Bula do Acivirax para o Profissional

ACIVIRAX®

Cifarma Científica Farmacêutica Ltda.

Creme Dermatológico

50 mg/g

aciclovir – DCB: 00082

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Nome comercial: ACIVIRAX®

Nome genérico: aciclovir (DCB 00082)

APRESENTAÇÃO

Creme dermatológico – 50 mg/g – Embagem contendo bisnaga de 10 g.

USO TÓPICO

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO

Cada 1 g de ACIVIRAX®

contém:

aciclovir ................................................................................................................................................50 mg

Excipientes q.s.p. .......................................................................................................................................1 g

(água purificada, álcool cetoestearílico, cetete, álcool etílico, acetato de cetila, álcool de lanolina acetilado, edetato dissódico,

petrolato líquido, álcool de lanolina, metilparabeno, propilenoglicol, propilparabeno).

II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

ACIVIRAX®

é usado no tratamento de infecções pelo vírus Herpes simplex na pele e nas mucosas, inclusive herpes genital inicial e

recorrente.

É indicado também na supressão (prevenção de recidivas) de infecções recorrentes por Herpes simplex em pacientes

imunocompetentes e na profilaxia de infecções por Herpes simplex em pacientes imunocomprometidos. ACIVIRAX®

é usado

ainda, no tratamento de infecções por Herpes zoster. Estudos têm demonstrado que o tratamento precoce de Herpes zoster com

aciclovir produz efeito benéfico na dor e pode reduzir a incidência de neuralgia pós-herpética (dor associada ao Herpes zoster).

também é usado no tratamento de pacientes seriamente imunocomprometidos.

ACIVIRAX®

reduziu significativamente a replicação viral, formação de novas lesões e a duração dos sintomas nos casos de herpes

recorrente (81,5% dos casos).(1)

(1) AM, ROMPALO; et al : v. , p. .. Oral acyclovir for treatment of first-episode Herpes simplex virus proctitis. [s.l.], v. 259, n. 19,

p. 2879-2881, 1988. . ISSN.

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação: O aciclovir é um nucleosídeo sintético análogo da purina com atividade inibitória in vitro e in vivo contra os

vírus da família herpesvírus, incluindo vírus Herpes simplex (VHS), tipos 1 e 2; vírus Varicella zoster (VVZ); vírus Epstein Barr

(VEB) e Citomegalovírus (CMV). Em culturas celulares, o aciclovir tem maior atividade antiviral contra o VHS-1, seguido (em

ordem decrescente de potência) pelo VHS-2, VVZ, VEB e CMV.

A atividade inibitória do aciclovir sobre VHS-1, VHS-2, VVZ, VEB e CMV é altamente seletiva. Uma vez que a enzima timidina

quinase (TQ) de células normais não-infectadas não utiliza o aciclovir como substrato, a toxicidade do aciclovir para as células do

hospedeiro mamífero é baixa. No entanto, a TQ codificada pelo VHS, VVZ e VEB converte o aciclovir em monofosfato de

aciclovir, um análogo nucleosídeo que é, então, convertido em difosfato e, finalmente, em trifosfato, por enzimas celulares. O

trifosfato de aciclovir interfere com a DNA-polimerase viral e inibe a replicação do DNA viral, resultando na terminação da cadeia

seguida da incorporação do DNA viral.

Efeitos farmacodinâmicos: A administração prolongada ou repetida de aciclovir em pacientes seriamente imunocomprometidos

pode resultar na seleção de cepas de vírus com sensibilidade reduzida, que podem não responder ao tratamento contínuo com

aciclovir.

A maioria das cepas com sensibilidade reduzida, isoladas clinicamente, mostrou-se relativamente deficiente em TQ viral. No

entanto, também foram relatadas cepas com TQ viral ou DNA-polimerase alteradas. A exposição do VHS isolado clinicamente ao

aciclovir, in vitro, também pode levar ao aparecimento de cepas menos sensíveis. A relação entre a sensibilidade do VHS isolado

clinicamente determinada in vitro e a resposta clínica ao tratamento com aciclovir não está bem definida.

Todos os pacientes devem ser orientados, a fim de evitar a potencial transmissão do vírus, particularmente quando há lesões ativas

presentes.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção: O aciclovir é apenas parcialmente absorvido no intestino. As médias das concentrações plasmáticas máximas em estado

estável de equilíbrio (Cmáx), após doses de 200 mg administradas a cada 4 horas, foram de 3,1 µM (0,7 µg/mL) e os níveis

plasmáticos mínimos equivalentes (Cmín) foram de 1,8 µM (0,4 µg/mL). Os níveis de Cmáx correspondentes após doses de 400 mg e

800 mg administradas a cada quatro horas foram de 5,3 µM (1,2 µg/mL) e 8 µM (1,8 µg/mL) respectivamente, e os níveis

equivalentes de Cmín foram de 2,7 µM (0,6 µg/mL) e 4µM (0,9 µg/mL).

Em adultos, as médias das concentrações plasmáticas máximas atingidas (Cmáx) após infusão por uma hora de 2,5 mg/kg; 5 mg/kg;

10 mg/kg ou 15 mg/kg foram 22,7 µM (5,1 µg/mL); 43,6 µM (9,8µg/mL); 92 µM (20,7 µg/mL); 105 µM (23,6 µg/mL),

respectivamente. Os níveis mínimos equivalentes (Cmín), sete horas mais tarde, foram de 2,2 µM (0,5 µg/mL); 3,1 µM (0,7µg/mL);

10,2 µM (2,3 µg/mL); 8,8 µM (2,0µg/mL), respectivamente.

Em crianças com mais de 1 ano de idade, foram observadas médias das concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) e níveis mínimos

(Cmín) semelhantes quando uma dose de 250 mg/m2

foi substituída por 5mg/kg, e uma dose de 500 mg/m2

foi substituída por 10

mg/kg. Em recém-nascidos (0-3 meses de vida) tratados com doses de 10 mg/kg, administradas por um período de infusão de uma

hora a cada oito horas, a Cmáx verificada foi de 61,2 µM (13,8 µg/mL e a Cmín de 10,1 µM (2,3 µg/mL).

Distribuição: Os níveis do fluido cérebro-espinhal são de aproximadamente 50% dos níveis plasmáticos correspondentes. A ligação

às proteínas plasmáticas é relativamente baixa (9 a 33%), e não estão previstas interações medicamentosas que envolvam

deslocamento do sítio de ligação.

Eliminação: Em adultos, a meia-vida plasmática final do aciclovir, após administração por infusão, é de aproximadamente 2,9

horas. A maior parte da droga é excretada inalterada pelos rins. O clearance renal do aciclovir é substancialmente superior ao da

creatinina, indicando que a secreção tubular, além de filtragem glomerular, contribui para a eliminação renal da droga. A 9-

carboximetoximetilguanina é o único metabólito significativo do aciclovir, responsável por 10-15% da dose excretada na urina.

Quando o aciclovir é administrado uma hora após 1 g de probenecida, a meia-vida final e a área sob a curva de tempo da

concentração plasmática estendem-se para 18% e 40%, respectivamente.

Em neonatos (0 a 3 meses de idade) tratados com 10 mg/kg administrados por infusão durante um período de 1 hora a cada 8 horas

o tempo de meia vida terminal foi de 3,8 horas.

Populações de pacientes especiais: Em pacientes com insuficiência renal crônica, verificou-se que a meia-vida final é de 19,5

horas. A meia-vida média do aciclovir durante a hemodiálise foi de 5,7 horas. Os níveis plasmáticos de aciclovir caíram

aproximadamente 60% durante a diálise.

Em idosos, o clearance corporal total cai com o aumento de idade, associado à diminuição no clearance da creatinina, apesar de

haver pouca alteração na meia-vida plasmática final.

Os estudos não demonstraram haver alterações no comportamento farmacocinético do aciclovir ou da zidovudina quando ambos são

administrados simultaneamente a pacientes infectados por HIV.

ACIVIRAX®

é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao aciclovir ou ao valaciclovir.

Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que estejam amamentando sem orientação médica ou do

cirurgião-dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Pacientes com insuficiência renal e idosos:

O aciclovir é eliminado por clearance renal e por isso, a dose deve ser reduzida em pacientes com insuficiência renal (ver Posologia

e Modo de uso). Para idosos deve ser considerada a redução na dosagem, uma vez que estes pacientes normalmente têm a função

renal reduzida.

Tanto pacientes com insuficiência renal quanto idosos, têm risco aumentado de desenvolver efeitos adversos neurológicos, e devem

ser monitorados cuidadosamente.

Em casos reportados, essas reações foram geralmente reversíveis com a descontinuação do tratamento (ver Reações Adversas).

Deve-se manter a hidratação adequada em pacientes que estejam recebendo altas doses de aciclovir.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas:

Deve-se levar em conta os resultados dos estudos clínicos disponíveis e o perfil dos eventos adversos já descritos para o

ACIVIRAX®

, quando considerar a habilidade do paciente em dirigir e operar máquinas. Não existem estudos para investigar os

efeitos do aciclovir na habilidade de dirigir ou operar máquinas. Um efeito prejudicial sobre estas atividades não pode ser previsto a

partir da farmacologia da droga.

Gravidez e Lactação:

O uso comercial de aciclovir em seres humanos tem produzido registros do uso de formulações de ACIVIRAX®

durante a gravidez.

Os dados encontrados não demonstraram aumento no número de defeitos congênitos nos indivíduos expostos a ACIVIRAX®

,

quando comparados à população em geral. E nenhum desses defeitos congênitos mostrou um padrão único ou consistente que

pudesse sugerir uma causa comum. O uso de ACIVIRAX®

deve ser considerado apenas quando o benefício potencial for maior que

a possibilidade de riscos para o feto.

Após administração oral de 200 mg de aciclovir, cinco vezes ao dia, foi detectado aciclovir no leite materno em concentrações

variando entre 0,6 a 4,1 vezes os níveis plasmáticos correspondentes. Estes níveis poderiam, potencialmente, expor os lactentes a

doses de aciclovir de até 0,3 mg/kg/dia. Deve-se tomar cuidado caso ACIVIRAX®

seja administrado a mulheres que estejam

amamentando.

Categoria B de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Mutagênese

Os resultados de uma ampla variedade de testes de mutagenicidade in vitro e in vivo indicam que o aciclovir representa um risco

genético pouco provável para o homem.

Carcinogênese

Em estudos de longo prazo em ratos e camundongos, aciclovir não mostrou nenhuma carcinogenicidade.

Teratogênese

A administração sistêmica do aciclovir em testes padronizados internacionalmente aceitos não produziu efeitos embriotóxicos ou

teratogênicos em coelhos, ratos ou camundongos. Em um teste não padronizado em ratos, foram observadas anomalias fetais, porém

apenas após doses subcutâneas tão altas que produziram toxicidade materna. A relevância clínica destes resultados é incerta.

Fertilidade

Efeitos adversos amplamente reversíveis sobre a espermatogênese em associação com toxicidade global em ratos e cães, foram

relatados apenas com doses de aciclovir muito maiores do que os empregados terapeuticamente. Estudos de duas gerações em

camundongos não revelaram qualquer efeito sobre a fertilidade do aciclovir administrado oralmente.

Não existem dados que indiquem que aciclovir afete a fertilidade das mulheres.

Em um estudo com 20 pacientes homens com contagem de espermatozoides normal, aciclovir administrado oralmente em doses de

até 1 g por dia durante 6 meses não demonstrou efeito clinicamente significativo na contagem e nem na motilidade dos

Não foi identificada nenhuma interação clinicamente significativa.

O aciclovir é eliminado primariamente inalterado na urina via secreção tubular renal ativa. Qualquer droga administrada

concomitantemente, que afete este mecanismo, pode aumentar a concentração plasmática do aciclovir. A probenecida e cimetidina

aumentam a área sob a curva (ASC) do aciclovir por esse mecanismo e reduzem o clearance renal do aciclovir. De modo similar,

aumentos nas ASCs plasmáticas do aciclovir e do metabólito inativo de micofenolato de mofetil, um agente imunossupressor usado

em pacientes transplantados, foram demonstrados quando as drogas foram coadministradas.

Entretanto, nenhum ajuste de dose é necessário por causa do amplo índice terapêutico do aciclovir.

ACIVIRAX®

deve ser armazenado em sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Proteger da luz.

possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

é um comprimido circular plano, vincado em uma das faces e liso na outra, de coloração branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Modo de uso

Uso exclusivamente oral.

Posologia

Tratamento de Herpes simples em adultos:

Um comprimido de ACIVIRAX®

200 mg, cinco vezes ao dia, com intervalos de aproximadamente quatro horas, omitindo-se a dose

noturna. O tratamento precisa ser mantido por cinco dias, mas deve ser estendido em infecções iniciais graves. Em pacientes

gravemente imunocomprometidos (por exemplo, após transplante de medula óssea) ou com distúrbios da absorção intestinal, a dose

pode ser duplicada (400 mg) ou, alternativamente, pode-se considerar a administração de doses intravenosas.

A administração das doses deve ser iniciada tão cedo quanto possível, após o surgimento da infecção. Para os episódios recorrentes,

isso deve ser feito, de preferência, durante o período prodrômico ou imediatamente após aparecerem os primeiros sinais ou

sintomas.

Supressão de Herpes simples em adultos imunocompetentes:

200 mg, quatro vezes ao dia, em intervalos de aproximadamente seis horas.

Muitos pacientes podem ser convenientemente controlados com um regime de dose de 400 mg, duas vezes ao dia, com intervalos de

aproximadamente 12 horas. Uma redução da dose para 200 mg, três vezes ao dia, em intervalos de aproximadamente oito horas, ou

até duas vezes ao dia, em intervalos de aproximadamente 12 horas, pode mostrar-se eficaz.

Em alguns pacientes, podem ocorrer reinfecções em regime de doses totais diárias de 800 mg de ACIVIRAX®

comprimidos.

O tratamento deve ser interrompido periodicamente, em intervalos de seis a doze meses, a fim de que se possa avaliar o progresso

obtido na história natural da doença.

Profilaxia de Herpes simples em adultos:

Em pacientes imunocomprometidos, recomenda-se um comprimido de aciclovir 200 mg, quatro vezes ao dia, em intervalos de

aproximadamente seis horas.

Para pacientes gravemente imunocomprometidos (por exemplo, após transplante de medula óssea) ou com problemas de absorção

intestinal, a dose pode ser dobrada (400 mg) ou, alternativamente, considerada a administração de doses intravenosas.

A duração da administração profilática é determinada pela duração do período de risco.

Tratamento de Herpes zoster em adultos:

Doses de 800 mg de ACIVIRAX®

, cinco vezes ao dia, em intervalos de aproximadamente quatro horas, omitindo-se as doses

noturnas. O tratamento deve ter a duração de sete dias.

Em pacientes gravemente imunocomprometidos (por exemplo, após transplante de medula óssea) ou com problemas de absorção

intestinal, deve ser considerada a administração de doses intravenosas.

A administração das doses deve ser instituída tão cedo quanto possível, após o surgimento da infecção. O tratamento proporciona

melhores resultados se for iniciado assim que aparecerem as erupções cutâneas.

Tratamento em pacientes gravemente imunocomprometidos:

, quatro vezes ao dia, em intervalos de aproximadamente 6 horas.

No tratamento de pacientes receptores de medula óssea, esta dose deve ser precedida por terapia de um mês com aciclovir

intravenoso.

A duração do tratamento estudada em pacientes após transplante de medula óssea foi de seis meses (de um a sete meses após o

transplante). Em pacientes portadores de HIV avançado, o tratamento estudado foi de 12 meses, mas é desejável que estes pacientes

continuem o tratamento por um período maior.

Crianças:

Para tratamento, assim como para profilaxia, de infecções por herpes simples em crianças imunocomprometidas com mais de 2 anos

de idade, as doses são as mesmas indicadas para adultos.

Em crianças menores de 2 anos de idade, deve-se administrar metade da dose (200 mg) de ACIVIRAX®

, quatro vezes ao dia (ou 20

mg/Kg - não excedendo 800 mg/dia - quatro vezes ao dia). Manter por cinco dias.

Não há dados disponíveis relativos à supressão de infecções por Herpes simplex ou tratamento de infecção de Herpes zoster em

crianças imunocompetentes.

Alguns dados limitados sugerem que em crianças imunocomprometidas com mais de 2 anos a dose do adulto pode ser utilizada.

Insuficiência renal:

ACIVIRAX®

deve ser administrado com cautela a pacientes com insuficiência renal. Hidratação adequada deve ser mantida.

Para o tratamento e a profilaxia de infecções por Herpes simplex em pacientes com insuficiência renal, as doses orais recomendadas

não levarão ao acúmulo de aciclovir acima dos níveis que foram estabelecidos como sendo seguros por infusão intravenosa.

Entretanto, para pacientes com insuficiência renal grave (clearance da creatinina inferior a 10 mL/minuto), recomenda-se ajuste de

dose para 200 mg, duas vezes ao dia, em intervalos de aproximadamente 12 horas.

Para o tratamento das infecções por Herpes zoster e na administração a pacientes seriamente imunocomprometidos, recomenda-se

ajustar a dose para 800 mg, duas vezes ao dia, em intervalos de aproximadamente 12 horas, nos pacientes com insuficiência renal

grave (clearance da creatinina inferior a 10 mL/minuto), e para 800 mg, três ou quatro vezes ao dia, em intervalos de

aproximadamente oito horas, para pacientes com insuficiência renal moderada (clearance da creatinina na faixa de 10-25

mL/minuto).

As categorias de frequência associadas com os eventos adversos abaixo são estimadas. Para a maioria dos eventos, não estavam

disponíveis dados adequados para estimar a incidência. Além disso, eventos adversos podem variar sua incidência dependendo da

indicação.

Reação muito comum (> 1/10)

Reação comum (> 1/100 e <1/10)

Reação incomum (> 1/1000 e <1/100)

Reação rara (> 1/10000 e <1/1.000)

Reação muito rara (<1/10.000)

Reações comuns (> 1/100 e <1/10)

- dor de cabeça, tonteira. Estas reações são reversíveis, e geralmente relatadas por pacientes com distúrbios renais, ou com outros

fatores predisponentes (ver Advertências e Precauções).

- náusea, vômito, diarreia, dores abdominais.

- prurido, erupções cutâneas (incluindo fotossensibilidade);

- fadiga, febre.

Reações incomuns (> 1/1000 e <1/100)

- urticária, alopecia difusa acelerada. Esta reação está associada a uma grande variedade de doenças e medicamentos. A relação

deste evento com a terapia com aciclovir é incerta.

Reações raras (> 1/10000 e <1/1.000)

- anafilaxa;

- dispneia;

- aumentos reversíveis da bilirrubina e das enzimas hepáticas;

- angioedema;

- aumento nos níveis de ureia e creatinina sanguínea.

Reações muito raras (<1/10.000)

- anemia, leucopenia e trombocitopenia;

- agitação, confusão, tremor, ataxia, disartria, alucinações, sintomas psicóticos, convulsões, sonolência, encefalopatia e coma. Estas

reações são reversíveis, e geralmente relatadas por pacientes com distúrbios renais, ou com outros fatores predisponentes (ver

Advertências e Precauções);

- hepatite, icterícia;

- insuficiência renal aguda, dor renal. Esta última reação pode estar associada com insuficiência renal.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.