Bula do Zuplyn produzido pelo laboratorio Actavis Farmaceutica Ltda.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
ZUPLYN
(PARACETAMOL)
Actavis Farmacêutica Ltda.
Comprimidos simples
750 mg
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I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
ZUPLYN®
paracetamol
APRESENTAÇÕES
Embalagens com 20 ou 200 comprimidos
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 12 ANOS
USO ORAL
Composição:
Cada comprimido contém:
paracetamol .....................................................................................................................................................................................................750 mg
Excipientes: ácido esteárico, povidona, crospovidona e amido.
II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Este medicamento é indicado, em adultos, para a redução da febre e o alívio temporário de dores leves a moderadas, tais como: dores associadas a
resfriados comuns, dor de cabeça, dor no corpo, dor de dente, dor nas costas, dores musculares, dores leves associadas a artrites e dismenorreia.
Foi realizado um estudo duplo-cego, controlado com placebo, a fim de avaliar a atividade antipirética do paracetamol em um comparativo em 30
pacientes do sexo masculino. Os pacientes receberam 4 mg/kg de endotoxinas por via intravenosa, após pré-medicação por via oral de 1000 mg
de ambas as drogas. Os picos de temperatura corporal foram de 38,5 °C ± 0,2 °C no grupo tratado com placebo, 37,6 °C ± 0,2 °C no grupo do
paracetamol (p = 0,001 versus placebo), e 38,6 °C ± 0,2 °C no grupo tratado com o fármaco comparativo (p = 0,001 versus paracetamol; p =
0,570 versus placebo) 4 horas após a infusão de lipopolissacarídeos. Concluiu-se que o paracetamol apresentou atividade antipirética superior.1
Um estudo duplo-cego, randomizado, controlado com placebo avaliou a eficácia do efeito analgésico do paracetamol (1000 mg) em um
comparativo em 162 pacientes sofrendo de dor moderada a muito intensa, devido a uma cirurgia dentária. A intensidade e o alívio da dor foram
avaliados em 30 minutos, uma hora e a cada hora subsequente durante 6 horas após a administração. O paracetamol foi significativamente melhor
que o comparativo na diferença máxima de intensidade da dor (p < 0,05), no máximo alívio da dor obtida (p < 0,03) e de acordo com uma
avaliação global (p < 0,02).2
Referências Bibliográficas
1. Pernerstorfer T., et al. Acetaminophen has Greater Antipyretic Efficacy than Aspirin in Endotoxemia: A Randomized, Double-Bind,
Placebo-Controlled Trial. Cli. Pharmacol. Ther. 1999; 66 (1): 51-7.
2. Mehlisch D.R., Frakes L.A. A Controlled Comparative Evaluation of Acetaminophen and Aspirin in the Treatment of Postoperative Pain.
Clin. Ther. 1984; 7 (1): 89-97.
Propriedades Farmacodinâmicas
O paracetamol, substância ativa do paracetamol, é um analgésico e antitérmico não pertencente aos grupos dos opiáceos e salicilatos,
clinicamente comprovado, que promove analgesia pela elevação do limiar da dor e antipirese através de ação no centro hipotalâmico que regula a
temperatura. Seu efeito tem início 15 a 30 minutos após a administração oral e permanece por um período de 4 a 6 horas.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção: o paracetamol, administrado oralmente, é rapidamente e quase completamente absorvido no trato gastrintestinal, principalmente no
intestino delgado. A absorção ocorre por transporte passivo. A biodisponibilidade relativa varia de 85% a 98%. Em indivíduos adultos as
concentrações plasmáticas máximas ocorrem dentro de uma hora após a ingestão e variam de 7,7 a 17,6 mcg/mL para uma dose única de 1000
mg. As concentrações plasmáticas máximas no estado de equilíbrio após administração de doses de 1000 mg a cada 6 horas, variam de 7,9 a 27,0
mcg/mL. Através de informações agrupadas de farmacocinética provenientes de 5 estudos patrocinados pela companhia, com 59 crianças, idades
entre 6 meses e 11 anos, foi encontrada a média para concentração plasmática máxima de 12.08 ±3.92 ug/ml, sendo obtida com o tempo de 51 ±
39 min (média 35min) através de uma dose de 12.5 mg/kg.
Efeito dos alimentos: A absorção de paracetamol é mais rápida se você estiver em jejum. Embora as concentrações máximas sejam atrasadas
quando o paracetamol é administrado com alimentos, a extensão da absorção não é afetada. O paracetamol pode ser administrado
independentemente das refeições.
Distribuição: o paracetamol parece ser amplamente distribuído aos tecidos orgânicos, exceto ao tecido gorduroso. Seu volume de distribuição
aparente é de 0,7 a 1 litro/kg em crianças e adultos. Uma proporção relativamente pequena (10% a 25%) do paracetamol se liga às proteínas
plasmáticas.
Metabolismo: o paracetamol é metabolizado principalmente no fígado e envolve três principais vias: conjugação com glucoronídeo, conjugação
com sulfato e oxidação através da via enzimática do sistema citocromo P450. A via oxidativa forma um intermediário reativo que é detoxificado
por conjugação com glutationa para formar cisteína inerte e metabólitos mercaptopúricos. A principal isoenzima do sistema citocromo P450
envolvida in vivo parece ser a CYP2E1, embora a CYP1A2 e CYP3A4 tenham sido consideradas vias menos importantes com base nos dados
microssomais in vitro. Subsequentemente verificou-se que tanto a via CYP1A2 quanto a CYP3A4 apresentam contribuição desprezível in vivo.
Em adultos, a maior parte do paracetamol é conjugada com ácido glucorônico e em menor extensão com sulfato. Os metabólitos derivados do
glucoronídeo, sulfato e glutationa são desprovidos de atividade biológica. Em recém-nascidos prematuros e a termo, e, em crianças de baixa
idade, predomina o conjugado sulfato. Em adultos com disfunção hepática de diferentes graus de intensidade e etiologia, vários estudos sobre
metabolismo demonstraram que a biotransformação do paracetamol é semelhante àquela de adultos sadios, mas um pouco mais lenta. A
administração diária consecutiva de doses de 4g por dia induz glucoronidação (uma via não tóxica) em adultos sadios e com disfunção hepática,
resultando essencialmente em depuração total aumentada do paracetamol no decorrer do tempo e acúmulo plasmático limitado.
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Eliminação: em adultos a meia vida de eliminação do paracetamol é cerca de 2 a 3 horas e em crianças é cerca de 1,5 a 3 horas. Ela é
aproximadamente uma hora mais longa em recém-nascidos e em pacientes cirróticos. O paracetamol é eliminado do organismo sob a forma de
conjugado glucoronídeo (45% a 60%) e conjugado sulfato (25% a 35%), tióis (5% a 10%), como metabólitos de cisteína e mercaptopurato e
catecóis (3% a 6%), que são excretados na urina. A depuração renal do paracetamol inalterado é cerca de 3,5% da dose.
ZUPLYN®
não deve ser administrado a pacientes com hipersensibilidade ao paracetamol ou a qualquer outro componente de sua fórmula.
Este medicamento é contraindicado para menores de 12 anos.
A dose recomendada de paracetamol não deve ser ultrapassada.
Muito raramente, foram relatadas sérias reações cutâneas, tais como pustulose generalizada exantemática aguda, síndrome de Stevens Johnson e
necrólise epidérmica tóxica em pacientes que receberam tratamento com paracetamol. Os pacientes devem ser informados sobre os sinais de
reações cutâneas sérias e o uso do medicamento deve ser descontinuado no primeiro aparecimento de erupção cutânea ou qualquer outro sinal de
hipersensitividade.
Uso com álcool: Usuários crônicos de bebidas alcoólicas podem apresentar um risco aumentado de doenças hepáticas caso seja ingerida uma
dose maior que a dose recomendada (superdose) de paracetamol, embora relatos deste evento sejam raros. Os relatos geralmente envolvem casos
de usuários crônicos graves de álcool e as doses de paracetamol frequentemente foram maiores do que as doses recomendadas, envolvendo
superdose substancial. Os profissionais de saúde devem alertar todos os seus pacientes, inclusive aqueles que regularmente consomem grandes
quantidades de álcool a não excederem as doses recomendadas de paracetamol. O álcool (etanol) tanto induz quanto inibe competitivamente a
CYP2E1, resultando em indução e inibição simultânea quando o álcool está presente.
Atividade catalítica mais elevada apenas é observada uma vez que o etanol é eliminado do organismo, de modo que a ativação do paracetamol em
seu intermediário tóxico geralmente é limitada pelo álcool. A partir de estudos duplo-cegos, randomizados, controlados com placebo, nos quais
consumidores assíduos de bebidas alcoólicas, que descontinuaram o consumo no início do estudo e que foram tratados com a dose diária máxima
recomendada de paracetamol (4000 mg por dia) durante 2 a 5 dias, foi demonstrado que não houve evidência de efeitos hepáticos.
Um estudo recente, duplo-cego, randomizado, controlado com placebo em consumidores assíduos de bebidas alcoólicas que ingeriam entre uma e
três bebidas alcoólicas por dia, demonstrou que a administração de paracetamol na dose de 4000 mg por dia durante 10 dias não resultou em
hepatotoxicidade, em disfunção hepática, nem em insuficiência hepática.
Gravidez (Categoria B) e Lactação
Em casos de uso por mulheres grávidas ou amamentando, a administração deve ser feita por períodos curtos.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Não foram realizados estudos clínicos bem controlados em mulheres durante a gestação ou lactação. Os resultados de estudos epidemiológicos
indicam que o paracetamol, quando administrado conforme recomendações de prescrição, não afeta adversamente a gestante ou o feto.
Quando administrado à mãe em doses terapêuticas, o paracetamol atravessa a placenta passando para a circulação fetal em 30 minutos após a
ingestão. No feto, o paracetamol é efetivamente metabolizado por conjugação com sulfato. Quando administrado conforme recomendado, o
paracetamol não representa risco para a mãe ou feto.
O paracetamol é excretado no leite materno em baixas concentrações (0,1% a 1,85% da dose materna ingerida). A ingestão materna de
paracetamol nas doses analgésicas recomendadas não representa risco para o lactente.
Uso em pacientes com hepatopatias: O paracetamol pode ser empregado em pacientes com doenças hepáticas. Estudos prospectivos de
segurança em adultos com hepatopatias demonstraram que doses terapêuticas múltiplas de paracetamol durante vários dias são bem toleradas. A
administração repetida de paracetamol na dose de 4 g por dia foi estudada durante quatro, cinco e 13 dias em adultos com hepatopatias crônicas.
Doses repetidas de 4 g durante cinco dias também foram avaliadas em estudo controlado com placebo em indivíduos que faziam uso crônico
abusivo de álcool e que apresentavam reação positiva de anticorpos para o vírus da hepatite C. Além disso, dois estudos clínicos avaliaram a dose
de 3g por dia, durante 5 dias, em adultos portadores de cirrose, e, durante 7 dias, em adultos com infecção crônica por vírus da hepatite C. As
doses cumulativas variaram entre os estudos, de 15 g a 56 g de paracetamol. Não houve aumentos nos valores dos testes de função hepática,
incluindo a alanina transaminase (ALT), o coeficiente internacional normalizado (INR) e bilirrubinas. Não houve alteração na carga viral em
adultos com hepatite e não foram detectados eventos adversos clinicamente relacionados ao fígado. Após administração de dose única oral de
paracetamol (10 mg/kg) em pacientes pediátricos com hepatopatias leves, moderadas ou graves, o perfil farmacocinético não foi
significativamente diferente daquele de crianças sadias. Um outro estudo comparou a eliminação do paracetamol após a administração de
30mg/kg por via oral em crianças com cirrose, com a eliminação do paracetamol em crianças sadias. Os pesquisadores concluíram que a
glucoronidação e outras vias de conjugação, provavelmente, não são alteradas em crianças com cirrose. Um estudo de controle pareado do
paracetamol em pacientes com cirrose hepatocelular secundária à hepatite C e/ou abuso de álcool, demonstrou que a biotransformação do
paracetamol pelo fígado lesado não é diferente daquela do fígado normal, mas apenas mais lenta. A quantidade de metabólitos tióis derivados da
glutationa é semelhante em adultos com e sem hepatopatia, após administração de dose única ou múltipla (4 g por dia). A administração diária
consecutiva induz essencialmente glucoronidação (uma via não tóxica), resultando em depuração total aumentada de paracetamol no decorrer do
tempo e em acúmulo plasmático limitado.
Uso em pacientes com nefropatias: Não há evidências de que pacientes com nefropatias apresentam metabolismo hepático alterado. Embora
haja aumento das concentrações plasmáticas de metabólitos excretados pelos rins devido à depuração renal mais baixa, todos esses metabólitos
são inativos e não tóxicos. Portanto, esses aumentos não são clinicamente relevantes. O intermediário tóxico, a imina N-acetil-p-benzo-quinona,
formado pela oxidação hepática, não pode sair do fígado, pois ele é imediatamente desintoxicado com glutationa ou se liga às proteínas locais.
Dados prospectivos, bem controlados, indicam que o paracetamol pode ser utilizado em pacientes com insuficiência renal moderada a grave sem
ajuste de doses. Os dados clínicos também sugerem que o paracetamol pode ser utilizado em pacientes com nefropatias crônicas sem ajuste de
doses.
Uso em idosos: Até o momento não são conhecidas restrições específicas ao uso de ZUPLYN®
por pacientes idosos. Não existe necessidade de
ajuste da dose neste grupo etário.
Para muitos pacientes, o uso ocasional de paracetamol geralmente tem pouco ou nenhum efeito em pacientes sob o tratamento crônico com
varfarina. Porém, há controvérsias em relação à possibilidade do paracetamol potencializar a ação anticoagulante da varfarina e de outros
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derivados cumarínicos.
ZUPLYN®
deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da umidade.
750 mg: Válido por 36 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
750 mg são comprimidos brancos, oblongos, biconvexos, sulcados em uma das faces.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Uso oral. Os comprimidos devem ser administrados por via oral, com líquido. O paracetamol pode ser administrado independentemente das
refeições.
ZUPLYN®
750 mg: 1 comprimido, 3 a 5 vezes ao dia.
A dose diária total recomendada de paracetamol é de 4000 mg (5 comprimidos de ZUPLYN®
750 mg) administrados em doses fracionadas, não
excedendo 1000 mg/dose (1 comprimido de ZUPLYN®
750 mg), em intervalos de 4 a 6 horas, em um período de 24 horas.
Duração do tratamento: depende da remissão dos sintomas.
Este medicamento não pode ser partido, aberto ou mastigado.
Siga corretamente o modo de usar, não desaparecendo os sintomas procure orientação médica.
Podem ocorrer algumas reações adversas inesperadas. Caso ocorra uma rara reação de sensibilidade, o medicamento deve ser descontinuado.
As reações adversas identificadas após o início da comercialização de paracetamol, com doses terapêuticas de paracetamol são:
Reações muito raras (< 1/10.000):
Distúrbios do sistema imunológico: reação anafilática e hipersensibilidade;
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos: urticária, erupção cutânea pruriginosa, exantema.
Podem ocorrer pequenos aumentos nos níveis de transaminase em pacientes que estejam tomando doses terapêuticas de paracetamol. Esses
aumentos não são acompanhados de falência hepática e geralmente são resolvidos com terapia continuada ou descontinuação do uso de
paracetamol.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em
www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Em adultos e adolescentes (≥ 12 anos de idade), pode ocorrer hepatotoxicidade após a ingestão de mais que 7,5 a 10 g em um período de 8 horas
ou menos. Fatalidades não são frequentes (menos que 3-4% de todos os casos não tratados) e raramente foram relatadas com superdoses menores
que 15 g.
Uma superdose aguda de menos que 150 mg/kg em crianças (<12 anos de idade) não foi associada a hepatotoxicidade. Os sinais e sintomas
iniciais que se seguem a uma dose potencialmente hepatotóxica de paracetamol são: anorexia, náusea, vômito, sudorese intensa, palidez e mal-
estar geral. Os sinais clínicos e laboratoriais de toxicidade hepática podem não estar presentes até 48 a 72 horas após a ingestão.
Toxicidade grave ou casos fatais foram extremamente infrequentes após uma superdose aguda de paracetamol em crianças pequenas,
possivelmente por causa das diferenças no modo de metabolizar o paracetamol. Se tiver sido ingerida dose acima de 150 – 200 mg/kg ou se foi
ingerida uma quantidade desconhecida, assim que possível deve ser obtido o nível plasmático de paracetamol, mas não antes de 4 horas após a
ingestão.
Os seguintes eventos clínicos são associados com a superdose de paracetamol, e se forem observados com superdose, são considerados
esperados, inclusive eventos fatais devidos a insuficiência hepática fulminante ou suas sequelas:
- Distúrbios metabólicos e nutricionais: anorexia;
- Distúrbios gastrintestinais: vômitos, náusea e desconforto abdominal;
- Distúrbios hepatobiliares: necrose hepática, insuficiência hepática aguda, icterícia, hepatomegalia e sensibilidade anormal à palpação do fígado;
- Distúrbios gerais e condições do local de administração: palidez, hiperidrose e mal estar geral;
- Exames laboratoriais alterados: bilirrubinemia aumentada, enzimas hepáticas aumentadas, coeficiente internacional normalizado aumentado,
tempo de protrombina prolongado, fosfatasemia aumentada e lactato sanguíneo aumentado.
Os seguintes eventos clínicos são sequelas de insuficiência hepática aguda e podem ser fatais. Se esses eventos ocorrerem durante a insuficiência
hepática aguda associada a superdose com paracetamol (adultos e adolescentes com idade acima de 12 anos: > 7,5g no intervalo de 8 horas;
crianças com menos de 12 anos de idade: > 150mg/kg dentro de 8 horas) eles são considerados esperados:
- Infecções e infestações: septicemia, infecção fúngica e infecção bacteriana;
- Distúrbios do sangue e sistema linfático: coagulação intravascular disseminada, coagulopatia e trombocitopenia;
- Distúrbios metabólicos e nutricionais: hipoglicemia, hipofosfatemia, acidose metabólica e acidose láctica;
- Distúrbios do sistema nervoso central: coma (com superdose maciça de paracetamol ou superdose de múltiplas drogas), encefalopatia e edema
cerebral;
- Distúrbios cardíacos: cardiomiopatia;
- Distúrbios vasculares: hipotensão;
- Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: insuficiência respiratória;
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- Distúrbios gastrintestinais: pancreatite e hemorragia gastrintestinal;
- Distúrbios renais e urinários: insuficiência renal aguda;
- Distúrbios gerais e condições do local de administração: falência múltipla de órgãos.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
III) DIZERES LEGAIS
MS: 1.0492.0149
Farm. Resp.: Luis Carlos de Oliveira - CRF-RJ nº 7796.
Actavis Farmacêutica Ltda.
Rua Barão de Petrópolis, 311 - Rio de Janeiro – RJ
CEP 20.251-061 – CNPJ 33.150.764/0001-12
Indústria Brasileira.
Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela ANVISA em 05/08/2014.
CI: 03.10297
HISTÓRICO DE ALTERAÇÃO PARA A BULA
Dados da Submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas
Data do
expediente
Número do
Assunto
Data de
aprovação
Itens de bula
Versões
(VP/VPS)
Apresentações
relacionadas
31/10/2014 NA
Inclusão
inicial de
Texto de
Bula – RDC
60/2013
21/05/2013 0401720/13-0
Medicamentos e
Insumos
Farmacêuticos -
(Alteração na AFE) de
Industria do produto -
Razão social
09/09/2013
Dizeres legais – Alteração da logo
e da razão social de “Arrow
Farmacêutica Ltda” para “Actavis
Farmacêutica Ltda”.
Adequação a bula do
medicamento referência nacional
Tylenol
Versão Paciente
1.PARA QUE ESTE EDICAMENTO
É INDICADO?
2.COMO ESSE MEDICAMENTO
FUNCIONA?
3. QUANDO NÃO DEVO USAR
ESTE MEDICAMENTO?
4. O QUE DEVO SABER ANTES DE
USAR ESTE MEDICAMENTO?
5. ONDE, COMO E POR QUANTO
TEMPO POSSO GUARDAR ESTE
MEDICAMENTO?
6. COMO DEVO USAR ESTE
7. O QUE DEVO FAZER QUANDO
EU ME ESQUECER DE USAR ESTE
8. QUAIS OS MALES QUE ESTE
MEDICAMENTO PODE ME
CAUSAR?
9. O QUE FAZER SE ALGUÉM
USAR UMA QUANTIDADE MAIOR
DO QUE A INDICADA DESTE
VP e VPS
Embalagens com 20
ou 200
comprimidos
24/05/2013 0414454/13-6
(Alteração na AE) de
Ind do produto sujeito
controle especial-
16/09/2013
Versão Profissional
3.CARACTERÍSTICAS
FARMACOLÓGICAS
6.INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS
7.CUIDADOS DE
ARMAZENAMENTO DO
MEDICAMENTO