Bula do Zymar para o Profissional

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Bula para o Profissional de Saúde – CCDS V 2.0 Jun 2010

ZYMAR®

SOLUÇÃO OFTÁLMICA

GATIFLOXACINO 0.3%

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APRESENTAÇÃO

Solução Oftálmica Estéril

Frasco plástico conta-gotas contendo 5 ml de solução oftálmica estéril de gatifloxacino (3 mg/ml).

VIA DE ADMINISTRAÇÃO TÓPICA OCULAR

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 1 ANO DE IDADE

COMPOSIÇÃO

Cada ml (22 gotas) contém: 3 mg de gatifloxacino (0,1363 ml/gota).

Veículo: cloreto de benzalcônio como conservante, edetato dissódico, cloreto de sódio, ácido

clorídrico/hidróxido de sódio e água purificada q.s.p.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

ZYMAR®

XD é indicado para o tratamento de conjuntivite bacteriana causada por cepas sensíveis dos

seguintes microorganismos:

Bactérias Gram-positivas aeróbias:

Staphylococcus aureus,

Staphylococcus epidermidis,

Grupo Streptococcus mitis*

Streptococcus oralis*

Streptococcus pneumoniae

Bactérias Gram-negativas aeróbias:

Haemophilus influenzae

(*) A eficácia para estes microorganismos foi estudada em menos de 10 infecções.

Em dois estudos clínicos com protocolos idênticos, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, nos

quais pacientes com idade entre 1 e 89 anos receberam tratamento durante 5 dias, ZYMAR®

XD

(gatifloxacino 0,5% em solução oftálmica) foi estatisticamente e clinicamente superior ao seu veículo

no 6º dia, em pacientes com conjuntivite e culturas conjuntivais positivas. Nos resultados clínicos de

ambos os estudos foi demonstrado que os índices de sucesso (onde a soma da intensidade de hiperemia

conjuntival e secreção conjuntival foi igual a zero) foram de 58,0% (193/333) para o grupo tratado

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com gatifloxacino versus 45,5% (148/325) para o grupo tratado com o veículo. Os resultados

microbiológicos para os mesmos estudos clínicos demonstraram uma erradicação estatisticamente

superior dos agentes patogênicos causais de 90,4% (301/333) para o gatifloxacino versus 70,2%

(228/325) para o veículo. Deve-se notar que a erradicação microbiológica nem sempre está

relacionada ao resultado clínico em estudos com medicamentos antiinfecciosos.

1. Heller WH. et al. A 6 day, Phase 3, multicenter, randomized, double-masked, parallel study to compare the safety and

efficacy of gatifloxacin 0,5% ophthalmic solution BID with that of vehicle in the treatment of acute bacterial

conjunctivitis. Study Number 198782-004. Dated June, 2008. Data on file Allergan Inc.

2. Cruz MG. et al. A 6 day, Phase 3, multicenter, randomized, double-masked, parallel study to compare the safety and

conjunctivitis. Study Number 198782-004. Dated January, 2009. Data on file Allergan Inc.

ZYMAR

XD é uma solução oftálmica aquosa, isotônica, não tamponada, estéril, com conservante,

límpida, de coloração amarelo pálido, osmolaridade de 260-330 mOs/kg e pH de 5,1 -5,8.

Corresponde à 8-metoxi fluoroquinolona, um antiinfeccioso para uso tópico ocular de amplo espectro

de atividade antiinfecciosa, sendo ativo in vitro contra microorganismos Gram-positivos e Gram-

negativos bem como microorganismos anaeróbios e atípicos. Quimicamente o gatifloxacino é

denominado (±)-1-ciclopropila-6-fluoro-1,4-diidro-8-metoxi -7 -(3-metil -1- piperazinila) -4- oxo -3-

ácido quinolina carboxílico sesquiidratado. Sua fórmula molecular é C19H22FN3O4 • 1,5 H2O e seu

peso molecular é 402,42.

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

O gatifloxacino é uma 8-metoxi fluoroquinolona com um substituinte 3-metilpiperazina em C7. A

atividade antibacteriana do gatifloxacino resulta da inibição da DNA girase e topoisomerase IV. A

DNA girase é uma enzima essencial que é envolvida na replicação, transcrição e reparação do DNA

bacteriano. A topoisomerase IV é uma enzima conhecida por desempenhar um papel importante na

divisão do DNA cromossômico durante a divisão da célula bacteriana. O mecanismo de ação das

fluoroquinolonas, incluindo o gatifloxacino, é diferente do mecanismo de outros antibióticos como os

aminoglicosídeos, macrolídeos e tetraciclinas. Portanto, o gatifloxacino pode ser ativo contra agentes

patogênicos que são resistentes a esses antibióticos e esses antibióticos podem ser ativos contra

agentes patogênicos que são resistentes ao gatifloxacino. Não existe resistência cruzada entre o

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gatifloxacino e as classes de antibióticos mencionadas anteriormente. A resistência cruzada tem sido

observada entre o gatifloxacino administrado por via sistêmica e algumas outras fluoroquinolonas.

A resistência ao gatifloxacino in vitro se desenvolve através de mutações de múltiplas etapas. A

resistência ao gatifloxacino in vitro ocorre na frequência geral de 1x 10-7

a 10-10

.

Microbiologia

Foi demonstrado que o gatifloxacino é ativo contra a maior parte das cepas dos seguintes

microorganismos, tanto microbiologicamente quanto clinicamente, em infecções conjuntivais,

conforme descrito no item 1. Indicações: Gram-positivos aeróbios: Staphylococcus aureus,

Staphylococcus epidermidis, Grupo Streptococcus mitis*, Streptococcus oralis*, Streptococcus

pneumoniae. Gram-negativos aeróbios: Haemophilus influenzae. (*) A eficácia para estes

microorganismos foi estudada em menos de 10 infecções.

Estão disponíveis os seguintes dados in vitro, mas seu significado clínico nas infecções oftálmicas é

desconhecido. A segurança e a eficácia do gatifloxacino no tratamento de infecções oculares devidas

aos seguintes microorganismos não foram estabelecidas em estudos clínicos adequados e bem

controlados. Os seguintes microorganismos são considerados sensíveis quando avaliados utilizando

parâmetros sistêmicos. Entretanto, não foi estabelecida uma correlação entre os parâmetros sistêmicos

in vitro e a eficácia em infecções oculares. A seguinte relação de microorganismos é fornecida apenas

como guia para avaliar o potencial tratamento de infecções conjuntivais. O gatifloxacino apresenta

concentrações inibitórias mínimas (CIMs) in vitro de 2µg/ml ou menos (parâmetro sensível sistêmico)

contra a maioria (≥ 90%) das cepas dos seguintes agentes patogênicos oculares: Gram-positivos

aeróbios: CDC Corynebacterium Grupo G, Corynebacterium macginleyi, Corynebacterium

pseudodiphtheriticum, Enterococcus faecalis, Staphylococcus arlettae, Staphylococcus hominis,

Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus xylosus, Streptococcus mitis, Streptococcus

parasanguinis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus salivarius, Streptococcus viridans. Gram-

negativos aeróbios: Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella lacunata.

Farmacocinética

O gatifloxacino em solução oftálmica na concentração a 0,3% (ZYMAR®

) ou a 0,5% (ZYMAR®

XD)

foi administrado a um dos olhos de 6 indivíduos sadios do sexo masculino em um esquema de doses

escalonadas, iniciando com uma dose única de 2 gotas, seguida de 2 gotas 4 vezes ao dia durante 7

dias, e, finalmente, 2 gotas 8 vezes ao dia durante 3 dias. Em todos os momentos de avaliação, os

níveis séricos de gatifloxacino estiveram abaixo do limite inferior de quantificação (5 ng/ml) em todos

os indivíduos.

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Após administração de 3 gotas de gatifloxacino 0,5% em coelhos Dutch-Belted no Dia 1, as

concentrações médias lacrimais de gatifloxacino estavam acima da CIM90. Além disso, a concentração

média de gatifloxacino na lágrima no Dia 2 excedeu acentuadamente a CIM90 durante todo o período

de intervalo entre as administrações (12 horas).

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese e danos à fertilidade:

Não houve aumento na incidência de tumores entre camundongos B6C3F que receberam gatifloxacino

na dieta durante 18 meses em doses médias de 81 mg/kg/dia para os machos e 90 mg/kg/dia para as

fêmeas. Essas doses são aproximadamente 1.600 e 1.800 vezes maiores, respectivamente, do que a

dose máxima recomendada para uso oftálmico em humanos, que é de 0,05 mg/kg/dia para um

indivíduo de 50 kg. Não houve aumento na incidência de tumores entre ratos Fischer 344 que

receberam gatifloxacino na dieta durante 2 anos em doses médias de 47 mg/kg/dia em machos e 139

mg/kg/dia em fêmeas (900 e 1.800 vezes maiores, respectivamente, do que a dose máxima

recomendada para uso oftálmico). Foi observado nos ratos machos tratados com a dose elevada de 100

mg/kg/dia (2000 vezes maior do que a dose máxima recomendada para uso oftálmico) aumento

estatisticamente significativo da incidência de leucemia linfocítica granular. Esta neoplasia é comum

nesta espécie e a incidência em machos que receberam doses elevadas apenas foi discretamente mais

elevada do que a variação histórica de controle estabelecida para esta espécie.

Em testes de toxicidade genética, o gatifloxacino foi positivo em 1 de 5 cepas utilizadas nas avaliações

de mutação reversa bacteriana (cepa de Salmonella TA102). O gatifloxacino foi positivo em uma

avaliação in vitro da síntese de DNA não planejada em hepatócitos de ratos, mas não em leucócitos

humanos. O gatifloxacino foi negativo em testes micronucleares in vivo em camundongos, testes

citogenéticos em ratos e testes de reparação de DNA em ratos. Estes achados podem ser devidos aos

efeitos inibitórios de altas concentrações de DNA topoisomerase do tipo II eucariótica.

Não foram observados efeitos adversos sobre a fertilidade ou reprodução em ratos que receberam

gatifloxacino por via oral em doses até 200 mg/kg/dia (aproximadamente 4.000 vezes maior do que a

dose máxima recomendada para uso oftálmico em humanos).

Farmacologia e/ou toxicologia animal:

Os antibacterianos do grupo das quinolonas apresentaram alterações ósseas ou cartilaginosas em

animais imaturos após administração sistêmica. Não foram evidenciadas essas alterações após

administração ocular de gatifloxacino em coelhos ou cães.

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Este medicamento é contraindicado em pacientes com história de hipersensibilidade ao gatifloxacino, a outras

quinolonas ou a qualquer um dos demais componentes da fórmula do produto.

Este medicamento é contraindicado para menores de 1 ano de idade.

ZYMAR

XD é de uso tópico ocular. NÃO USAR POR VIA INJETÁVEL OCULAR. ZYMAR

XD

não deve ser injetado por via subconjuntival, nem deve ser introduzido diretamente na câmara anterior

do olho.

Potencial para reações de hipersensibilidade

Em pacientes recebendo quinolonas sistêmicas, incluindo o gatifloxacino, foram relatadas graves

reações de hipersensibilidade, ocasionalmente fatais (anafiláticas), sendo que algumas ocorreram após

a primeira dose. Algumas reações foram acompanhadas por colapso cardiovascular, perda de

consciência, angioedema (incluindo edema de laringe, faringe ou facial), obstrução das vias aéreas,

dispnéia, urticária e prurido. Foram relatados casos extremamente raros de Síndrome de Steven-Johnson

reportados em associação com uso tópico do gatifloxacino. Se ocorrer alguma reação alérgica ao

gatifloxacino, o tratamento deve ser descontinuado. As reações graves de hipersensibilidade podem

requerer tratamento de urgência. A administração de oxigênio e medidas para manutenção das vias

aéreas livres devem ser adotadas conforme indicação clínica.

Superinfecção com microorganismos não sensíveis decorrente de uso prolongado

Assim como para outros antiinfecciosos, o uso prolongado pode resultar em superinfecção por

microorganismos não sensíveis, incluindo fungos. Se ocorrer superinfecção o uso deve ser

descontinuado e deve ser instituído tratamento alternativo. Sempre que o julgamento clínico indicar, o

paciente deve ser submetido a exame com dispositivos de ampliação de imagem, tais como lâmpada

de fenda, biomicroscopia e, se apropriada, coloração com fluoresceína.

Gravidez e Lactação

Gestação Categoria C (FDA - USA).

Efeitos teratogênicos: Em estudos realizados em ratos ou coelhos após administração oral de

gatifloxacino em doses de até 50 mg/kg/dia (aproximadamente 1.000 vezes maior do que a máxima

dose recomendada para uso oftálmico) não foram observados efeitos teratogênicos. Entretanto, foram

observadas malformações esqueléticas/craniofaciais ou atraso na ossificação, aumento atrial e redução

do peso fetal em fetos de ratas que receberam ≥ 150 mg/kg/dia (aproximadamente 3.000 vezes maior

do que a máxima dose recomendada para uso oftálmico). Em um estudo perinatal/pós-natal foram

observados aumento tardio da perda pós-implantação e aumento da mortalidade neonatal/perinatal,

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com a dose de 200 mg/kg/dia (aproximadamente 4.000 vezes maior do que a máxima dose

recomendada para uso oftálmico).

Considerando que não foram realizados estudos controlados em mulheres durante a gestação,

XD deve ser utilizado durante a gravidez apenas se os potenciais benefícios para a mãe

justificarem os potenciais riscos para o feto.

Este medicamento não deve ser utilizado durante a gravidez sem orientação médica ou do

cirurgião dentista.

O gatifloxacino é excretado pelo leite em ratos. Não se sabe se esta substância é excretada pelo leite

humano. Considerando que muitas substâncias são excretadas pelo leite em humanos, recomenda-se

cautela ao administrar ZYMAR

XD a mulheres durante a lactação.

Pacientes pediátricos

Foi demonstrado em estudos clínicos que ZYMAR®

XD é seguro e eficaz para o tratamento de

conjuntivite bacteriana em pacientes pediátricos.=

Pacientes idosos

Não foram observadas diferenças na segurança e eficácia entre pacientes idosos e pacientes adultos

mais jovens.

Pacientes que utilizam lentes de contato

Os pacientes devem ser advertidos a não utilizar lentes de contato se apresentarem sinais e sintomas de

conjuntivite bacteriana.

Pacientes que utilizam lentes de contato gelatinosas (hidrofílicas) devem ser instruídos a remover as lentes de

contato em um ou ambos os olhos, antes da instilação de ZYMAR®

XD e aguardar 10 – 15 minutos para

recolocá-las. Paciente devem ser informados de que o conservante cloreto de benzalcônio pode ser absorvido

pelas lentes de contato.

Pacientes devem ser instruídos a evitar o contato do conta-gotas do frasco com os olhos ou qualquer superfície

para evitar contaminação.

Interferência na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Assim como qualquer tratamento tópico ocular, caso ocorra borramento da visão após a instilação, o paciente

Não foram realizados estudos específicos com ZYMAR

XD.

ZYMAR®

XD é um medicamento tópico que possui ação local. Devido à mínima concentração de gatifloxacino

no sangue após a instilação ocular (≤ 5 ng/mL), não são esperadas interações sistêmicas com outras drogas.

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ZYMAR

XD deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15 ºC e 30 ºC).

O prazo de validade é de 24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após aberto, válido por 60 dias.

XD é uma solução oftálmica aquosa límpida, de coloração amarela pálida.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças

A solução já vem pronta para uso. Este medicamento é de uso tópico ocular. Os pacientes devem ser

orientados a não encostar a ponta do frasco nos olhos, nos dedos e nem em qualquer outra superfície,

para evitar a contaminação do frasco e do colírio.

Posologia recomendada:

1º dia de tratamento: Instilar 1 gota no(s) olho(s) afetado(s) a cada 2 horas durante o período de

vigília, até 8 vezes ao dia.

2º ao 7º dia de tratamento: Instilar 1 gota no(s) olho(s) afetado(s) 2 a 4 vezes ao dia durante o

período de vigília.

De acordo com a severidade e evolução clínica a duração do tratamento poderá ser aumentada a

critério médico.

Reações comuns (> 1/100 e < 1/10): piora da conjuntivite, irritação ocular, disgeusia e dor ocular.

Reações incomuns (>1/1.000 e < 1/100): irritação no local de aplicação, náusea.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova concentração no país e, embora as

pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado

corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso,

notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal."