Bula do Zimicina para o Profissional

BULA DO PROFISSIONAL DE SAÚDE

Zimicina (azitromicina)

Sandoz do Brasil Ind. Farm. Ltda.

500mg - comprimidos revestidos

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Zimicina®

azitromicina di-hidratada

APRESENTAÇÕES

Zimicina® (azitromicina di-hidratada) 500 mg. Embalagem contendo 2, 3 ou 5 comprimidos revestidos.

USO ORAL

USO ADULTO

USO PEDIÁTRICO ACIMA DE 45 KG

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de 500 mg contém:

azitromicina di-hidratada .................. ..... ..... ..... ..... ..... ..... ..... ..... ..... ..... ..... ..... ..... ..... ............................. 524 mg

(equivalente a 500 mg de azitromicina)

excipientes q.s.p. ............................. ..... ..... ..... ..... ..... ..... ..... ..... ............................................ 1 comprimido revestido

(fosfato de cálcio dibásico, celulose microcristalina, amido, dióxido de silício, amidoglicolato de sódio, laurilsulfato

de sódio, estearato de magnésio, hipromelose, lactose monoidratada, dióxido de titânio, macrogol e citrato de sódio).

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Zimicina® (azitromicina di-hidratada) comprimidos revestidos é indicada em infecções causadas por organismos

suscetíveis, em infecções do trato respiratório inferior incluindo bronquite e pneumonia, em infecções da pele e

tecidos moles, em otite média aguda e infecções do trato respiratório superior incluindo sinusite e

faringite/tonsilite. (Penicilina é o fármaco de escolha usual no tratamento de faringite devido a Streptococcus

pyogenes, incluindo a profilaxia da febre reumática. A azitromicina geralmente é efetiva na erradicação do

estreptococo da orofaringe; porém dados que estabelecem a eficácia da azitromicina e a subsequente prevenção

da febre reumática não estão disponíveis no momento).

Nas doenças sexualmente transmissíveis no homem e na mulher, Zimicina® é indicado no tratamento de infecções

genitais não complicadas devido a Chlamydia trachomatis. É também indicado no tratamento de cancro devido a

Haemophilus ducreyi, e em infecções genitais não complicadas devido a Neisseria gonorrhoeae sem resistência

múltipla. Infecções concomitantes com Treponema pallidum devem ser excluídas.

Propriedades Farmacodinâmicas

A azitromicina é o primeiro antibiótico da subclasse dos macrolídeos, conhecida como azalídeos, e é quimicamente

diferente da eritromicina. É obtida através da inserção de um átomo de nitrogênio no anel lactônico da

eritromicina A.

A azitromicina liga-se ao 23S rRNA da subunidade ribossômica 50S. Desta forma, bloqueia a síntese proteica

pela inibição do passo de transpeptidação/translocação da síntese proteica e pela inibição da montagem da

subunidade ribossômica 50S.

Eletrofisiologia cardíaca:

O prolongamento do intervalo QTc foi estudado em um ensaio paralelo, controlado por placebo e randomizado

em 116 indivíduos saudáveis, que receberam cloroquina (1000 mg) isoladamente ou em combinação com

azitromicina (500mg, 1000 mg e 1500 mg uma vez ao dia). A coadministração da azitromicina aumentou o

intervalo QTc de maneira dependente da dose e da concentração. Em comparação à cloroquina isoladamente, as

médias máximas (95% de limite superior de confiança) do aumento de QTcF foram 5 (10) ms, 7 (12) ms e 9 (14)

ms com coadministração de azitromicina 500 mg, 1000 mg e 1500 mg, respectivamente.

Mecanismo de resistência:

Os dois mecanismos de resistência aos macrolídeos encontrados mais frequentemente, incluindo a azitromicina,

são modificação de alvo (na maioria das vezes por metilação do 23S rRNA) e de efluxo ativo. A ocorrência

destes mecanismos de resistência varia de espécie para espécie e, dentro de uma espécie, a frequência de resistência

varia conforme a localização geográfica.

A modificação ribossômica mais importante que determina a ligação reduzida dos macrolídeos é pós- transcricional

(N6)-dimetilação de adenina no nucleotídeo A2058 (sistema de numeração E. coli) do 23S rRNA pelas metilases

codificadas pelos genes erm (eritromicina ribossomo metilase). Frequentemente, as modificações ribossômicas

determinam a resistência cruzada (fenótipo MLSB) para outras classes de antibióticos, cujos locais de ligação

ribossômica se sobrepõem à dos macrolídeos: as lincosamidas (incluindo a clindamicina), e as estreptograminas B

(que incluem, por exemplo, o componente quinupristina de quinupristina / dalfopristina).

Diversos genes erm estão presentes em diferentes espécies bacterianas, em particular, nos estreptococos e

estafilococos. A susceptibilidade aos macrolídeos também pode ser afetada por alterações mutacionais

encontradas menos frequentemente nos nucleotídeos A2058 e A2059, e em algumas outras posições de 23S rRNA,

ou nas grandes subunidades ribossômicas das proteínas L4 e L22.

As bombas de efluxo ocorrem em diversas espécies, incluindo as bactérias Gram-negativas, tais como Haemophilus

influenzae (onde podem determinar MICs intrinsecamente mais elevadas) e os estafilococos. Nos estreptococos e

enterococos, uma bomba de efluxo que reconhece membros 14 - e 15- macrolídeos (que incluem,

respectivamente, a eritromicina e azitromicina) é codificada por genes mef(A).

Metodologia para a determinação da susceptibilidade in vitro de bactérias à azitromicina

Os testes de susceptibilidade devem ser realizados utilizando métodos laboratoriais padronizados, tais como aqueles

descritos pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Estes incluem os métodos de diluição

(determinação MIC) e métodos de susceptibilidade de disco. Ambos, o CLSI e o Comitê Europeu para Testes de

Susceptibilidade Antimicrobiana (EUCAST) fornecem critérios interpretativos para estes métodos.

Com base numa série de estudos, recomenda-se que a atividade in vitro da azitromicina seja testada no ar ambiente,

para garantir um pH fisiológico do meio de crescimento. As tensões elevadas de CO2, muitas vezes usadas para

estreptococos e anaeróbios, e, ocasionalmente, para outras espécies, resultam em uma redução do pH do meio.

Isto tem um efeito adverso maior sobre a potência aparente da azitromicina do que sobre a de outros

macrolídeos.

Os valores limite de suscetibilidade CLSI, com base na microdiluição em caldo ou testes de diluição em Agar,

com incubação no ar ambiente, se encontram na tabela abaixo.

Critérios interpretativos CLSI de suscetibilidade de diluição

Microdiluição em caldo MIC (mg/L)

Organismo Suscetível Intermediário Resistente

Espécies Haemophilus  4 - - b

Moraxella catarrhalis  0,25 - -

Neisseria meningitidis  2 - -b

Staphylococcus aureus  2 4 ≥ 8

Estreptococosa

 0,5 1 ≥ 2

a Inclui Streptococcus pneumoniae, estreptococos ß - hemolíticos e estreptococos viridans.

b A ausência atual de dados sobre cepas resistentes impede a definição de qualquer categoria diferente dos

suscetíveis. Se as cepas alcançam resultados MIC diferentes de susceptível, devem ser enviadas a um laboratório

de referência para testes adicionais.

Incubação no ar ambiente.

CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute;

MIC = Concentração inibitória mínima.

Fonte: CLSI, 2012; CLSI, 2010.

A susceptibilidade também pode ser determinada pelo método de difusão em disco, medindo os diâmetros da zona

de inibição após incubação no ar ambiente. Os discos de suscetibilidade contém 15 µg de azitromicina. Os critérios

de interpretação para as zonas de inibição, estabelecidos pelo CLSI com base em sua correlação com as categorias

de susceptibilidade MIC, estão listados na tabela abaixo.

Critérios de interpretação CLSI da zona do disco

Diâmetro da zona de inibição do disco (mm)

Espécies Haemophilus ≥12 - -

Moraxella catarralis ≥ 26 - -

Neisseria meningitidis ≥ 20 - -

Staphylococcus aureus ≥ 18 14 - 17  13

Estreptococos

a

≥18 14 - 17  13

MIC = concentração inibitória mínima;

mm = milímetros.

Fonte: CLSI, 2012, CLSI, 2010.

A validade de ambos os métodos de teste de diluição e difusão de disco deve ser verificada usando cepas de

controle de qualidade (CQ), como indicado pelo CLSI. Os limites aceitáveis para o teste de azitromicina contra

esses organismos estão listados na tabela abaixo.

Faixas de controle de qualidade para os testes de susceptibilidade da azitromicina (CLSI)

Microdiluição em caldo MIC

Organismo Faixa de controle de qualidade

(azitromicina mg/L)

Haemophilus influenzae ATCC 49247

1 - 4

Staphylococcus aureus ATCC 29213

0,5 - 2

Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 0,06 - 0,25

Diâmetro da zona de inibição do disco (disco de 15 µg)

Organismo Faixa de controle de qualidade (mm)

13 - 21

Staphylococcus aureus ATCC 25923

21 - 26

Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 19 – 25

MIC = Concentração inibitória mínima;

Fonte: CLSI, 2012

O Comitê Europeu em Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana (EUCAST) também tem valores limite de

suscetibilidade estabelecidos para azitromicina, com base na determinação do MIC. Os critérios de susceptibilidade

EUCAST estão listados na tabela abaixo.

Valores limite de susceptibilidade EUCAST para a azitromicina

MIC (mg / L)

Suscetíveis Resistentes

Espécies de Staphylococcus  1 > 2

Streptococcus pneumoniae  0,25 > 0,5

Estreptococos -hemolíticoa

0,25 > 0,5

Haemophilus influenzae  0,12 > 4

Moraxella catarrhalis  0,25 > 0,5

Neisseria gonorrhoeae  0,25 > 0,5

a Inclui os Grupos A, B, C, G.

EUCAST = Comitê Europeu para Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana;

Fonte: site EUCAST.

EUCAST Clínica Breakpoint Tabela v 2.0, válido 2012-

0101www.eucast.org/.../EUCAST.../Breakpoint_table_v_2.0_120221.pdf

Espectro antibacteriano:

A prevalência da resistência adquirida pode variar geograficamente e com tempo para espécies selecionadas e

informações locais sobre a resistência são desejáveis, particularmente no tratamento de infecções graves. Se

necessário o especialista deve ser avisado quando a prevalência local de resistência é tão grande que a utilidade

do agente em pelo menos alguns tipos de infecções é questionável.

A azitromicina demonstra resistência cruzada com isolados Gram-positivos resistentes à eritromicina. Como

anteriormente discutido, algumas modificações ribossômicas determinam a resistência cruzada com outras classes

de antibióticos cujos locais de ligação ribossômica se sobrepõem à dos macrolídeos: as lincosamidas (incluindo a

clindamicina), e estreptograminas B (que incluem, por exemplo, o componente quinupristina de quinupristina /

dalfopristina). Foi observada a diminuição da susceptibilidade do macrolídeo ao longo do tempo, em particular

para Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus, e também foi observado em estreptococos viridans e em

Streptococcus agalactiae.

Os organismos que comumente são sensíveis à azitromicina incluem:

Bactérias aeróbicas e facultativas Gram-positivas (isolados sensíveis à eritromicina): S. aureus, Streptococcus

agalactiae*, S. pneumoniae* e Streptococcus pyogenes*, outros estreptococos betahemolíticos (Grupos C, F, G),

e estreptococos do grupo viridans. Isolados resistentes aos macrolídeos são encontrados com relativa frequência

entre as bactérias aeróbicas e facultativas Gram-positivas, em particular entre S. aureus resistente à meticilina

(MRSA) e S. pneumoniae resistente à penicilina (PRSP).

Bactérias aeróbicas e facultativas Gram-negativas: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus

ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae* Legionella pneumophila, Moraxella

catarrhalis*, e Neisseria gonorrhoeae*. As Pseudomonas spp. e a maioria das Enterobacteriaceae são

inerentemente resistentes à azitromicina, embora a azitromicina tenha sido utilizada para tratar infecções por

Salmonella enterica.

Anaeróbios: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. e Prevotella bivia.

Outras espécies bacterianas: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*,

Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum e Ureaplasma urealyticum.

Patógenos oportunistas associados com infecção pelo HIV: MAC*, e os microorganismos eucarióticos

Pneumocystis jirovecii e Toxoplasma gondii.

* A eficácia da azitromicina contra as espécies indicadas tem sido demonstrada em estudos clínicos.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após a administração oral em humanos, a azitromicina é amplamente distribuída pelo corpo; a biodisponibilidade é

de aproximadamente 37%. A azitromicina administrada sob a forma de cápsulas após uma refeição substanciosa

tem a biodisponibilidade reduzida no mínimo em 50%. O tempo necessário para alcançar os picos de

concentração plasmática é de 2 a 3 horas.

Distribuição

Em estudos animais, foram observadas altas concentrações de azitromicina nos fagócitos. Em modelos experimentais,

maiores concentrações de azitromicina são liberadas durante a fagocitose ativa do que pelos fagócitos não

estimulados. Em modelos animais, isto resulta em altas concentrações de azitromicina sendo liberadas para os locais

de infecção.

Os estudos de farmacocinética em humanos demonstraram níveis acentuadamente maiores de azitromicina nos tecidos

do que no plasma (até 50 vezes a concentração máxima observada no plasma), indicando que o fármaco se liga

fortemente aos tecidos. A concentração nos tecidos-alvo, assim como pulmões, amígdalas e próstata excede a CIM90

para a maioria dos patógenos após dose única de 500 mg.

Após administração oral de doses diárias de 600 mg de azitromicina a concentração plasmática média (Cmáx) foi de

0,33 μg/mL e 0,55 μg/mL nos dias 1 e 22, respectivamente. O pico médio de concentração observado em leucócitos,

no maior local de disseminação da Mycobacterium avium-intracellulare, foi de 252 μg/mL (± 49%) e acima de 146

μg/mL (± 33%) em 24 horas no estado de equilíbrio.

Eliminação

A meia-vida plasmática de eliminação terminal reflete bem a meia-vida de depleção tecidual de 2 a 4 dias.

Aproximadamente 12% da dose administrada intravenosamente é excretada na urina em até 3 dias como fármaco

inalterado, sendo a maior parte nas primeiras 24 horas. A excreção biliar constitui a principal via de eliminação da

azitromicina como fármaco inalterado após a administração oral. Concentrações muito altas de azitromicina inalterada

foram encontradas na bile de seres humanos, juntamente com 10 metabólitos formados por N- e Odesmetilação, por

hidroxilação dos anéis de desosamina e aglicona e pela clivagem do conjugado de cladinose. A comparação das

análises cromatográficas (HPLC) e microbiológicas nos tecidos sugere que os metabólitos não participam da atividade

microbiológica da azitromicina.

Farmacocinética em Pacientes do Grupo de Risco

Idosos

Em voluntários idosos (> 65 anos) foi observado um leve aumento nos valores da área sob a curva (AUC) após um

regime de 5 dias quando comparado ao de voluntários jovens (< 40 anos), mas este aumento não foi considerado

clinicamente significativo, sendo que neste caso o ajuste de dose não é recomendado.

Insuficiência Renal

A farmacocinética da azitromicina em indivíduos com insuficiência renal leve a moderada (taxa de filtração

glomerular 10 – 80 mL/min) não foi afetada quando administrada em dose única de 1 g de azitromicina de liberação

imediata. Diferenças estatisticamente significativas na AUC0-120 (8,8 μg.h/mL vs 11,7 μg.h/mL), Cmáx (1,0 μg/mL vs

1,6 μg/mL) e clearance renal (2,3 mL/min/kg vs 0,2 mL/min/kg) foram observadas entre o grupo com insuficiência

renal grave (taxa de filtração glomerular < 10 mL/min) e o grupo com função renal normal.

Insuficiência Hepática

Em pacientes com insuficiência hepática de grau leve (classe A) a moderado (classe B), não há evidência de uma

alteração acentuada na farmacocinética sérica da azitromicina quando comparada a pacientes com a função hepática

normal. Nestes pacientes o clearance de azitromicina na urina parece estar aumentado, possivelmente para compensar

o clearance hepático reduzido.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Foi observada fosfolipidose (acúmulo intracelular de fosfolípides) em vários tecidos (por ex. olhos, gânglios da raiz

dorsal, fígado, bexiga, rins, baço e/ou pâncreas) de ratos, camundongos e cachorros após doses múltiplas de

azitromicina. A fosfolipidose foi observada em um grau similar nos tecidos de ratos e cachorros neonatos. Foi

demonstrado que o efeito é reversível após descontinuação do tratamento com azitromicina. A significância da

descoberta para animais e para humanos não é conhecida.

Zimicina® é contraindicado a indivíduos com hipersensibilidade à azitromicina, eritromicina, a qualquer antibiótico

macrolídeo, cetolídeo ou a qualquer componente da fórmula.

Zimicina® deve ser mantido em sua embalagem original. Conservar em temperatura ambiente (15-30°C). Proteger da

luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o e sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe

alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Características físicas:

Comprimido revestido branco, oval, biconvexo e com ambas as faces lisas.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Zimicina® pode ser administrado com ou sem alimentos (vide item 3. Características Farmacológicas).

Cada comprimido revestido de Zimicina® 500 mg contém 524,10 mg de azitromicina di-hidratada, equivalente a

500 mg de azitromicina base.

Zimicina® deve ser administrado em dose única diária. A posologia de acordo com a infecção está descrita

abaixo e pode ser administrado com ou sem alimentos.

Uso em Adultos

Para o tratamento de doenças sexualmente transmissíveis causadas por Chlamydia trachomatis, Haemophilus

ducreyi ou Neisseria gonorrhoeae suscetível, a dose é de 1000 mg em dose oral única.

Para todas as outras indicações nas quais é utilizada a formulação oral, uma dose total de 1500 mg deve ser

administrada em doses diárias de 500 mg, durante 3 dias. Como alternativa, a mesma dose total pode ser

administrada durante 5 dias, em dose única de 500 mg no primeiro dia e 250 mg, 1 vez ao dia, do segundo ao

quinto dia.

Uso em Crianças

A dose máxima total recomendada para qualquer tratamento em crianças é de 1500 mg.

Em geral, a dose total em crianças é de 30 mg/kg. No tratamento para faringite estreptocócica pediátrica deveria

ser administrada sob diferentes esquemas posológicos (vide a seguir).

A dose total de 30 mg/kg deve ser administrada em dose única diária de 10 mg/kg, durante 3 dias, ou a mesma

dose total pode ser administrada durante 5 dias, em dose única de 10 mg/kg no primeiro dia e 5 mg/kg, 1 vez ao

dia, do segundo ao quinto dia.

Uma alternativa para o tratamento de crianças com otite média aguda é dose única de 30 mg/kg.

Para o tratamento da faringite estreptocócica em crianças, foi demonstrada a eficácia da azitromicina administrada

em dose única diária de 10 mg/kg ou 20 mg/kg por 3 dias; entretanto não se deve exceder a dose diária de 500

mg. Em estudos clínicos comparativos, utilizando esses dois regimes de doses, foi observada uma eficácia

clínica similar. Porém, a erradicação bacteriológica foi maior e mais evidente com a dose de 20 mg/kg/dia.

Entretanto, a penicilina é geralmente o fármaco escolhido para o tratamento da faringite causada pelo

Streptococcus pyogenes, incluindo a profilaxia da febre reumática.

Zimicina® comprimidos revestidos deve ser administrada somente em crianças pesando mais que 45 kg.

Uso em Pacientes Idosos

A mesma dose utilizada em pacientes adultos pode ser utilizada em pacientes idosos. Pacientes idosos podem

ser mais susceptíveis ao desenvolvimento de arritmias Torsades de Pointes do que pacientes mais jovens (vide

item 5. Advertências e Precauções).

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (taxa de filtração glomerular 10

– 80 mL/min). No caso de insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular < 10 mL/min) Zimicina® deve ser

administrado com cautela (vide item 5. Advertências e Precauções e item 3. Características Farmacológicas).

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática

As mesmas doses que são administradas a pacientes com a função hepática normal podem ser utilizadas em

pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (vide item 5. Advertências e Precauções)

Posologia para pacientes que iniciaram tratamento com azitromicina IV - Substituição do tratamento

intravenoso pelo tratamento oral.

A dose recomendada de azitromicina IV, pó para solução para infusão, para o tratamento de pacientes adultos

com pneumonia adquirida na comunidade causada por organismos sensíveis é de 500 mg, em dose única diária,

por via intravenosa, durante no mínimo, 2 dias. O tratamento intravenoso deve ser seguido por Zimicina®, via

oral, em dose única diária de 500 mg até completar um ciclo terapêutico de 7 a 10 dias. A substituição do

tratamento intravenoso pelo tratamento oral deve ser estabelecida a critério médico, de acordo com a resposta

clínica.

com doença inflamatória pélvica causada por organismos sensíveis é de 500mg, em dose única diária, por via

intravenosa, durante 1 ou 2 dias. O tratamento intravenoso deve ser seguido por Zimicina®, via oral, em dose

única diária de 250 mg até completar um ciclo terapêutico de 7 dias. A substituição do tratamento intravenoso

pelo tratamento oral deve ser estabelecida a critério médico, de acordo com a resposta clínica.

Dose Omitida

Caso o paciente esqueça de administrar Zimicina® no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e

utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar doses esquecidas.

O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Este medicamento não deve ser mastigado.

Zimicina® é bem tolerada, apresentando baixa incidência de efeitos colaterais.

Em estudos clínicos foram relatados os seguintes efeitos indesejáveis:

Sanguíneo e Linfático: episódios transitórios de uma leve redução na contagem de neutrófilos foram ocasionalmente

observados nos estudos clínicos.

Ouvido e Labirinto: disfunções auditivas, incluindo perda de audição, surdez e/ou tinido, foram relatados por

pacientes recebendo azitromicina. Muitos desses eventos foram associados ao uso prolongado de altas doses em

estudos clínicos. Nos casos em que informações de acompanhamento estavam disponíveis, foi observado que a

maioria desses eventos foi reversível.

Gastrintestinal: náusea, vômito, diarreia, fezes amolecidas, desconforto abdominal (dor/cólica) e flatulência.

Hepatobiliar: disfunção hepática.

Pele e Tecido Subcutâneo: reações alérgicas incluindo rash e angioedema.

Em experiência pós-comercialização, foram relatados os seguintes efeitos indesejáveis:

Infecções e Infestações: monilíase e vaginite.

Sanguíneo e Linfático: trombocitopenia.

Sistema Imunológico: anafilaxia (raramente fatal) (vide item 5. Advertências e Precauções).

Metabolismo e Nutrição: anorexia.

Psiquiátrico: reação agressiva, nervosismo, agitação e ansiedade.

Sistema Nervoso: tontura, convulsões, cefaleia, hiperatividade, hipoestesia, parestesia, sonolência e desmaio. Casos

raros de distúrbio de paladar/ olfato e/ou perda foram relatados.

Ouvido e Labirinto: surdez, zumbido, alterações na audição, vertigem.

Cardíaco: palpitações e arritmias incluindo taquicardia ventricular foram relatados. Há relatos raros de

prolongamento QT e Torsades de Pointes. (vide item 5. Advertências e Precauções).

Vascular: hipotensão.

Gastrintestinal: vômito/diarreia (raramente resultando em desidratação), dispepsia, constipação, colite

pseudomembranosa, pancreatite e raros relatos de descoloração da língua.

Hepatobiliar: hepatite e icterícia colestática foram relatadas, assim como casos raros de necrose hepática e

insuficiência hepática, a qual resultou em morte (vide item 5. Advertências e Precauções).

Pele e Tecido Subcutâneo: reações alérgicas incluindo prurido, rash, fotossensibilidade, edema, urticária e

angioedema. Foram relatados raros casos de reações dermatológicas graves, incluindo eritema multiforme, síndrome

de Stevens Johnson e necrólise epidérmica tóxica.

Músculo-Esquelético e Tecido Conjuntivo: artralgia.

Renal e Urinário: nefrite intersticial e disfunção renal aguda.

Geral: foi relatado astenia, cansaço, mal-estar.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.