Bula do Zyvox para o Profissional

Bula do Zyvox
Laboratorios Pfizer Ltda. - Profissional

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BULA COMPLETA DO ZYVOX PARA O PROFISSIONAL

ZYVOX®

(linezolida)

LABORATÓRIOS PFIZER LTDA.

COMPRIMIDOS REVESTIDOS

600 mg

LLD_ZYVCOR_03 1

14/nov/2013

linezolida

I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO:

Nome comercial: Zyvox®

Nome genérico: linezolida

APRESENTAÇÕES

Zyvox® comprimido revestido de 600 mg em embalagens contendo 10 comprimidos.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: ORAL

USO ADULTO

USO PEDIÁTRICO (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de Zyvox® 600 mg contém o equivalente a 600 mg de linezolida.

Excipientes: amido de milho, celulose microcristalina, hiprolose, amidoglicolato de sódio, estearato de

magnésio, Opadry® branco, cera de carnaúba e Opacode red (impressão).

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II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE:

1. INDICAÇÕES

Zyvox® (linezolida) está indicado no tratamento de infecções presumidas ou comprovadamente causadas por

bactérias sensíveis (vide o espectro de ação no item 3. Características Farmacológicas). Entre estas infecções

bacterianas se destacam as associadas com bacteremia concomitante, como por exemplo: 1) Pneumonia

adquirida em ambiente hospitalar (incluindo aquelas relacionadas à ventilação mecânica) ou comunitário; 2)

Infecções de pele e de partes moles complicadas (incluindo pé diabético sem osteomielite concomitante) e não

complicadas; 3) Infecções enterocócicas, incluindo aquelas causadas por cepas de Enterococcus faecium e

Enterococcus faecalis resistentes à vancomicina. Zyvox® é ativo somente contra bactérias Gram-positivas.

Zyvox® não tem atividade contra patógenos Gram-negativos. É exigida terapia Gram-negativa específica caso se

confirme ou se suspeite de um patógeno Gram-negativo concomitante (vide item 5. Advertências e Precauções e

item 3. Características Farmacológicas).

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

ADULTOS

Infecções enterocócicas resistentes à vancomicina: pacientes adultos com infecção enterocócica resistente à

vancomicina documentada ou suspeita foram inscritos em um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego

comparando uma dose alta de Zyvox® (600 mg) com uma dose baixa de Zyvox® (200 mg) dadas a cada 12

horas (q12h) por via intravenosa (IV) ou oral durante 7 a 28 dias. As taxas de cura para a população ITT com

infecção enterocócica resistente à vancomicina documentada no baseline são apresentadas na Tabela 1 por

origem de infecção. A taxa de cura foi maior no braço de dose alta do que no braço de dose baixa, embora a

diferença não tenha sido estatisticamente significativa.

Tabela 1. Taxas de cura na visita do teste de cura para pacientes adultos itt com infecções enterocócicas

resistentes à vancomicina documentadas no baseline

Origem da Infecção

Curado

Zyvox® 600 mg q12h

n/N (%)

Zyvox® 200 mg q12h

Qualquer local 39/58 (67) 24/46 (52)

Qualquer local com bacteremia associada 10/17 (59) 4/14 (29)

Bacteremia de origem desconhecida 5/10 (50) 2/7 (29)

Pele e estrutura dérmica 9/13 (69) 5/5 (100)

Trato urinário 12/19 (63) 12/20 (60)

Pneumonia 2/3 (67) 0/1 (0)

Outro* 11/13 (85) 5/13 (39)

* Inclui origens de infecção, tais como, abscesso hepático, sepsia biliar, vesícula biliar necrótica, abscesso

pericolônico, pancreatite e infecção relacionada ao cateter.

Pneumonia nosocomial: pacientes adultos com pneumonia nosocomial clínica e radiologicamente documentada

foram inscritos em um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego. Os pacientes foram tratados durante 7 a

21 dias. Um grupo recebeu 600 mg q12h em injeção intravenosa de Zyvox®, e o outro grupo recebeu 1 g q12h

de vancomicina intravenosa. Ambos os grupos receberam aztreonam concomitante (1 a 2 g intravenosa a cada 8

horas), que poderia ser continuado se clinicamente indicado. As taxas de cura em pacientes clinicamente

avaliáveis foram de 57% para os pacientes tratados com linezolida e 60% para os tratados com vancomicina. As

taxas de cura em pacientes clinicamente avaliáveis com pneumonia associada à ventilação foram de 47% para

pacientes tratados com linezolida e de 40% para os tratados com vancomicina. Uma análise com intenção de

tratar modificada (MITT) de 94 pacientes tratados com linezolida e de 83 tratados com vancomicina incluía

indivíduos que tiveram um agente patológico isolado antes do tratamento. As taxas de cura na análise MITT

foram de 57% em pacientes tratados com linezolida e de 46% em pacientes tratados com vancomicina. As taxas

de cura por patógeno para pacientes avaliáveis microbiologicamente são apresentadas na Tabela 2.

Tabela 2. Taxas de cura na visita de teste de cura para pacientes adultos microbiologicamente avaliáveis com

pneumonia nosocomial

Patógeno

Zyvox®

vancomicina

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02/maio/2013

Staphylococcus aureus 23/38 (61) 14/23 (61)

S. aureus resistente à meticilina 13/22 (59) 7/10 (70)

Streptococcus pneumoniae 9/9 (100) 9/10 (90)

Infecções complicadas na pele e na estrutura dérmica: pacientes adultos com infecções complicadas na pele e na

estrutura dérmica documentadas foram inscritos em um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego, de uso

duplo de tratamento inativo, comparando medicações em estudo administradas por via intravenosa seguidas de

medicações dadas oralmente durante um total de 10 a 21 dias de tratamento. Um grupo de pacientes recebeu

injeção com 600 mg q12h IV de Zyvox® seguida de comprimidos com 600 mg q12h de Zyvox®; o outro grupo

recebeu 2 g de oxacilina a cada 6 horas (q6h) IV seguido de 500 mg q6h de dicloxacilina oralmente. As taxas de

cura em pacientes clinicamente avaliáveis foram de 90% em pacientes tratados com linezolida e de 85% em

pacientes tratados com oxacilina. Uma análise com intenção de tratar modificada (MITT) de 316 pacientes

tratados com linezolida e de 313 pacientes tratados com oxacilina incluía pacientes que preenchiam todos os

critérios para a entrada no estudo. As taxas de cura na análise MITT foram de 86% em pacientes tratados com

linezolida e de 82% em pacientes tratados com oxacilina. As taxas de cura por patógeno para pacientes

microbiologicamente avaliáveis são apresentadas na Tabela 3.

Tabela 3. Taxas de cura na visita de teste de cura para pacientes adultos microbiologicamente avaliáveis com

infecções complicadas na pele e na estrutura dérmica

oxacilina/dicloxacilina

Staphylococcus aureus 73/83 (88) 72/84 (86)

S. aureus resistente à meticilina 2/3 (67) 0/0 (-)

Streptococcus agalactiae 6/6 (100) 3/6 (50)

Streptococcus pyogenes 18/26 (69) 21/28 (75)

Um estudo separado forneceu conhecimento adicional com o uso de Zyvox® no tratamento de infecções devido

ao Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA). Este foi um estudo randomizado, aberto, em pacientes

adultos hospitalizados com infecção devido a MRSA documentada ou suspeita. Um grupo de pacientes recebeu

injeção com 600 mg q12h de Zyvox® IV seguida por comprimidos com 600 mg q12h de Zyvox®. O outro

grupo de pacientes recebeu 1 g q12h de vancomicina IV. Ambos os grupos foram tratados durante 7 a 28 dias e

puderam receber aztreonam ou gentamicina concomitante se clinicamente indicado. As taxas de cura em

pacientes microbiologicamente avaliáveis com infecção devido ao MRSA na pele ou na estrutura dérmica foram

de 26/33 (79%) para pacientes tratados com linezolida e de 24/33 (73%) para pacientes tratados com

vancomicina.

PACIENTES PEDIÁTRICOS

Infecções devido a organismos gram-positivos: um estudo sobre segurança e eficácia forneceu conhecimento

sobre o uso de Zyvox® em pacientes pediátricos para o tratamento de pneumonia nosocomial, infecções

complicadas na pele e na estrutura dérmica, bacteremia relacionada ao cateter, bacteremia de origem não

identificada e outras infecções devido patógenos bacterianos Gram-positivos, incluindo Staphylococcus aureus

resistente e suscetível à meticilina e Enterococcus faecium resistente à vancomicina. Os pacientes pediátricos

recém-nascidos a 11 anos de idade com infecções causadas por organismos Gram-positivos documentadas ou

suspeitas foram inscritos em um estudo randomizado, aberto, comparador-controlado. Um grupo de pacientes

recebeu injeção com 10 mg/kg de Zyvox® IV a cada 8 horas (q8h) seguida por Zyvox® para 10 mg/kg q8h de

Suspensão Oral. Um segundo grupo recebeu 10 a 15 mg/kg de vancomicina IV a cada 6 a 24 horas, dependendo

da idade e do clearance renal. Pacientes que tinham infecções VRE confirmadas foram colocados em um

terceiro braço do estudo e receberam 10 mg/kg q8h de Zyvox® IV e/ou oralmente. Todos os pacientes foram

tratados durante um total de 10 a 28 dias e puderam receber antibióticos Gram-negativos concomitantes se

clinicamente indicado. Na população com intenção de tratar (ITT), havia 206 pacientes randomizados para

linezolida e 102 pacientes randomizados para vancomicina. Cento e dezessete (57%) pacientes tratados com

linezolida e 55 (54%) tratados com vancomicina eram clinicamente avaliáveis. As taxas de cura em pacientes

ITT foram de 81% em pacientes randomizados para linezolida e de 83% em pacientes randomizados para

vancomicina (Intervalo de Confiança de 95% da diferença do tratamento; -13%, 8%). As taxas de cura em

pacientes clinicamente avaliáveis foram de 91% em pacientes tratados com linezolida e de 91% em pacientes

tratados com vancomicina (IC de 95%; -11%, 11%). Os pacientes com intenção de tratar modificada (MITT)

incluíam pacientes ITT que, nos valores basais, tiveram um elemento patológico Gram-positivo isolado no local

da infecção ou no sangue. As taxas de cura em pacientes MITT foram de 80% em pacientes randomizados para

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linezolida e de 90% em pacientes randomizados para vancomicina (IC de 95%; -23%, 3%). As taxas de cura para

pacientes ITT, MITT e clinicamente avaliáveis são apresentadas na Tabela 4. Após o estudo ter sido completado,

13 pacientes adicionais que variavam de 4 dias a 16 anos de idade foram inscritos em uma extensão aberta do

braço VRE do estudo. A Tabela 5 fornece as taxas de cura clínica por patógeno para pacientes

microbiologicamente avaliáveis, incluindo pacientes microbiologicamente avaliáveis com Enterococcus faecium

resistente à vancomicina na extensão deste estudo.

Tabela 4. Taxas de cura na visita de teste de cura para pacientes pediátricos com intenção de tratar, intenção de

tratar modificada e clinicamente avaliáveis através de diagnóstico no baseline

População

ITT MITT* Clinicamente Avaliáveis

Qualquer diagnóstico 150/186 (81) 69/83 (83) 86/108 (80) 44/49 (90) 106/117 (91) 49/54 (91)

Bacteremia de Origem

Não Identificada

22/29 (76) 11/16 (69) 8/12 (67) 7/8 (88) 14/17 (82) 7/9 (78)

Bacteremia relacionada

ao cateter

30/41 (73) 8/12 (67) 25/35 (71) 7/10 (70) 21/25 (84) 7/9 (78)

Infecções complicadas na

pele e na estrutura

dérmica

61/72 (85) 31/34 (91) 37/43 (86) 22/23 (96) 46/49 (94) 26/27 (96)

Pneumonia nosocomial 13/18 (72) 11/12 (92) 5/6 (83) 4/4 (100) 7/7 (100) 5/5 (100)

Outras infecções 24/26 (92) 8/9 (89) 11/12 (92) 4/4 (100) 18/19 (95) 4/4 (100)

*Pacientes MITT = ITT com um elemento patológico Gram-positivo isolado no baseline

Tabela 5. Taxas de cura na visita de teste de cura para pacientes pediátricos microbiologicamente avaliáveis com

infecções devido a patógenos gram-positivos

Microbiologicamente Avaliável

Enterococcus faecium resistente à vancomicina 6/8 (75)* 0/0 (-)

Staphylococcus aureus 36/38 (95) 23/24 (96)

S. aureus resistente à meticilina 16/17 (94) 9/9 (100)

Streptococcus pyogenes 2/2 (100) 1/2 (50)

*Inclui dados de 7 pacientes inscritos na extensão aberta deste estudo.

ESTUDO CLÍNICO DE INFECÇÕES GRAM-POSITIVAS DA CORRENTE SANGUÍNEA

RELACIONADAS AO CATETER - Um estudo clínico, aberto, randomizado, foi conduzido em pacientes

adultos com infecções sistêmicas relacionadas ao cateter causadas por patógenos Gram-positivos comparando

linezolida (600 mg a cada 12 horas IV/oral) com vancomicina 1 g IV a cada 12 horas ou oxacilina 2 g IV a cada

6 horas/dicloxacilina 500 mg por via oral, a cada 6 horas com duração do tratamento de 7 a 28 dias. A taxa de

mortalidade neste estudo foi 78/363 (21,5%) e 58/363 (16,0%) para a linezolida e o comparador,

respectivamente. Com base nesses resultados de regressão logística, a razão estimada é de 1,426 [IC 95% 0,970,

2,098]. Como a causalidade não foi estabelecida, o desequilíbrio observado ocorreu principalmente em pacientes

tratados com linezolida que apresentavam no pré-tratamento patógenos Gram-negativos, mistura de patógenos

Gram-negativos e Gram-positivos, ou nenhum patógeno. Pacientes randomizados para linezolida que tinham

somente uma infecção Gram-positiva no pré-tratamento, incluindo o subgrupo de pacientes com bacteremia

Gram-positiva apresentaram uma taxa de sobrevida similar ao comparador.

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS - A linezolida é um agente antibacteriano sintético pertencente a

uma nova classe de antibióticos, as oxazolidinonas, com atividade in vitro contra as bactérias Gram-positivas

aeróbicas, algumas bactérias Gram-negativas e microrganismos anaeróbicos. A linezolida inibe seletivamente a

síntese proteica bacteriana através de um mecanismo de ação singular. A linezolida liga-se aos sítios do

ribossomo bacteriano (23S da subunidade 50S) e impede a formação de um complexo de iniciação 70S

funcional, essencial para o processo de transcrição.

Suscetibilidade: somente microrganismos relevantes às indicações clínicas estão presentes a seguir:

Categoria

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02/maio/2013

ORGANISMOS SUSCETÍVEIS (inclusive os resistentes à oxacilina e aos glicopeptídeos)

1) Microrganismos Gram-positivos aeróbios

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium*

Staphylococcus aureus*

Staphylococci coagulase negativa

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*

Streptococci do grupo C

Streptococci do grupo G

2) Microrganismos Gram-positivos anaeróbios

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus anaerobius

Peptostreptococcus species

MICRORGANISMOS RESISTENTES

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria species

Enterobacteriaceae

Pseudomonas species

* a eficácia clínica foi demonstrada para isolados susceptíveis em indicações clinicas aprovadas.

O efeito pós-antibiótico in vitro (EPA) da linezolida para o Staphylococcus aureus foi de aproximadamente 2

horas.

Parâmetros de avaliação: os seguintes valores da MIC separam as cepas isoladas sensíveis das cepas isoladas não

sensíveis:

Critérios de interpretação da suscetibilidade

Patógeno MIC (mcg/mL) Difusão em disco (diâmetros da

zona em mm)

S I R S I R

Enterococcus spp. < 2 4 > 8 > 23 21-22 < 20

Staphylococcus spp.a

< 4 - - > 21 - -

Streptococcus pneumoniae a

< 2b

- - > 21c

- -

Streptococcus spp. (exceto S. pneumoniae) a

S = Suscetível; I = Suscetibilidade Intermediária; R = Resistente

A ausência de dados atuais sobre cepas resistentes impede a definição de outras categorias que não a

categoria "suscetível". As cepas com resultados sugestivos de uma categoria "não suscetível" devem ser

testadas novamente e caso o resultado seja confirmado, devem ser encaminhadas para um laboratório de

referência para testes adicionais.

Os padrões de interpretação para S. pneumoniae e Streptococcus spp. (exceto S. pneumoniae) são aplicáveis

apenas para testes realizados por microdiluição utilizando meio Mueller-Hinton cátion- ajustado com 2 a 5%

de sangue lisado de cavalo semeado diretamente com uma suspensão de colônia e incubado a 35°C por 20 a

24 horas.

Os padrões de interpretação dos diâmetros de zona são aplicáveis apenas para testes realizados utilizando

Agar Mueller-Hinton enriquecido com 5% de sangue desfibrinado de ovelha semeado diretamente com uma

suspensão de colônia e incubado a 5% de CO2 a 35°C por 20 a 24 horas.

Os estudos usados para definir os parâmetros de avaliação acima foram os métodos padronizados de

microdiluição e difusão em ágar do NCCLS (Comitê Nacional para Padrões Laboratoriais Clínicos dos Estados

Unidos).

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS – 1) Absorção: a linezolida é absorvida rápida e extensivamente

após a administração oral. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 2 horas após a

administração e a biodisponibilidade oral absoluta (equivalência dos níveis séricos atingidos com as doses oral e

intravenosa) é completa (aproximadamente 100%). A absorção a partir da suspensão oral é semelhante a obtida

com os comprimidos revestidos e não é afetada significativamente por alimentos. A Cmáx e Cmín (média e

desvio padrão) da linezolida plasmática no estado de equilíbrio foram determinadas em 15,1 (2,5) mg/L e 3,68

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(2,68) mg/L, respectivamente, após administrações intravenosas de 600 mg, a cada 12 horas. Em outro estudo

com dose oral de 600 mg a cada 12 horas, a Cmáx e Cmín foram determinadas em 21,2 (5,8) mg/L e 6,15 (2,94)

mg/L, respectivamente, no estado de equilíbrio. As condições de estado de equilíbrio foram alcançadas no

segundo dia de tratamento. 2) Distribuição: o volume de distribuição no estado de equilíbrio é, em média, de 40

a 50 litros em adultos saudáveis e aproxima-se do volume de água corporal total. A ligação às proteínas

plasmáticas é de aproximadamente 31% e não é dependente da concentração plasmática. As concentrações da

linezolida foram determinadas em vários fluidos em estudos com número limitado de voluntários após a

administração de doses múltiplas. As razões da linezolida na saliva e no suor em relação ao plasma foram 1,2:1,0

e 0,55:1,0, respectivamente. As mesmas razões para a secreção líquida de revestimento epitelial e para as células

alveolares do pulmão, quando medidas na concentração máxima em estado de equilíbrio dinâmico, foram 4,5:1,0

e 0,15:1,0, respectivamente. Informações sobre a farmacocinética em pacientes pediátricos com derivação

ventrículo-peritoneal mostraram concentrações variáveis de linezolida no fluido cerebrospinal após dose únicas e

múltiplas de linezolida. As concentrações terapêuticas não foram alcançadas ou mantidas no fluido

cerebrospinal. Portanto, o uso da linezolida para tratamento empírico de pacientes pediátricos com infecções do

sistema nervoso não é recomendado. 3) Metabolismo: a oxidação metabólica do anel de morfolina resulta

principalmente em dois derivados inativos do ácido carboxílico de anel aberto. O metabólito de ácido

aminoetoxiacético (PNU-142300) é menos abundante. O metabólito de hidroxietilglicina (PNU-142586) é o

metabólito humano predominante e se forma por um processo não enzimático. Foram caracterizados outros

metabólitos inativos em menor proporção. 4) Eliminação: em pacientes com função renal normal ou

insuficiência renal de leve a moderada, a linezolida é excretada na urina principalmente como PNU-142586

(40%), como fármaco inalterado (30%) e como PNU-142300 (10%), no estado de equilíbrio. Nenhuma

concentração do fármaco inalterado é encontrada nas fezes, enquanto que aproximadamente 6% e 3% de cada

dose são excretados como PNU-142586 e PNU-142300, respectivamente. A meia-vida de eliminação é, em

média, de cinco a sete horas. A depuração não renal responde por cerca de 65% da depuração total da linezolida.

Observa-se um pequeno grau de não linearidade na depuração com o aumento das doses de linezolida. Isso

parece ser devido à depuração renal e não renal menores na presença de concentrações mais elevadas de

linezolida. Entretanto, a diferença na depuração é pequena e, aparentemente, não se reflete na meia-vida de

eliminação.

POPULAÇÕES ESPECIAIS - A Cmáx e o volume de distribuição (Vss) da linezolida são similares

independente da idade nos pacientes pediátricos. Porém, a depuração da linezolida varia em função da idade.

Com exceção dos neonatos pré-termo menores que uma semana de idade, a depuração é mais rápida em grupos

de pacientes mais jovens, entre 1 semana e 11 anos de idade, resultando numa área sob a curva (AUC) e meia-

-vida menores que em adultos. A depuração da linezolida diminui gradativamente com o aumento da idade dos

pacientes pediátricos e em pacientes adolescentes o valor médio da depuração se aproxima do observado na

população adulta.

NEONATOS, CRIANÇAS E ADOLESCENTES - Em neonatos de até 1 semana, a depuração sistêmica da

linezolida (baseado no peso corporal) aumenta rapidamente na primeira semana de vida. Portanto, neonatos

recebendo doses de 10 mg/kg a cada 8 horas terão maior exposição sistêmica no primeiro dia após o nascimento.

Entretanto, não se espera acúmulo excessivo com esta dosagem durante a primeira semana de vida devido ao

aumento da depuração durante este período. Em crianças de 1 semana a 12 anos de idade, a administração de 10

mg/kg a cada 8 horas resultou em exposição semelhante a obtida em adultos recebendo 600 mg a cada 12 horas.

Crianças e adolescentes (< 18 anos de idade): em adolescentes (12 a 17 anos), a farmacocinética da linezolida foi

similar a de adultos após uma dose de 600 mg. Portanto, adolescentes recebendo 600 mg a cada 12 horas

apresentam exposição similar à observada em adultos recebendo a mesma dose.

IDOSOS - A farmacocinética da linezolida não é significativamente diferente em pacientes com 65 anos ou

mais.

MULHERES - As mulheres apresentam um volume de distribuição um pouco menor que os homens e a

depuração média diminui aproximadamente 20%, quando corrigida para o peso corporal. As concentrações

plasmáticas são um pouco mais elevadas em mulheres e isso pode ser atribuído, em parte, às diferenças no peso

corporal. Entretanto, como a meia-vida média da linezolida não é significativamente diferente em homens e

mulheres, não se espera que as concentrações plasmáticas em mulheres aumentem substancialmente acima dos

valores sabidamente tolerados e, por essa razão, não são necessários ajustes posológicos.

PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA RENAL - Após dose única de 600 mg, houve um aumento de 7 a 8 vezes

na exposição aos 2 principais metabólitos da linezolida no plasma de pacientes com insuficiência renal grave (p.

ex.: depuração de creatinina < 30 mL/min). Entretanto, não houve aumento na AUC do fármaco inalterado.

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Embora haja remoção dos principais metabólitos da linezolida por hemodiálise, os níveis plasmáticos dos

metabólitos após dose única de 600 mg foram consideravelmente mais altos após diálise do que aqueles

observados em pacientes com função renal normal ou insuficiência renal leve a moderada. Em 24 pacientes com

insuficiência renal grave, 21 destes estavam sob hemodiálise regular, picos de concentrações plasmáticas dos 2

principais metabólitos após vários dias de tratamento foi cerca de 10 vezes as concentrações observadas em

pacientes com função renal normal. Nível de pico plasmático da linezolida não foi afetado. O significado clínico

destes achados não foi estabelecido, assim como o limite de segurança (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Não é necessário ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave, pois a

depuração renal é independente da depuração de creatinina. Observou-se, contudo, que aproximadamente 30%

do nível sérico é removido durante uma sessão de hemodiálise. Assim, a linezolida deve ser administrada

preferencialmente após a diálise.

PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA - Dados limitados indicam que a farmacocinética da

linezolida e seus metabólitos (PNU-142300 ou PNU-142586) não se alterou em pacientes com insuficiência

hepática leve a moderada (Child-Pugh classe A ou B). Por essa razão, não é necessário ajuste posológico nesses

pacientes. A farmacocinética da linezolida em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C)

não foi avaliada. Entretanto, como a linezolida é metabolizada por um processo não enzimático, não se espera

que o comprometimento da função hepática altere significativamente seu metabolismo (vide item 8. Posologia e

Modo de Usar).

DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICOS - A fertilidade e reprodução de ratos machos em níveis de

exposição aproximadamente iguais aos valores esperados em humanos foram reduzidas pela linezolida, em

animais sexualmente maduros, estes efeitos foram reversíveis. Os efeitos reversíveis sobre a fertilidade foram

mediados por alterações na espermatogênese. Os espermatozoides afetados continham mitocôndrias formadas e

orientadas de forma anormal e não eram viáveis. A presença de esperma anormal no epidídimo foi acompanhada

por hipertrofia epitelial e hiperplasia. Não foi observado hipertrofia epididimal em cães tratados por 1 mês,

embora as alterações de testículos, epidídimo e peso da próstata tenham sido aparentes. Uma leve diminuição da

fertilidade após tratamento oral foi apresentada por ratos adultos sexualmente maduros assim como ratos jovens,

que receberam tratamento durante o período de desenvolvimento sexual (50 mg/kg/dia do dia 7 ao 36 pós-natal e

100 mg/kg/dia do dia 37 ao 55), com níveis de exposição de até 1,7 vezes a média da AUC em pacientes

pediátricos de 3 meses a 11 anos. A diminuição da fertilidade não foi observada após tratamento in utero de

curto prazo durante o inicio do período neonatal (dia 6 da gestação até dia 5 pós-natal), exposição neonatal (dia 5

a 21 pós-natal), ou exposição juvenil (dia 22 a 35 pós-natal). Foram observadas reduções reversíveis na

motilidade e morfologia dos espermatozoides em ratos após tratamento durante os dias 22 a 35 pós-natal. Os

estudos de toxicidade reprodutiva em camundongos e ratos não apresentaram evidências de efeito teratogênico

para níveis de exposição até 4 vezes aos utilizados em humanos. Entretanto, as mesmas concentrações de

linezolida causaram toxicidade materna em camundongos e foram observados aumento na mortalidade de

embriões, incluindo perda total da prole, pesos corporais fetais reduzidos e exacerbação da predisposição

genética normal a variações esternais na cepa de camundongo. Em ratos, foi observada leve toxicidade materna

em doses menores do que as exposições clínicas esperadas. Do mesmo modo, também foi determinada

toxicidade fetal leve manifestada como pesos corporais fetais reduzidos, ossificação reduzida das esternébras,

sobrevida reduzida da prole e retardos leves da maturação. Quando do acasalamento, esses mesmos filhotes

apresentaram evidências de aumento da perda na fase de pré-implantação com correspondente diminuição de

fertilidade, e esse achado foi relacionado com a dose e reversível após interrupção. A linezolida e seus

metabólitos são excretados no leite de ratas lactantes e as concentrações observadas foram maiores do que no

plasma materno. A linezolida não foi teratogênica em coelhos quando administrada a cada 12 horas com dose

oral total de até 15 mg/kg/dia (0,06 vezes a exposição clínica, baseado na AUC). A toxicidade materna (sinais

clínicos, redução do ganho de peso corpóreo e consumo de alimento) ocorreu a 5 e 15 mg/kg/dia, e redução de

peso corpóreo fetal ocorreu a 15 mg/kg/dia. A exposição a linezolida foi menor devido a sensibilidade

característica dos coelhos aos antibióticos. A linezolida produziu mielossupressão reversível em ratos e cães

adultos e jovens. Em ratos recebendo 80 mg/kg/dia de linezolida oralmente por 6 meses foi observado

degeneração axonal mínima a leve, não reversível, do nervo ciático. Também foi observada degeneração mínima

do nervo ciático em 1 macho nesta mesma dose após 3 meses em necropsia interina. A avaliação morfológica

dos tecidos fixados por perfusão foi conduzida para investigar a evidencia de degeneração do nervo óptico. Foi

evidenciado degeneração do nervo óptico (mínima a moderada) em 2 ratos machos que receberam 80 mg/kg/dia

de linezolida por 6 meses, mas a relação direta com o medicamento foi equivocada devido a natureza precisa do

achado e sua distribuição assimétrica. A degeneração do nervo foi comparável microscopicamente a relatos

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espontâneos de degeneração unilateral do nervo óptico em ratos “idosos” e pode ser uma exacerbação de uma

alteração de fundo comum.

4. CONTRAINDICAÇÕES

Zyvox® é contraindicado a pacientes que apresentam hipersensibilidade à linezolida ou a qualquer um dos

componentes da fórmula. Zyvox® também é contraindicado a pacientes que estejam utilizando qualquer

medicamento que seja um inibidor das monoaminoxidases A ou B (ex.: fenelzina, isocarboxazida) ou até duas

semanas de uso de qualquer um destes medicamentos. A menos que os pacientes sejam monitorados quanto a um

potencial aumento da pressão sanguínea, Zyvox® não deve ser administrado em pacientes com hipertensão não

controlada, feocromocitoma, tireotoxicose e/ou pacientes utilizando algum dos seguintes tipos de medicamentos:

agentes simpatomiméticos de ação direta ou indireta (ex.: pseudoefedrina, fenilpropanolamina), agentes

vasoconstritores (ex.: epinefrina, norepinefrina), agentes dopaminérgicos (ex.: dopamina, dobutamina) (vide item

6. Interações Medicamentosas). Zyvox® não deve ser administrado em pacientes com síndrome do carcinoide

e/ou pacientes utilizando algum dos seguintes medicamentos: inibidores de recaptação de serotonina,

antidepressivos tricíclicos, agonistas do receptor de serotonina 5-HT1 (triptanos), meperidina ou buspirona (vide

item 6. Interações Medicamentosas), a menos que os sinais e/ou sintomas da síndrome serotoninérgica sejam

cuidadosamente observados nos pacientes.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

GERAIS - Mielossupressão reversível (anemia, trombocitopenia, leucopenia e pancitopenia) foi relatada em

alguns pacientes recebendo linezolida, que pode ser dependente da duração da terapia com linezolida. Deve-se

considerar o monitoramento com hemograma completo de pacientes que tenham risco aumentado de

sangramento, com história de mielossupressão preexistente, que receberem, concomitantemente, medicações que

possam diminuir os níveis de hemoglobina, a contagem ou a função das plaquetas ou que receberem linezolida

por mais de 2 semanas. Relatou-se a ocorrência de colite pseudomembranosa, de grau leve a risco de morte, com

o uso de quase todos os agentes antibacterianos, incluindo a linezolida. Por essa razão, é importante considerar

esse diagnóstico em pacientes que apresentam diarreia após a administração de qualquer agente antibacteriano.

Foi relatada diarreia associada a Clostridium difficile com a maioria dos agentes antibacterianos, incluindo

linezolida, que pode variar de diarreia leve a colite fatal. O tratamento com agentes antibacterianos altera a flora

normal do cólon permitindo o crescimento de C. difficile. A C. difficile produz toxinas A e B que contribuem

para o desenvolvimento de diarreia associada. Hipertoxinas produzidas por cepas de C. difficile causaram

aumento da morbidade e mortalidade, uma vez que estas infecções podem ser refratárias a tratamento

antimicrobiano e podem requerer colectomia. A diarreia associada a C. difficile deve ser considerada em todos os

pacientes que apresentam diarreia seguida do uso de antibióticos. Cuidadoso histórico médico é necessário uma

vez que houve relatos de diarreia associada a C. difficile até 2 meses após a administração de agentes

antibacterianos. O uso dos antibióticos pode ocasionalmente resultar em crescimento excessivo de organismos

não sensíveis. Se ocorrer uma superinfecção durante o tratamento, devem ser tomadas medidas apropriadas.

Neuropatia periférica e óptica foram relatadas em pacientes tratados com Zyvox®, principalmente os tratados

por mais tempo do que o máximo recomendado (28 dias). Nos casos de neuropatia óptica que progrediram para

perda de visão os pacientes foram tratados por períodos prolongados, acima da duração máxima recomendada.

Caso surjam sintomas de insuficiência visual, como alterações na acuidade visual, visão de cores, visão

embaçada ou defeito no campo visual, é recomendada uma avaliação oftálmica imediata. A função visual deve

ser monitorada em todos os pacientes recebendo Zyvox® por períodos prolongados (3 meses ou mais) e em

todos os pacientes que relatarem novos sintomas visuais relacionados a duração do tratamento com linezolida.

Caso ocorra neuropatia óptica ou periférica a continuidade do tratamento com Zyvox® deve ser considerada em

relação aos riscos potenciais e os benefícios obtidos pelo processo terapêutico. Acidose láctica foi relatada com o

uso de Zyvox®. Pacientes que apresentaram náusea ou vômito recorrente, acidose não explicada ou baixo nível

de bicarbonato durante o tratamento com Zyvox® devem receber atenção médica imediata. Não foram

estabelecidas a segurança e a eficácia da linezolida quando administrada durante períodos superiores a 28 dias.

Houve raros relatos de convulsões em pacientes tratados com linezolida. Na maioria dos casos, já havia um

histórico ou fatores de risco de convulsões. Ocorreram relatos espontâneos de Síndrome serotoninérgica com a

coadministração de linezolida e agentes serotoninérgicos, incluindo antidepressivos tais como, inibidores

seletivos de recaptação da serotonina (ISRS). No caso em que a administração concomitante de agentes

serotoninérgicos e Zyvox® é clinicamente apropriada, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados

quanto a sinais e sintomas da Síndrome serotoninérgica, tais como, disfunção cognitiva, hiperpirexia,

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02/maio/2013

hiperreflexia e incoordenação. Se estes sinais ou sintomas ocorrerem deve-se considerar a descontinuação de um

ou ambos os medicamentos. Se o agente serotoninérgico é interrompido deve-se observar os sintomas da

suspensão. Em voluntários sadios, a coadministração de rifampicina com linezolida resultou em uma diminuição

de 21% do Cmáx e de 32% da AUC da linezolida (vide item 6. Interações Medicamentosas). O significado

clínico desta interação é desconhecido. Zyvox® não tem atividade clínica contra patógenos Gram-negativos e

não é indicado para o tratamento de infecções Gram-negativas. É exigida terapia Gram-negativa específica caso

se confirme ou se suspeite de um patógeno Gram-negativo concomitante. Zyvox® deve ser usado com cuidado

especial em pacientes com alto risco de morte por infecções sistêmicas, tais como aquelas infecções relacionadas

aos cateteres venosos centrais nas unidades de terapia intensiva. Zyvox® não está aprovado para o tratamento de

pacientes com infecções da corrente sanguínea relacionadas ao cateter.