Bula do Zemplar para o Profissional

Bula do Zemplar produzido pelo laboratorio Abbvie Farmacêutica Ltda.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento

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Bula do Zemplar
Abbvie Farmacêutica Ltda. - Profissional

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BULA COMPLETA DO ZEMPLAR PARA O PROFISSIONAL

 

LO

AbbVie Farmacêutica LTDA 

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ZEMPLAR®

(paricalcitol)

ABBVIE FARMACÊUTICA LTDA

SOLUÇÃO INJETÁVEL

5 MCG/ML 

ZEMPLAR_Bula_Profissional 1

MODELO DE BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

paricalcitol

APRESENTAÇÕES

Solução injetável de:

- 5,0 mcg/mL: embalagens com 5 ampolas de 1 mL

VIA INTRAVENOSA

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

(paricalcitol):

Cada mL de solução injetável contém:

paricalcitol............................................................................................. 5 mcg

Excipientes: álcool etílico, propilenoglicol e água para injetáveis.

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÕES

ZEMPLAR®

(paricalcitol) é destinado ao tratamento e prevenção do

hiperparatireoidismo secundário, associado à insuficiência renal crônica.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Estudos em pacientes com insuficiência renal crônica (IRC) estágio 5 mostraram que

paricalcitol suprime o paratormônio (PTHi) sem diferenças significantes na

incidência de hipercalcemia ou hiperfosfatemia quando comparado com o placebo.

No entanto, os níveis séricos de fósforo, cálcio e o produto CaXP podem aumentar

quando paricalcitol é administrado.

Em três estudos placebo-controlado1

, Fase III, de 12 semanas, em pacientes com

insuficiência renal crônica em diálise, paricalcitol foi introduzido a 0,04 mcg/kg, três

vezes por semana. A dose foi aumentada em 0,04 mcg/kg, a cada duas semanas até

que os níveis de PTHi diminuíssem pelo menos 30% sobre o valor basal, ou até que

o quinto aumento levasse a uma dose de 0,24 mcg/kg, ou que o PTHi caísse para

menos que 100 pg/mL, ou ainda, o produto Ca x P fosse maior que 75, num período

de duas semanas, ou o cálcio sérico ultrapasse 11,5 mg/dL, em qualquer momento.

ZEMPLAR_Bula_Profissional 2

Os pacientes tratados com paricalcitol alcançaram uma redução média de PTHi de

30% em seis semanas. Nesses estudos, não houve diferença significativa na

incidência de hipercalcemia ou de hiperfosfatemia entre pacientes tratados com

paricalcitol e placebo. Os resultados destes estudos estão resumidos abaixo (Tabela

1):

Tabela 1

Resultados dos estudos1

:

Grupo (Número

de Pacientes)

Valor Basal

Médio (faixa)

Média (EP) de

alteração do valor

basal ao resultado

final

PTHi (pg/mL) Paricalcitol (n=40) 783 (291 - 2076) -379 (43.7)

Placebo (n=38) 745 (320 - 1671) -69.6 (44.8)

Fosfatase alcalina

(U/L)

Paricalcitol (n=31) 150 (40 - 600) -41.5 (10.6)

Placebo (n=34) 169 (56 - 911) +2.6 (10.1)

Cálcio (mg/dL) Paricalcitol (n=40) 9.3 (7.2 - 10.4) +0.47 (0.1)

Placebo (n=38) 9.1 (7.8 - 10.7) +0.02 (0.1)

Fósfoto (mg/dL) Paricalcitol (n=40) 5.8 (3.7 - 10.2) +0.47 (0.3)

Placebo (n=38) 6.0 (2.8 - 8.8) -0.47 (0.3)

Produto Cálcio X

Fósforo

Paricalcitol (n=40) 54 (32 - 106) +7.9 (2.2)

Placebo (n=38) 54 (26 - 77) -3.9 (2.3)

Em um estudo de 12 semanas2

, fase IV, duplo cego, randomizado, multicêntrico,

paricalcitol, foi administrado em uma dose inicial de 0,04 mcg/kg ou de PTHi

basal/80, três vezes por semana, para pacientes com insuficiência renal crônica (IRC

estágio 5) em diálise. A dose foi aumentada em 2 mcg a cada 2 semanas até que os

níveis de PTHi fossem reduzidos em 30% a 60% em relação aos níveis basais ou que

o PTHi reduzisse para valores inferiores a 100pg/dL, ou o produto Ca x P

aumentasse para acima de 75 por duas mensurações consecutivas, ou o cálcio sérico

se elevasse para níveis superiores a 11,5 mg/dL em qualquer momento. Os pacientes

completariam o estudo se atingissem redução do PTH ≥ 30% em relação aos níveis

basais em quatro mensurações consecutivas, ou se apresentassem um único episódio

de hipercalcemia, ou completassem 12 semanas de tratamento. Não foram

observados episódios de hipercalcemia em ambos os grupos de tratamento. Ambos

os métodos de determinação da dose se mostraram seguros e efetivos. Os resultados

estão apresentados abaixo (Tabela 2):

Tabela 2

Resultados do estudo2

Parâmetro PTH/80 0,04 mcg/kg

ZEMPLAR_Bula_Profissional 3

(n=64) (n=61)

Incidência de hipercalcemia 0 0

Mediana de Dias para a Primeira de 4 Reduções

do PTHi≥ 30%

31a

45

Mediana do Número de Ajustes de Doseb

2 3

Incidências de Ca x P > 75 5 (7.8%) 2 (3.3%)

a

Estatísticamente significativo (p=0.0306)

b

Para a primeira redução de 4 ≥ 30% do PTHi.

Um estudo de segurança aberto de longo prazo em 164 pacientes com insuficiência

renal crônica estágio 5 (dose média de 7,5 mcg três vezes por semana) demonstrou

que os níveis séricos médios de Ca, P e do produto Ca x P ficaram com faixas

clinicamente apropriadas com a redução do PTH (redução média de 319 pg/mL no

13º mês).3

Referências Bibliográficas:

1 - Martin KJ, González EA, Gellens M, Hamm LL, Abboud H, Lindberg J. 19-Nor-

1--25-Dihydroxyvitamin D2 (Paricalcitol) Safely and Effectively Reduces the

ZEMPLAR_Bula_Profissional 4

Levels of Intact Parathyroid Hormone in Patients on Hemodialysis. J Am Soc

Nephrol. 1998; 9:1427-1432.

2 - Martin KJ, González E, Lindberg JS, et al. Paricalcitol Dosing According to

Body Weight or Severity of Hyperparathyroidism: a Double-Blind, Multicenter,

Randomized Study. Am J Kid Dis. 2001 38(5):S57-63.

3 - Lindberg J, Martin KJ, Gonzáles EA, Acchiardo SR, et al. A long-term,

multicenter study of the efficacy of paricalcitol in end-stage renal disease. Clin

Nephrol.2001;56(4):315-323.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Descrição

O paricalcitol, princípio ativo de ZEMPLAR®

(paricalcitol), é um análogo sintético

do calcitriol, a forma metabolicamente ativa da vitamina D com modificações na

cadeia lateral (D2) e A (19-nor) do anel. O paricalcitol é um pó branco e cristalino

quimicamente denominado como 19-nor-1,3,25-tri-hidróxi-9,10 secoergosta-

5(Z),7(E),22(E)-trieno (C27H44O3).

Propriedades Farmacodinâmicas

O hiperparatireoidismo secundário é caracterizado por uma elevação do hormônio

paratireoidiano (PTH) associada a níveis inadequados de vitamina D ativa. A fonte

de vitamina D no organismo é a síntese pela pele como Vitamina D3 e a dieta com

Vitamina D2 ou D3. Ambas as vitaminas D2 e D3 necessitam de duas hidroxilações

sequenciais no fígado e nos rins para se ligar e ativar o receptor de vitamina D

(VDR). O ativador endógeno do VDR, calcitriol, é um hormônio que se liga aos

VDRs presentes na glândula paratireoide, intestino, rins e ossos para manter o

funcionamento da paratireoide e homeostase de cálcio e fósforo e aos VDRs que se

encontram em muitos outros tecidos, incluindo próstata, endotélio e células imunes.

A ativação do VDR é essencial para a formação e manutenção óssea adequadas. Em

rins deficientes, a ativação da vitamina D é diminuída, resultando no aumento de

PTH e, consequentemente, levando ao hiperparatireoidismo secundário e a

distúrbios na homeostase do cálcio e fósforo. A diminuição nos níveis de calcitriol e

o aumento nos níveis de PTH precedem anormalidades de cálcio e fósforo séricos e

afetam a taxa de turnover ósseo, o que pode resultar em osteodistrofia renal. Em

pacientes com insuficiência renal crônica, reduções no PTH estão associadas a um

impacto favorável na fosfatase alcalina ósseo-específica, turnover ósseo e fibrose

ZEMPLAR_Bula_Profissional 5

óssea. Além de reduzir os níveis de PTH e corrigir o turnover ósseo, a terapia com

vitamina D ativa pode prevenir outras consequências da deficiência de vitamina D.

Mecanismo de ação

Estudos pré-clínicos e in vitro demonstraram que as ações biológicas do paricalcitol

são mediadas pela ligação com o VDR, que resulta na ativação seletiva da via de

resposta da Vitamina D. Vitamina D e paricalcitol demonstraram reduzir os níveis

do hormônio paratireoidiano através da inibição da síntese e secreção de PTH.

Níveis reduzidos de 1,25 (OH)2D3 foram observados nos estágios iniciais da

insuficiência renal crônica.

O tempo estimado para início da ação terapêutica do paricalcitol é dependente dos

níveis de PTH basal e resposta individual de cada paciente.

No entanto, 3 estudos clínicos Fase 3, duplo-cego, placebo-controlado, pacientes

tratados com paricalcitol, com dose baseada no peso corporal, atingiram uma

redução média de PTHi de 30% em 6 semanas. Adicionalmente, em um estudo Fase

4, duplo-cego, duração de 12 semanas, com dose baseada tanto nos níveis de PTHi

basal quanto no peso corporal, o tempo médio para a primeira entre quatro reduções

≥ 30% de PTHi foi de 31 dias para a dose baseada no PTHi e 45 dias para a dose

baseada no peso corporal.

Farmacocinética

Duas horas após a administração de doses que variam de 0,04 a 0,24 mcg/kg, as

concentrações de paricalcitol diminuíram rapidamente; depois disso, as

concentrações de paricalcitol declinaram log-linearmente, com meia-vida média de

cerca de 15 horas. Nenhum acúmulo de paricalcitol foi observado após doses

múltiplas.

Distribuição: paricalcitol é extensamente ligado a proteínas do plasma (>99%). Em

voluntários sadios, o volume de distribuição no estado de equilíbrio (steady state) é

de aproximadamente 23,8 L. Após uma dose de 0,24 mcg/kg de paricalcitol em

pacientes com insuficiência renal crônica estágio 5 com necessidade de hemodiálise

e diálise peritoneal, a média do volume aparente de distribuição é de

aproximadamente 31 a 35 L. A farmacocinética de paricalcitol foi investigada em

pacientes com insuficiência renal crônica (IRC), com necessidade de hemodiálise. O

paricalcitol é administrado como injeção in bolus intravenosa.

Metabolismo: muitos metabólitos foram detectados na urina e fezes. Paricalcitol

não foi detectado na urina. Dados in vitro sugerem que paricalcitol é metabolizado

por várias enzimas hepáticas e não hepáticas, incluindo CYP24 mitocondrial, assim

como CYP3A4 e UGT1A4. Os metabólitos identificados incluem o produto da

24(R)-hidroxilação (presente em baixos níveis no plasma), assim como 24,26- e

24,28-di-hidroxilação e glicuronidação direta. Paricalcitol não é um inibidor de

CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1

ZEMPLAR_Bula_Profissional 6

ou CYP3A em concentrações de até 50nM (21ng/mL). Notou-se menos de duas

induções com CYP2B6, CYP2C9 e CYP3A4 em concentrações semelhantes de

paricalcitol

Eliminação: paricalcitol é eliminado principalmente por excreção hepato-biliar.

Aproximadamente 63% da radioatividade foi eliminada nas fezes e 19% foi

recuperada na urina em voluntários sadios. Nesses voluntários, a média de

eliminação da meia-vida de paricalcitol é cerca de 5 a 7 horas na faixa da dose

estudada de 0,04 a 0,16 mcg/kg.

Tabela 3

Parâmetros Farmacocinéticos em pacientes com insuficiência renal crônica

(IRC) estágio 5 (dose única de 0,24 mcg/kg in bolus intravenosa)

IRC estágio 5-HD

(n=14)

IRC estágio 5-PD

(n=8)

Cmáx (ng/mL) 1,680 ± 0,511 1,832 ± 0,315

AUC(0-∞) (ng.h/mL) 14,51 ± 4,12 16,01 ± 5,98

β (1/h) 0,050 ± 0,023 0,045 ± 0,026

t1/2 (h)a

13,9 ± 7,3 15,4 ± 10,5

CL (L/h) 1,49 ± 0,60 1,54 ± 0,95

Vdβ (L) 30,8 ± 7,5 34,9 ± 9,5

HD: hemodiálise

PD: diálise peritoneal

a: média harmônica

±: pseudo desvio padrão

Populações especiais

Idosos: a farmacocinética de paricalcitol não foi estudada em pacientes idosos com

idade superior a 65 anos.

Crianças: a farmacocinética de paricalcitol não foi estudada em pacientes com

idade inferior a 18 anos.

Sexo: a farmacocinética de paricalcitol é independente do sexo.

Interações Medicamentosas

Um estudo in vitro indicou que paricalcitol não é um inibidor da CYP1A2,

CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 OU CYP3A

em concentrações acima de 50nM (21 ng/mL) (aproximadamente 20 vezes maior do

que o obtido após a maior dose testada). Em culturas primárias frescas de

hepatócitos, a indução observada em concentrações de paricalcitol maiores que

50nM foi menor que duas induções para CYP2B6, CYP2C9 OU CYP3A, onde os

controles positivos resultaram em indução de seis a nove vezes. Portanto, não é

esperado que paricalcitol iniba ou induza a eliminação de drogas metabolizadas por

estas enzimas.

ZEMPLAR_Bula_Profissional 7

Interações de injeção de paricalcitol não foram estudados.

O efeito de múltiplas doses de cetoconazol administradas como 200 mg duas vezes

ao dia por cinco dias na farmacocinética de paricalcitol cápsulas foi estudada em

indivíduos sadios. A Cmax. de paricalcitol foi minimamente afetada, porém a AUC0-∞

aproximadamente dobrou na presença de cetoconazol. A meia-vida média do

paricalcitol foi de 17,0 horas na presença de cetoconazol comparado com 9,8 horas

quando paricalcitol é administrado isoladamente.

4. CONTRAINDICAÇÕES

ZEMPLAR®

(paricalcitol) não deve ser administrado a pacientes com evidência de

toxicidade por vitamina D, hipercalcemia ou hipersensibilidade a algum componente

deste produto.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Superdosagem aguda de paricalcitol pode produzir hipercalcemia e levar à

necessidade de cuidados de emergência. Durante o ajuste de dose, os níveis séricos

de cálcio e fósforo devem ser cuidadosamente monitorados (ex., duas vezes por

semana). Se hipercalcemia clinicamente significante se desenvolver, a dose deverá

ser reduzida ou interrompida. A administração crônica de paricalcitol pode expor os

pacientes ao risco de hipercalcemia, à elevação do produto Ca x P e à calcificação

metastática.

A hipercalcemia crônica pode levar a calcificação vascular generalizada e outras

calcificações em tecidos moles.

O tratamento de pacientes com hipercalcemia clinicamente significativa consiste em

redução imediata da dose ou sua interrupção e inclui uma dieta pobre em cálcio,

suspensão de suplementos com cálcio, mobilização do paciente, atenção aos

desequilíbrios de fluidos e eletrólitos, avaliação das anormalidades

eletrocardiográficas (crítico em pacientes recebendo digitálicos), e hemodiálise ou

diálise peritoneal com um dialisato sem cálcio, se justificado. Os níveis séricos de

cálcio devem ser monitorados até que se estabeleça a normocalcemia.

Fosfatos ou compostos relacionados à vitamina D não devem ser ingeridos

concomitantemente ao paricalcitol.

A toxicidade por digitálicos é potencializada pela hipercalcemia de qualquer causa;

desse modo, cautela deve ser tomada quando compostos digitálicos são prescritos

concomitantemente a paricalcitol.

Lesões ósseas adinâmicas podem se desenvolver se os níveis de PTH forem

suprimidos em níveis anormais.

Cuidados e advertências para populações especiais:

Uso na Gravidez: o paricalcitol demonstrou produzir diminuições mínimas na

viabilidade fetal (5%) quando metade da dose humana de 0,24 mcg/kg (baseada na

superfície corporal, mcg/m2

) foi administrada diariamente em coelhos e quando 2

ZEMPLAR_Bula_Profissional 8

vezes a dose humana de 0,24 mcg/kg (baseada nos níveis plasmáticos de exposição)

foi administrada em ratos. Na maior dose investigada (20 mcg/kg, três vezes por

semana em ratos, 13 vezes a dose humana de 0,24 mcg/kg baseada na superfície

corporal), houve um aumento significativo na mortalidade dos ratos recém-nascidos

nas doses que foram maternalmente tóxicas (hipercalcemia). Nenhum outro efeito no

desenvolvimento dos filhotes foi observado. O paricalcitol não foi teratogênico nas

doses investigadas.

Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. O paricalcitol

deve ser administrado durante a gravidez apenas se os benefícios justificarem o risco

potencial ao feto.

Categoria de risco: C

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação

médica ou do cirurgião-dentista.

Uso na lactação: estudos em ratos demonstraram que paricalcitol está presente no

leite. Não se sabe se o paricalcitol é excretado no leite humano. A decisão de

descontinuar a amamentação ou descontinuar o medicamento deve ser tomada

levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Uso Pediátrico: a segurança e a eficácia de paricalcitol em pacientes menores de 18

anos não foram estabelecidas. Há pouca experiência de uso do medicamento nesta

população.

Uso em idosos: de 40 pacientes recebendo paricalcitol em um estudo fase 3, placebo

controlado, de insuficiência renal crônica, 10 pacientes tinham idade superior a 65

anos. Nesses estudos, não houve grandes diferenças de eficácia e segurança entre

pacientes com idade superior a 65 anos e pacientes mais jovens.

Testes laboratoriais

Durante o ajuste de dose e antes que a dose de paricalcitol seja estabelecida, testes

laboratoriais devem ser realizados com mais frequência. Uma vez que a dosagem

tenha sido estabelecida, cálcio e fósforo séricos devem ser medidos, no mínimo

mensalmente. Recomenda-se que a medição de PTH sérico ou plasmático seja

realizada a cada três meses.

Insuficiência hepática: a disposição do paricalcitol (0,24 mcg/kg) foi comparada

em pacientes com insuficiência hepática leve (n=5) e moderada (n=5) (avaliados

segundo critérios de Child-Pugh) e voluntários com função hepática normal (n=10).

A farmacocinética de paricalcitol não ligado foi similar nos grupos avaliados neste

estudo. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática leve

a moderada. A influência da insuficiência hepática grave na farmacocinética do

paricalcitol não foi avaliada.

ZEMPLAR_Bula_Profissional 9

Insuficiência renal: a farmacocinética de paricalcitol foi estudada em pacientes

com insuficiência renal crônica (IRC) estágio 5 que necessitavam de hemodiálise

e/ou diálise peritoneal. O procedimento de hemodiálise não interfere na eliminação

de paricalcitol. No entanto, em comparação a voluntários sadios, pacientes com IRC

demonstraram uma diminuição na depuração e aumento na meia-vida.

Carcinogênese

Em um estudo de carcinogênese de 104 semanas em camundongos CD-1, foi

observado um aumento na incidência de leiomiossarcoma e leiomioma uterino a

doses subcutâneas de 1, 3, 10 mcg/kg (2 a 15 vezes a AUC da dose humana de 14

mcg, equivalente a 0,24 mcg/kg baseado na AUC). A taxa de incidência de

leiomioma uterino foi significantemente diferente comparando-se ao grupo controle

com uma dose máxima de 10 mcg/kg.

Em um estudo de carcinogênese de 104 semanas em ratos, foi observado um

aumento na incidência de feocromocitoma adrenal benigno a doses subcutâneas de

0,15; 0,5; 1,5 mcg/kg (< 1 a 7 vezes a dose humana de 14 mcg, equivalente a 0,24

mcg/kg baseado na AUC). O aumento na incidência do feocromocitoma em ratos

pode estar relacionado à alteração da homeostase do cálcio causada pelo paricalcitol.

Mutagênese

O paricalcitol não apresentou toxicidade genética in vitro, com ou sem ativação

metabólica, no ensaio de mutagênese microbiana (teste de Ames), no ensaio de

mutagênese em linfoma de camundongo (L5178Y) ou no ensaio de aberrações

cromossômicas em linfócito humano. Também não houve evidência de toxicidade

genética em um ensaio in vivo com micronúcleos de camundongos.

Prejuízo à Fertilidade

O paricalcitol não teve efeito sobre a fertilidade (em machos ou fêmeas) em ratos

nas doses intravenosas de até 20 mcg/kg/dose [equivalente a 13 vezes a maior dose

humana recomendada (0,24 mcg/kg), com base na área de superfície corporal,

mcg/m2

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Estudos específicos de interação medicamentosa não foram conduzidos com

paricalcitol injetável.

Um estudo de interação fármaco-fármaco de múltiplas doses com cetoconazol e

paricalcitol cápsulas demonstraram que cetoconazol praticamente dobrou a AUC(0-∞)

de paricalcitol (veja em Características farmacológicas). Como o paricalcitol é

ZEMPLAR_Bula_Profissional 10

parcialmente metabolizado por CYP3A e sabe-se que o cetoconazol é um forte

inibidor do citocromo P450 3A, deve-se ter cautela ao administrar paricalcitol com

cetoconazol ou outro forte inibidor de P450 3A.

Prescrições baseadas em fosfatos ou produtos contendo vitamina D não devem ser

utilizados concomitantemente a paricalcitol devido ao aumento do risco de

hipercalcemia e elevação do produto Ca x P.

A coadministração de altas doses de preparações contendo cálcio ou diuréticos

tiazídicos e paricalcitol podem aumentar o risco de hipercalcemia.

Preparações contendo magnésio (ex. antiácidos) não devem ser utilizadas em

combinação com preparações de vitamina D pois pode ocorrer hipermagnesemia.

Preparações contendo alumínio (ex. antiácidos, aglutinantes de fosfato) não devem

ser administrados cronicamente com produtos medicinais contendo vitamina D, pois

pode ocorrer aumento dos níveis de alumínio no sangue e toxicidade de alumínio

nos ossos.

Não se espera que o paricalcitol iniba a depuração de fármacos metabolizados pelo

citocromo P450, enzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A; e tão pouco induza a depuração de

fármacos metabolizados por CYP2B6, CYP2C9 ou CYP3A.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

ZEMPLAR®

(paricalcitol) deve ser armazenado em temperatura ambiente

(temperatura entre 15 e 30°C).

Prazo de validade: se armazenado nas condições indicadas, o medicamento se

manterá próprio para consumo pelo prazo de validade de 24 meses, a partir da data

de fabricação impressa na embalagem externa do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua

embalagem original.

Observação: produtos parenterais devem ser inspecionados visualmente antes da

administração quanto a material particulado e descoloração, sempre que a solução e

o recipiente permitirem. Soluções que não estejam límpidas e incolores não devem

ser usadas. Descartar as porções não utilizadas.

Depois de aberto, este medicamento deve ser utilizado imediatamente.

Características físicas e organolépticas:

ZEMPLAR_Bula_Profissional 11

(paricalcitol) apresenta-se como solução aquosa estéril, límpida e

incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

A via de administração usual de ZEMPLAR®

(paricalcitol) é pelo acesso para

hemodiálise. Para pacientes sem acesso para hemodiálise, ZEMPLAR®

(paricalcitol)

deve ser administrado por via intravenosa, com injeção lenta, com pelo menos 30

segundos de duração, para minimizar a dor.

Posologia

Há dois métodos para determinação da dose inicial de ZEMPLAR®

(paricalcitol). A

dose máxima administrada com segurança nos estudos clínicos foi de 40

microgramas.

Dose inicial baseada na massa corpórea

A dose inicial recomendada de ZEMPLAR®

(paricalcitol) é de 0,04 mcg/kg a 0,1

mcg/kg (2,8 – 7 mcg), administrada como dose in bolus, não mais frequentemente

do que em dias alternados, a qualquer momento durante a diálise.

Dose inicial baseada nos níveis de PTHi

Ensaios de segunda geração para PTH [PTH intacto (PTHi)] foram utilizados para

dosagem de PTH biologicamente ativo em pacientes com insuficiência renal crônica.

A dose inicial é calculada pela fórmula abaixo e administrada por via intravenosa

como dose in bolus, não mais frequentemente do que em dias alternados a qualquer

momento durante a diálise:

Dose inicial (microgramas) = nível basal de PTHi (pg/mL)

80

Ajuste da dose

A faixa terapêutica atualmente aceita para os níveis de PTHi em pacientes com IRC

no estágio final sob hemodiálise é de não mais do que 1,5 a 3 vezes o limite superior

normal não-urêmico (150-300 pg/mL para PTHi). Acompanhamento próximo e

doses tituladas individuais são necessários para alcançar parâmetros fisiológicos

apropriados.

ZEMPLAR_Bula_Profissional 12

Durante qualquer período de ajuste de dose, o cálcio (corrigido para

hipoalbuminemia) e fósforo séricos devem ser monitorados mais frequentemente e,

se um nível elevado de cálcio , aumento persistente de fósforo ou aumento

persistente do produto Ca x P maior que 75 forem observados, a dose deve ser

ajustada ou interrompida até que estes parâmetros sejam normalizados. Portanto,

ZEMPLAR®

(paricalcitol) deve ser reiniciado a uma menor dose. Se o paciente está

utilizando quelante de fosfato a base de cálcio, a dose deve ser diminuída ou

interrompida, ou o paciente deve trocar para um quelante de fosfato não cálcico. As

doses poderão ser diminuídas quando os níveis de PTH começarem a diminuir em

resposta à terapia. Assim a dosagem incremental deve ser individualizada.

Se uma resposta satisfatória não for observada, a dose poderá ser elevada em 2 a 4

mcg, a intervalos de duas a quatro semanas. Se, em qualquer momento, o nível de

PTHi diminuir para menos de 150 pg/mL, a dosagem de ZEMPLAR®

deve ser diminuída.

A Tabela 4 a seguir é uma abordagem sugerida para a titulação de dose:

Tabela 4

Diretrizes de doses sugeridas

Nível de PTHi Dose de ZEMPLAR®

o mesmo ou em elevação Aumentar em 2 ou 4 mcg

em diminuição menor do que 30% Aumentar em 2 ou 4 mcg

em diminuição maior do que 30% e menor do

que 60%

Manter

em diminuição maior do que 60% Diminuir em 2 ou 4 mcg

Menor do que 150 pg/mL Diminuir em 2 ou 4 mcg

uma e meia a três vezes o limite superior

normal (150 a 300 pg/mL)

9. REAÇÕES ADVERSAS

 Reações adversas em estudos clínicos placebo ou ativo controlado Fase

II a Fase IV:

Duzentos e noventa pacientes foram tratados com ZEMPLAR®

(paricalcitol) em

estudos clínicos placebo ou ativo controlado Fase II-IV. O evento adverso mais

comum associado com a terapia de ZEMPLAR®

(paricalcitol) foi a hipercalcemia

ZEMPLAR_Bula_Profissional 13

ocorrendo em 4,1% dos pacientes. Hipercalcemia é dependente dos níveis de

supressão intensa do PTH e pode ser minimizado pela titulação da dose adequada.

As reações adversas e suas frequências pelo menos, possivelmente relacionadas ao

ZEMPLAR®

(paricalcitol) são apresentadas a seguir:

Os seguintes agrupamentos por frequência foram utilizados: reação muito comum

(>1/10), reação comum (>1/100 e <1/10), reação incomum (>1/1.000 e <1/100),

reação rara (>1/10.000 e <1/1.000), reação muito rara (<1/10000) e de frequência

desconhecida (não foi possível estimar através dos dados disponíveis).

Reação comum (>1/100 e <1/10):

Alterações do metabolismo e nutrição: hipercalcemia.

Alterações do sistema nervoso: disgeusia, cefaleia.

Alterações gastrintestinais: hemorragia gastrintestinal, diarreia, constipação.

Alterações gerais e condições do local da administração: febre, calafrios, dor no

local da injeção.

Reação incomum (>1/1000 e <1/100):

Infecções e infestações: pneumonia, gripe, infeção do trato respiratório superior,

nasofaringite.

Neoplasias benignas e malignas (incluindo cistos e pólipos): câncer de mama.

Alterações do sistema linfático e hematológico: anemia.

Alterações endócrinas: hipoparatireoidismo.

Alterações do metabolismo e nutrição: hipocalcemia, hiperfosfatemia, diminuição

do apetite.

Alterações psiquiátricas: delírio, estado confusional, agitação, insônia, nervosismo,

inquietação.

Alterações do sistema nervoso: acidente vascular cerebral, síncope, mioclonia,

vertigem, hipoestesia, parestesia.

Alterações visuais: conjuntivite.

Alterações cardíacas: parada cardíaca, flutter atrial, palpitação.

Alterações vasculares: hipotensão, hipertensão.

Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino: edema pulmonar, dispneia,

ortopneia, tosse.

Alterações gastrintestinais: isquemia intestinal, hemorragia retal, vômito,

desconforto abdominal, boca seca.

Alterações de pele e tecido subcutâneas: alopécia, rash com prurido, prurido,

sensação de queimação da pele, bolhas.

ZEMPLAR_Bula_Profissional 14

Alterações musculoesqueléticas, tecido conectivo e ósseo: artralgia, rigidez

articular, mialgia, contrações musculares.

Alterações no sistema reprodutivo: disfunção erétil, dor nas mamas.

Alterações gerais e condições do local da administração: alterações na marcha,

inchaço, astenia, mal estar, fadiga, condições agravadas.

Investigações: aumento da aspartato aminotransferase, teste laboratorial anormal,

perda de peso.

Palpitação, hemorragia gastrointestinal, e calafrios são eventos adversos que foram

observados em uma frequência maior que o placebo.

 Reações adversas em estudos clínicos fase IV, outros estudos clínicos ou

pós-comercialização:

Infecções e infestações: sépsis, infecção vaginal.

Alterações do sistema linfático e hematológico: linfoadenopatia.

Alterações do sistema imunológico: hipersensibilidade, angioedema, edema de

laringe.

Alterações endócrinas: hiperparatireoidismo.

Alterações do metabolismo e nutrição: hipercalemia

Alterações do sistema nervoso: indiferença (sem resposta) ao estímulo.

Alterações visuais: glaucoma, hiperemia ocular.

Alterações do ouvido e labirinto: desconforto no ouvido.

Alterações cardíacas: arritmia.

Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino: chiado.

Alterações gastrointestinais: disfagia, gastrite, náusea.

Alterações de pele e tecido subcutâneo: hirsutismo, suores noturnos, rash,

urticária.

Alterações gerais e condições do local da administração: desconforto no peito,

dor no peito, edema, sensação anormal, extravasamento no local da injeção, edema

periférico, dor, sede.

Investigações: tempo de sangramento prolongado, frequência cardíaca irregular.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham

indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado

corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos.

Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em

Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa /index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.

Cuidado! Todas as informações contidas neste site têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.