestinal. Em
indivíduos saudáveis, o tegaserode administrado quer por infusão intravenosa de 0,6 mg ou como uma dose oral de 6
mg, reduziu significativamente o tempo de permanência intragástrica, acelerou o esvaziamento gástrico e reduziu o
tempo de trânsito no intestino delgado e no cólon, em comparação com o placebo. O tegaserode mostrou uma forte
tendência em reduzir o número de episódios de refluxo pós-prandiais e a exposição ao ácido, em pacientes com doença
de refluxo gastroesofágico. Em pacientes com SII, o tegaserode reduziu a duração do trânsito no intestino delgado e
facilitou o trânsito no cólon. O tegaserode melhorou consideravelmente a consistência das fezes e aumentou o número
de evacuações; estes efeitos foram mais evidentes no primeiro dia de tratamento e persistiram durante um período de
tratamento de 12 semanas em pacientes com SII. Dados de farmacologia clínica sugerem um envolvimento de
mecanismos locais nas atividades farmacodinâmicas do tegaserode, de acordo com os resultados pré-clínicos.
Farmacocinética
Absorção
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O tegaserode é rapidamente absorvido após administração oral; os picos de concentração plasmática são atingidos após
aproximadamente 1 hora. A biodisponibilidade absoluta é cerca de 10%, em jejum. Os alimentos reduziram a
biodisponibilidade do tegaserode em 40-65% e a Cmáx em aproximadamente 20-40%.
Distribuição
O tegaserode liga-se, aproximadamente, 98% às proteínas plasmáticas, principalmente à 1-ácido glicoproteína. Após
administração intravenosa é extensamente distribuído pelos tecidos, com um volume de distribuição de 368 223 litros,
no estado de equilíbrio.
Metabolismo
O tegaserode possui duas principais vias metabólicas. A primeira envolve a hidrólise pré-sistêmica catalisada por ácido,
que ocorre no estômago, seguida de oxidação e conjugação, resultando no principal metabólito do tegaserode, o ácido 5-
metoxi-indol-3-carboxílico glicurônico. O metabólito principal tem uma afinidade insignificante para os receptores 5-
HT4. No homem, não houve alteração estatisticamente significativa quando da exposição sistêmica do tegaserode a
valores de pH gástrico neutros. A segunda via metabólica é a glicuronidação direta, a qual conduz à formação de três N-
glicuronídios isoméricos.
In vitro, o tegaserode não indicou inibição das isoenzimas CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 e CYP3A4, do
citocromo P450, enquanto a inibição das isoenzimas CYP1A2 e CYP2D6 não pode ser excluída e foi por isso estudada
in vivo. O principal metabólito humano não inibiu a atividade de nenhuma das isoenzimas do citocromo P450 descritas
acima.
Eliminação
O clearance (depuração) plasmático do tegaserode é de 77 15L/h, com uma meia-vida terminal estimada (t1/2) de 11
5h após a administração intravenosa. Aproximadamente dois terços de uma dose administrada por via oral são
excretados inalterados nas fezes, com o terço restante excretado na urina, primariamente na forma do metabólito
principal.
A farmacocinética do tegaserode é proporcional à dose na faixa de 2 a 12 mg administrados duas vezes por dia durante
5 dias, sem acúmulo relevante de tegaserode no plasma.
A farmacocinética do tegaserode em pacientes com SII é comparável à de indivíduos saudáveis e é semelhante entre
homens e mulheres.
Populações especiais
Idosos: a farmacocinética do tegaserode foi semelhante entre homens jovens e idosos, enquanto a AUC média e a Cmáx
são, respectivamente, 40% e 22% superiores em mulheres idosas em comparação com as jovens, mas ainda dentro da
faixa de variação verificada em indivíduos saudáveis.
Insuficiência hepática: em indivíduos com insuficiência hepática leve a moderada (cirrose hepática), a AUC média foi
43% superior e a Cmáx 18% superior. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve,
entretanto, recomenda-se precaução quando se utiliza tegaserode nessa população de pacientes. Apesar da insuficiência
hepática leve a moderada não alterar significativamente a farmacocinética de tegaserode, uma piora da função hepática
(cujos indicadores são albumina sérica diminuída e ácidos dihidroxi e trihidroxi biliares aumentados) pode resultar em
exposição elevada ao tegaserode.
O tegaserode não foi estudado adequadamente em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave e, portanto
não é recomendado nesses pacientes.
Insuficiência renal: não foi observada alteração na farmacocinética do tegaserode em indivíduos com insuficiência
renal grave, que requerem hemodiálise (clearance da creatinina 15 mL/min/L,73 m2
).
Não é necessário ajuste de doses em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Tegaserode não é recomendado
em pacientes com insuficiência renal grave devido ao aumento na AUC do principal metabólito M29 em 10 vezes.
Dados de segurança não clínicos
Diversos estudos de segurança pré-clínica com várias espécies animais não revelaram evidências de toxicidade
sistêmica ou de órgãos alvo. Os efeitos pré-clínicos foram observados somente em exposições consideradas
suficientemente excessivas à exposição humana máxima, indicando pequeno significado no uso clínico.
Uma série de investigações in vitro usando tecido humano ou preparações celulares foi realizada para avaliar os efeitos
potenciais de tegaserode nos mecanismos que poderiam conduzir aos eventos cardiovasculares isquêmicos. O
tegaserode não causa vasoconstrição em artérias coronárias humanas isoladas em concentrações que excedem a
exposição máxima recomendada a humanos. Plaquetas humanas expostas ao tegaserode mostraram um leve aumento no
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potencial de agregação quando expostas a concentrações supra-terapêuticas; a relação destes achados in vitro com os
eventos cardiovasculares isquêmicos dos estudos clínicos não é clara.
Hipersensibilidade ao tegaserode ou a qualquer um dos excipientes.
Insuficiência hepática grave ou moderada.
Insuficiência renal grave.
Zelmac®
não deve ser utilizado em pacientes com doença cardiovascular isquêmica, e pacientes com risco aumentado
de eventos cardiovasculares isquêmicos, indicados pela presença de fatores de risco.
Em uma revisão externa dos estudos clínicos, treze casos (13/11.614; 0,11%) de eventos cardiovasculares isquêmicos,
como infarto do miocárdio, angina instável ou acidente vascular cerebral foram observados em pacientes em tratamento
com Zelmac®
. Um evento foi observado em um paciente do grupo placebo (1/7.031; 0,01%). Uma segunda revisão
externa confirmou um desequilíbrio numérico. Os eventos no grupo de Zelmac®
foram principalmente observados em
pacientes com doença cardiovascular isquêmica ou fatores de risco cardiovasculares pré-existentes. Médicos e pacientes
devem estar atentos sobre o potencial para eventos como este neste grupo de pacientes. Não foi estabelecida a relação
causal entre o uso de Zelmac®
e esses eventos.
Zelmac®
não deve ser iniciado em pacientes que estão apresentando ou apresentam diarreia frequentemente.
Pacientes que apresentam diarreia grave durante o tratamento com Zelmac®
(ver “Reações Adversas”) devem ser
orientados a consultar o médico.
deve ser descontinuado imediatamente em pacientes que desenvolvem hipotensão ou síncope (ver “Reações
Adversas”).
contém lactose, portanto, pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência
grave de lactase ou má absorção de glicose-galactose não devem tomar esse medicamento.
Gravidez
Dados sobre a exposição durante a gravidez indicaram a ausência de efeitos adversos do tegaserode na gravidez ou na
saúde do feto e do recém-nascido. Até agora, não estão disponíveis outros dados epidemiológicos relevantes. Os estudos
em animais não indicam efeitos prejudiciais diretos ou indiretos no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento
embrio-fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal. No entanto, face à experiência limitada em humanos, a utilização de
durante a gravidez não é recomendada.
Este medicamento pertence à categoria de risco B na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Lactação
O tegaserode é excretado no leite de ratos fêmeas lactantes com uma razão leite-plasma elevada. Dado que também
pode ser excretado no leite humano, o Zelmac®
não deve ser prescrito a mulheres que estão amamentando.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir veículos ou de utilizar máquinas
Não foram identificadas interações medicamentosas clinicamente relevantes em estudos específicos de interações
fármaco-fármaco ou após a utilização concomitante durante o programa do desenvolvimento clínico do tegaserode.
Com base nos dados disponíveis atualmente, quando Zelmac®
é coadministrado com outros fármacos, não são
necessários ajustes posológicos para nenhum dos fármacos.
Zelmac®
deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C). O prazo de validade é de 36 meses a partir
da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
ASPECTO FÍSICO
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O comprimido de Zelmac®
é esbranquiçado a levemente amarelado com uma superfície levemente áspera, circular,
achatado.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
A dose recomendada de Zelmac®
é um comprimido de 6 mg duas vezes ao dia. Zelmac®
deve ser tomado por via oral,
antes de uma refeição, por até 12 semanas. A dose máxima diária é de 12 mg.
Posologia
Pacientes idosos
O uso em pacientes idosos não é recomendado e deve restringir-se a mulheres com menos de 55 anos de idade.
Crianças
A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Por este motivo, a sua utilização nesta
população de pacientes não é recomendada.
Pacientes com insuficiência hepática
Não é necessário um ajuste posológico em pacientes com insuficiência hepática leve. Entretanto, recomenda-se
precaução durante o uso de tegaserode nessa população de pacientes.
Apesar da insuficiência hepática leve a moderada não alterar significativamente a farmacocinética de tegaserode, uma
piora da função hepática (cujos indicadores são albumina sérica diminuída, e ácidos dihidroxi e trihidroxi biliares
aumentados) pode resultar em exposição elevada ao tegaserode (ver “Farmacocinética”).
O tegaserode não foi estudado adequadamente em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave e, portanto
não é recomendado nesses pacientes (ver “Farmacocinética”).
Pacientes com insuficiência renal
Não é necessário ajuste de doses em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Tegaserode não é recomendado
em pacientes com insuficiência renal grave (ver “Farmacocinética”).
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Síndrome do Intestino Irritável
Em estudos controlados por placebo, que envolveram 2.198 pacientes tratados com tegaserode durante um período de
até 12 semanas a frequência de efeitos adversos nos pacientes que tomavam tegaserode foi semelhante à observada nos
que tomavam o placebo, com exceção da diarreia.
A diarreia foi relatada como um efeito adverso por 11,7% dos pacientes em tratamento com o tegaserode nos ensaios
clínicos, enquanto o valor correspondente para o placebo foi de 5,4%. Mesmo na subpopulação com mais de 3
evacuações/dia ou fezes moles/líquidas até 25% do tempo no início, a frequência na qual a diarreia foi reportada como
um efeito adverso durante o tratamento foi apenas ligeiramente superior.
Na maioria dos casos ocorreu logo após o início do tratamento (média de 9 dias), foi transitória (duração média de 2
dias), mais frequentemente observada como um episódio único durante o período de tratamento de 12 semanas, e
resolveu-se com a continuação da terapêutica. A taxa de descontinuação dos estudos devido à diarreia foi baixa (1,6%
nos pacientes tratados com tegaserode e 0,5% no grupo do placebo).
Em estudos clínicos, um número pequeno de pacientes (0,04%) apresentou diarreia clinicamente significativa com
hospitalização, hipovolemia, hipotensão e necessidade de infusão intravenosa de fluidos. A diarreia pode ser a resposta
farmacológica ao Zelmac®
.
A frequência da maioria dos outros efeitos adversos que ocorreram nos ensaios clínicos foi semelhante nos pacientes
tratados com tegaserode e com placebo. Incluíram queixas gastrintestinais (ex. dor abdominal, náusea, flatulência),
cefaleias, tonturas, dor lombar e sintomas semelhantes aos de gripe.
Banco de dados (análise conjunta)
Nos ensaios clínicos de Síndrome do Intestino Irritável, tegaserode não foi associado a alterações nos intervalos do
ECG.
VPS4= Zelmac_Bula_Profissional 6
Em uma revisão externa dos estudos clínicos, treze casos (13/11.614; 0,11%) de eventos cardiovasculares isquêmicos,
como infarto do miocárdio, angina instável ou acidente vascular cerebral foram observados em pacientes em tratamento
com Zelmac®
. Um evento foi observado em um paciente do grupo placebo (1/7.031; 0,01%). Uma segunda revisão
externa confirmou um desequilíbrio numérico. Eventos no grupo de Zelmac®
foram principalmente observados em
pacientes com doença cardiovascular isquêmica ou fatores de risco cardiovasculares pré-existentes. Não foi estabelecida
a relação causal entre o uso de Zelmac®
e esses eventos.
As reações adversas de estudos clínicos (veja Tabela 1), estão listadas de acordo com o sistema de classificação
sistema-órgão do MedDRA. Em cada sistema de classe de órgão, as reações adversas a medicamentos estão listadas por
frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão
listadas em ordem decrescente de gravidade. Além disso, a categoria de frequência correspondente, que utiliza a
convenção a seguir (CIOMS III), também está disponível para cada reação adversa a medicamento: muito comum
(≥1/10), comum (≥1/100, <1/10), incomum (≥1/1,000, <1/100), rara (≥1/10,000, <1/1,000), muito rara (<1/10,000),
incluindo relatos isolados.
Tabela 1 – Reações adversas em estudos clínicos
Distúrbios vasculares
Muito raros Hipotensão
Distúrbios gastrointestinais
Comuns
Distensão abdominal, diarreia, dor abdominal, náusea,
flatulência
Distúrbios do sistema nervoso
Muito comum Dor de cabeça
Comum Tontura
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo
Comum Dor nas costas
Distúrbios gerais e condições no local de administração
Comum Sintomas de gripe
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Muito raro Hipovolemia
Reações adversas de relatos espontâneos pós-comercialização
As reações adversas a medicamentos a seguir foram identificadas baseadas em relatos espontâneos de pós-
comercialização e estão organizadas de acordo com o sistema órgão e classe. Uma vez que essas reações foram
reportadas voluntariamente por uma população de tamanho desconhecido, não é sempre possível estimar a frequência
de modo confiável.
Distúrbios vasculares: colite isquêmica;
Distúrbios do sistema imunológico: rash, urticária, prurido, reações alérgicas tipo-1;
Distúrbios hepatobiliares: hepatite, testes da função hepática elevados;
Distúrbios metabólicos e nutricionais: hipocalemia.
Foram relatados eventos isquêmicos cardiovasculares. A maioria destes eventos foi observada em pacientes com fator
de risco cardiovascular subjacente (quando esta informação estava disponível). Embora relatos de alguns dos eventos
cardiovasculares mostrem que estes ocorreram em torno do início do tratamento com Zelmac®
, nenhum paciente
específico ou evento característico pôde ser identificado.
Não foi estabelecida relação causal entre os casos relatados de eventos isquêmicos, hepatite, aumento dos níveis de
transaminases e bilirrubina e Zelmac®
A análise conjunta de um estudo epidemiológico não demonstrou desequilíbrio quanto aos eventos cardiovasculares
isquêmicos entre pacientes que iniciaram Zelmac®
(n=52,229) e um grupo comparador (n=52,229).
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,
disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.