Bula do Adcetris produzido pelo laboratorio Takeda Pharma Ltda.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
ADCETRIS®
Takeda Pharma Ltda.
Pó Liofilizado para Solução Injetável
50 mg/mL
BULA PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009
APRESENTAÇÕES
Pó liofilizado para concentrado para solução de infusão em frasco de uso único contendo 50 mg de brentuximabe
vedotina.
USO INTRAVENOSO
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada frasco contém:
brentuximabe vedotina ......................................... 50 mg
Excipientes: trealose di-hidratada, citrato de sódio di-hidratado, ácido cítrico monoidratado e polissorbato 80
ADCETRIS®
é indicado para o tratamento de pacientes adultos com linfoma de Hodgkin (LH) CD30+ recidivado ou
refratário:
- após transplante autólogo de células-tronco (TACT) ou
- após pelo menos dois tratamentos anteriores, quando o TACT ou poliquimioterapia não for uma opção de tratamento.
é indicado para o tratamento de pacientes adultos com linfoma anaplásico de grandes células sistêmico
(LAGCs) recidivado ou refratário.
Linfoma de Hodgkin
A eficácia e a segurança do brentuximabe vedotina como agente único foram avaliadas em um estudo, aberto, de braço
único, multicêntrico em 102 pacientes com LH recidivado ou refratário.
Todos os pacientes tinham doença expressando CD30 confirmada histologicamente e tinham pelo menos um
transplante autólogo de células-tronco (TACT) anterior. Setenta e dois pacientes (71%) tinham LH primário refratário,
definido como uma falha em atingir uma resposta completa à terapia de primeira linha ou que progrediu dentro de 3
meses depois de completar este tratamento; 43 pacientes (42%) eram refratários e 59 pacientes (58%) tiveram recidiva
depois de sua terapia prévia mais recente. Os pacientes haviam recebido uma mediana de 3,5 quimioterapias sistêmicas
anteriores.
A mediana do tempo do TACT para a primeira recidiva pós-transplante foi de 6,7 meses.
Os pacientes receberam até 16 ciclos de tratamento; a mediana do número de ciclos recebidos foi igual a 9 (variando de
1 a 16). O desfecho primário, Taxa de Resposta Objetiva, foi de 74,5%. Vide a Tabela 1 abaixo para outros desfechos
pré-especificados.
Tabela 1: Resultados de eficácia em pacientes com linfoma de Hodgkin reincidente ou refratário tratados com
1,8 mg/kg de ADCETRIS®
a cada 3 semanas.
Melhor Resposta Clínicaa
(N=102b
) CRI
N (%)
IC 95% Investigador
IC 95%
Taxa de resposta objetiva (RC+RP)
Resposta completa (RC)
Resposta parcial (RP)
Taxa de controle da doença (RC+RP+DE)
76 (75)
34 (33)
42 (41)
98 (96)
64,9, 82,6
24,3, 43,4
N/A
90,3, 98,9
73 (72)
39 (38)
101 (99)
61,8, 80,1
94,7, 100
Duração da Resposta c
Mediana pelo
IRF
IC 95% Mediana pelo
investigador
Taxa de resposta objetiva (RC + RP)
6,7 meses
Não atingida
3,6, 14,8
10,8, NEd
11,2 meses
7,7, 18,7
20,5, NE
Sobrevida livre de progressão (SLP)e
Mediana
pelo CRI
Investigador
5,6 meses 5,0, 9,0 9,3 meses 7,1, 12,2
1
BULA PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009
Sobrevida global (SG)f
Mediana IC 95% -- --
Mediana 40,5 meses 28,7, NE -- --
a
Comitê de revisão independente (CRI) e avaliação do investigador pelos Critérios Revisados de Resposta para Linfoma Maligno (Cheson,
B., Pfistner,B., Juweid, M., Gascoyne, R. & Specht, I., Horning, S., Diehl, V (2007). Revised response criteria for malignant lymphoma.
Journal of Clinical Oncology, 25, 579-586. doi: 10.1200/JCO.2006.09.2403). A resposta ao tratamento foi avaliada por TC helicoidal do
tórax, pescoço, abdômen e pelve; PET e dados clínicos. As avaliações da resposta foram realizadas nos ciclos 2, 4, 7, 10, 13 e 16 com PET
nos ciclos 4 e 7.
b
A idade dos pacientes variou de 15 a 77 anos (mediana geral, 31 anos), 53% eram do sexo feminino e 87% eram brancos; 34% dos
pacientes tinham sintomas B no momento basal.
c
A duração da resposta é calculada da data de resposta até a data da progressão. A mediana do tempo de seguimento desde a primeira dose
foi de 9,0 meses para os pacientes que alcançaram uma resposta objetiva de acordo com o CRI.
d
Não estimável
e
A mediana do tempo de seguimento (tempo para progressão da doença que ocorreu mais cedo, óbito ou último contato) desde a primeira
dose foi de 5,8 meses.
f
A mediana do tempo de observação (tempo para óbito ou último contato) desde a primeira dose foi de 32,7 meses.
Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na taxa de resposta global para os subgrupos analisados,
entre os seguintes subgrupos: gênero, peso inicial (≤ 100 kg versus > 100 kg), sintomas B no momento inicial, número
de tratamentos anteriores ao TACT (≤ 2 versus > 2), número de tratamentos pós-TACT (0 versus ≥ 1), recidivado
versus refratário para o último tratamento, doença refratária primária e tempo do TACT para a recidiva pós-TACT (≤
1 ano versus > 1 ano). A redução do tumor ocorreu em 94% dos pacientes.
De acordo com o CRI, a mediana do tempo para a primeira resposta foi de 1,3 meses e a mediana do tempo para RC foi
de 2,8 meses. A mediana da duração da resposta global foi de 6,7 meses (IC 95% [3,6, 14,8]) com variação de 1,2+ a
26,1+ meses. Dos pacientes tratados, 7 pacientes que responderam foram submetidos a um transplante alogênico de
células-tronco.
Vinte e sete (77%) dos 35 pacientes que tinham sintomas B no momento inicial experimentaram resolução de todos os
sintomas B em uma mediana de tempo de 0,7 meses a partir do início de ADCETRIS®
.
Linfoma Anaplásico de Grandes Células Sistêmico
A eficácia e a segurança do brentuximabe vedotina como agente único foram avaliadas em um estudo multicêntrico, de
braço único, aberto, em 58 pacientes com LAGCs recidivado ou refratário.
Todos os pacientes tinham doença expressando CD30 confirmada histologicamente e haviam recebido quimioterapia de
primeira linha com intenção curativa. Um total de 58 pacientes foi tratado: 36 pacientes (62%) tinham LAGCs refratário
primário, definido como uma falha para alcançar uma resposta completa para a terapia de primeira linha ou progressão
dentro de 3 meses após completar este tratamento; 29 pacientes (50%) eram recidivados e 29 pacientes (50%) eram
refratários para a terapia anterior mais recente; 42 pacientes (72%) tinham doença negativa para quinase do linfoma
anaplásico (ALK). Os pacientes haviam recebido uma mediana de 2 quimioterapias sistêmicas prévias. Quinze
pacientes (26%) haviam recebido um TACT anterior. A mediana do tempo do diagnóstico inicial de LAGCs até a
primeira dose de brentuximabe vedotina foi de 16,8 meses. Os pacientes receberam até 16 ciclos de terapia; a mediana
do número de ciclos recebidos foi igual a 7 (variação de 1 a 16). O desfecho primário, Taxa de Resposta Global, foi de
86,2%. Vide a Tabela 2 abaixo para outros desfechos pré-especificados.
Tabela 2: Resultados de eficácia em pacientes com LAGCs recidivado ou refratário tratados com 1,8 mg/kg de
brentuximabe vedotina a cada 3 semanas.
(N=58b
Taxa de controle da doença
(RC+RP+DE)
50 (86)
34 (59)
16 (28)
52 (90)
74,6, 93,9
44,9, 71,4
78,8, 96,1
48 (83)
35 (60)
13 (22)
70,6, 91,4
46,6, 73
Duração da Resposta c,d
pelo IRF
Taxa de resposta objetiva (RC +
RP)
13,2
Não
atingida
5,7,- NEe
13,0, - NE
18,7 meses
11,5, NE
13,2, NE
2
Sobrevida livre de progressão (SLP)f
14,6 meses 6,9 - 20,6 20,0 meses 9,4 NE
Sobrevida globalg
21,3, NE -- --
Comitê de revisão independente (CRI) e avaliação do investigador pelos Critérios Revisados de Resposta para Linfoma Maligno (Cheson, et al
2007). A resposta ao tratamento foi avaliada por TC helicoidal do tórax, pescoço, abdômen e pelve, PET e dados clínicos. As avaliações da resposta
foram realizadas nos ciclos 2, 4, 7, 10, 13 e 16, com PET nos ciclos 4 e 7.
A idade dos pacientes variou de 14 a 76 anos (mediana geral, 52 anos), 57% eram do sexo masculino e 83% eram brancos; 36% dos pacientes eram
estadio IV ao diagnóstico inicial e 29% tinham sintomas B no momento inicial.
A duração da resposta é calculada da data de resposta até a data da progressão. A mediana do tempo de seguimento desde a primeira dose foi de 11,8
meses para os pacientes que alcançaram uma resposta objetiva de acordo com o CRI.
Em uma mediana de duração do tratamento de 5,4 meses e um intervalo atual de 0,7 a 17,3 meses , 27 de 50 pacientes que tiveram uma resposta
objetiva haviam apresentado progressão da doença ou haviam morrido e 13 de 34 pacientes que tiveram uma RC haviam apresentado progressão da
doença ou morrido.
A mediana do tempo de seguimento (tempo para progressão da doença que ocorreu mais cedo, óbito ou último contato) desde a primeira dose foi de
14,2 meses.
g
A sobrevida geral estimada de 36 meses foi de 63% (IC 95% [51, 76]). A mediana de tempo de observação (tempo para óbito ou último contato) a
partir da primeira dose foi de 33,4 meses.
Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na taxa de resposta objetiva entre os seguintes subgrupos
analisados: gênero, peso basal (≤ 100 kg versus > 100 kg), sintomas B no momento inicial, transplante autólogo de
células tronco (TACT) prévio e TACT pós-tratamento. A taxa de resposta global para pacientes recidivados foi maior
do que para aqueles que eram refratários (97% versus 76%).A redução do tumor ocorreu em 97% dos pacientes.
De acordo com o CRI, a mediana do tempo para a primeira resposta global foi de 1,4 meses (variação de 1,0-3,2 meses)
e a mediana do tempo para resposta completa foi de 2,7 meses (variação de 1,2-11,6 meses). A mediana da duração da
resposta global foi de 13,2 meses (IC 95% [5,7, NE]) com variação de 0,1+ a 21,7+ meses (a mediana do tempo de
seguimento a partir da primeira dose foi de 11,8 meses). Dos pacientes tratados, 9 pacientes que responderam foram
submetidos a um transplante alogênico de células-tronco e sete pacientes que responderam receberam um TACT.
Quatorze (82%) dos 17 pacientes que tinham sintomas B no momento inicial experimentaram resolução de todos os
sintomas B em uma mediana de tempo de 0,7 meses após o início de ADCETRIS®
FARMACODINÂMICA
Mecanismo de Ação
O brentuximabe vedotina é um conjugado anticorpo-droga (CAD) composto por um anticorpo monoclonal dirigido para
CD30 [imunoglobulina G1 (IgG1) quimérica recombinante produzida por tecnologia de DNA recombinante em células
de ovário de hamster chinês] que está ligado covalentemente ao agente antimicrotúbulo monometil auristatina E
(MMAE).
ADCETRIS®
libera um agente antineoplásico, seletivamente em células tumorais expressando CD30, resultando em
morte celular por apoptose. Dados não clínicos sugerem que a atividade biológica de ADCETRIS®
resulta de um
processo de etapas múltiplas. A ligação do CAD ao CD30 na superfície celular inicia a internalização do complexo
CAD-CD30, que, então, se movimenta para o compartimento lisossomal. Dentro da célula, uma única parte ativa
definida, MMAE, é liberada através da clivagem proteolítica. A ligação da MMAE à tubulina rompe a rede de
microtúbulos dentro da célula, induz a suspensão do ciclo celular e resulta na morte, por apoptose, da célula tumoral
que expressa CD30.
As contribuições para o mecanismo de ação por outras funções associadas ao anticorpo não foram excluídas.
Efeitos farmacodinâmicos
Geral
Não foram identificadas relações farmacodinâmicas primárias.
Eletrofisiologia cardíaca
Quarenta e seis (46) pacientes com doenças hematológicas malignas expressando CD30 eram avaliáveis entre os 52
pacientes que receberam 1,8 mg/kg de ADCETRIS®
a cada 3 semanas como parte de um estudo de fase 1, de braço
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BULA PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009
único, aberto, multicêntrico, de segurança cardíaca. O objetivo primário era avaliar o efeito do brentuximabe vedotina
na repolarização ventricular cardíaca e a análise primária pré-definida foi a variação no QTc do momento basal para
pontos de tempo múltiplos no Ciclo 1.
O intervalo de confiança superior a 90% (IC) foi < 10 ms em cada ponto de tempo pós-basal do Ciclo 1. Estes dados
indicam a ausência de prolongamento QT clinicamente relevante devido ao brentuximabe vedotina administrado na
dose de 1,8 mg/kg em pacientes com doenças malignas expressando CD30.
FARMACOCINÉTICA
A farmacocinética de ADCETRIS®
foi avaliada em estudos de fase 1 e em uma análise da farmacocinética da
população dos dados de 314 pacientes.
Absorção e biodisponibilidade
A farmacocinética sérica do CAD depois de uma dose intravenosa de ADCETRIS®
foi similar a de outros produtos de
anticorpos. As concentrações máximas foram observadas, tipicamente, ao final da infusão ou no tempo de coleta mais
próximo do final da infusão. Um declínio multiexponencial foi observado nas concentrações séricas do CAD, com
meia-vida terminal de aproximadamente 4 a 6 dias. As exposições foram aproximadamente proporcionais à dose.
Depois da administração de doses múltiplas de ADCETRIS®
, o estado de equilíbrio do CAD foi alcançado em 21 dias,
consistente com a meia-vida terminal estimada. Acúmulo mínimo ou ausência de acúmulo de CAD foi observado com
doses múltiplas em todos os esquemas de 3 semanas.
A eliminação da MMAE foi limitada por sua taxa de liberação do CAD. O tempo para a concentração máxima variou
de aproximadamente 1 a 3 dias depois de cada infusão. As exposições da MMAE diminuíram depois de doses múltiplas
de ADCETRIS®
, com aproximadamente 50% a 80% da exposição da primeira dose sendo observados em doses
subsequentes.
Distribuição
In vitro, a ligação da MMAE às proteínas do plasma humano variou de 68% a 82%. Provavelmente, a MMAE não
desloca ou é deslocada por drogas altamente ligadas às proteínas. In vitro, a MMAE foi um substrato de P-gp e não foi
um inibidor potente da P-gp. Em seres humanos, o volume de distribuição médio no estado de equilíbrio foi de
aproximadamente 6 L a 10 L para o CAD.
Metabolismo
Os dados in vivo em animais e seres humanos sugerem que apenas uma fração pequena da MMAE liberada de
é metabolizada. Dados in vitro indicam que o metabolismo da MMAE que ocorre é, principalmente, via
oxidação pela CYP3A4/5. Os estudos in vitro usando microssomas de fígado humano indicam que a MMAE inibe a
CYP3A4/5, mas não outras isoformas. A MMAE não induziu qualquer das enzimas principais do CYP450 em culturas
primárias de hepatócitos humanos.
Eliminação
Um estudo de excreção foi conduzido em pacientes que receberam uma dose de 1,8 mg/kg de ADCETRIS®
(brentuximabe vedotina). Aproximadamente 24% da MMAE total, administrada como parte do CAD durante uma
infusão de ADCETRIS®
, foram recuperados na urina e nas fezes durante o período de uma semana. Da MMAE
recuperada, aproximadamente 72% foram recuperados nas fezes e a maior parte da MMAE excretada estava inalterada.
Uma quantidade menor da MMAE (28%) foi excretada na urina e a maior parte foi excretada inalterada.
Uso em Pediatria
Os estudos clínicos de ADCETRIS®
não incluíram números suficientes de pacientes com idade inferior a 18 anos para
determinar se eles respondem diferentemente de indivíduos mais velhos. A segurança e a eficácia não foram
estabelecidas nesta população.
Uso em Geriatria
não incluíram números suficientes de pacientes com 65 anos de idade ou acima
disso para determinar se eles respondem diferentemente dos pacientes mais jovens. A segurança e a eficácia não foram
Insuficiência renal
4
Um estudo avaliou a farmacocinética do ADCETRIS®
e a MMAE após administração de 1,2 mg/kg do medicamento
em pacientes com insuficiência renal leve (n=4), moderada (n=3) e grave (n=3). Comparado aos pacientes com função
renal normal, a exposição de MMAE aumentou aproximadamente 1,9 vezes em pacientes com comprometimento renal
grave.
Insuficiência hepática
em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A; n=1), moderada (Child-Pugh B; n=5) e grave (Child-Pugh
C; n=1). Comparado aos pacientes com função hepática normal, a exposição de MMAE aumentou aproximadamente
2,3 vezes em pacientes com insuficiência hepática.
Hipersensibilidade a qualquer dos componentes do medicamento.
Este medicamento é contraindicado para o uso combinado com bleomicina devido à toxicidade pulmonar.
Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva
Reativação pelo vírus John Cunningham (VJC) resultando em leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) e
morte podem ocorrer em pacientes tratados com brentuximabe vedotina. LEMP foi relatada em pacientes que
receberam este tratamento depois de receber múltiplos esquemas quimioterápicos prévios. A LEMP é uma doença
desmielinizante rara do sistema nervoso central que resulta da reativação de VJC latente e é frequentemente fatal.
Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto à piora ou ao aparecimento de sinais ou sintomas
neurológicos, cognitivos ou comportamentais que possam ser sugestivos de LEMP. A administração de brentuximabe
vedotina deve ser suspensa quando houver qualquer caso com suspeita de LEMP. A avaliação sugerida da LEMP inclui
consulta neurológica, exame de ressonância magnética do cérebro com contraste por gadolínio, e análise do líquido
cerebroespinhal para o DNA do VJC, por reação de cadeia da polimerase, ou biopsia do cérebro para evidência de VJC.
O PCR negativo para o vírus JC não exclui a LEMP. Acompanhamento mais detalhado e avaliações adicionais devem
ser garantidos caso nenhuma alternativa de diagnóstico possa ser estabelecida. A administração de ADCETRIS®
deve
ser descontinuada de forma permanente se o diagnóstico de LEMP for confirmado.
O médico deve estar atento aos sintomas sugestivos de LEMP que o paciente possa não notar (por exemplo, sintomas
cognitivos, neurológicos ou psiquiátricos).
Toxicidade Pulmonar
Foram relatados casos de toxicidade pulmonar em pacientes que receberam brentuximabe vedotina. Embora não tenha
sido estabelecida uma relação causal com o uso de brentuximabe vedotina, seu risco não pode ser descartado. Se o
paciente apresentar novos ou piora de sintomas pulmonares (ex: tosse, dispneia), deve-se realizar uma avaliação
diagnóstica imediata e os pacientes devem receber o tratamento adequado.
Pancreatite
Pancreatite aguda foi observada em pacientes que foram tratados com brentuximabe vedotina. Resultados fatais foram
reportados. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados em casos de início ou piora da dor abdominal, o que
pode ser sugestivo de pancreatite aguda. A avaliação dos pacientes pode incluir o exame físico, avaliação laboratorial
para amilase e lipase sérica, e de imagem abdominal, tais como ultrassom e outras medidas de diagnóstico adequadas. O
brentuximabe vedotina deve ser suspenso no caso de suspeita de pancreatite aguda. O brentuximabe vedotina deve ser
descontinuado se um diagnóstico de pancreatite aguda for confirmado.
Infecções graves e infecções oportunistas
Infecções graves, como a pneumonia, bacteremia estafilocócica, sepse/choque séptico (incluindo resultados fatais),
herpes zoster, e infecções oportunistas, como a pneumonia por Pneumocystis jiroveci e a candidíase oral têm sido
relatados em pacientes tratados com brentuximabe vedotina. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados
durante o tratamento quanto ao surgimento de possíveis infecções graves e oportunistas.
Reações relacionadas à infusão
Foram relatadas, imediatamente ou posteriormente, reações relacionadas à infusão, assim como anafilaxia.
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BULA PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009
Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante e após a infusão. Se ocorrer anafilaxia, a administração de
brentuximabe vedotina deve ser imediatamente e permanentemente interrompida e o tratamento médico apropriado
deve ser administrado.
Se houver uma reação relacionada à infusão, esta deve ser interrompida e um tratamento médico adequado deve ser
instituído. A infusão pode ser reiniciada, a uma velocidade menor, após controle dos sintomas. Os pacientes que tiveram
uma reação à infusão anteriormente devem ser pré-medicados para as infusões subsequentes. A pré-medicação pode
incluir paracetamol, um anti-histamínico e um corticosteroide.
Reações relacionadas à infusão são mais frequentes e mais graves em pacientes com anticorpos para brentuximabe
vedotina (ver item “REAÇÕES ADVERSAS”).
Síndrome de lise tumoral
A síndrome de lise tumoral (SLT) tem sido relatada com brentuximabe vedotina. Pacientes com tumor de proliferação
rápida e elevada carga tumoral estão em risco para a síndrome de lise tumoral. Estes pacientes devem ser
cuidadosamente monitorados e tratados de acordo com a melhor prática médica. O tratamento da SLT pode incluir
hidratação intensa, monitoramento da função renal, correção dos distúrbios eletrolíticos, terapia anti-hiperuricêmico e
tratamento de suporte.
Neuropatia Periférica
O tratamento com brentuximabe vedotina pode causar neuropatia periférica que é predominantemente sensorial. Casos
de neuropatia motora periférica também foram relatados. A neuropatia periférica induzida por ADCETRIS®
é
tipicamente resultado da exposição cumulativa à esse medicamento e, na maioria dos casos, é reversível. Na população
em fase 2, no momento da última avaliação, a maioria (62%) dos pacientes apresentou melhora ou resolução de seus
sintomas neuropáticos periféricos. Para os pacientes que relataram neuropatia periférica, interrupção do tratamento com
brentuximabe vedotina ocorreu em 9% dos casos, reduções nas doses foram relatadas em 8%, e atrasos nas
administrações das doses ocorreram em 13% dos pacientes. Na população de fase 3, no período da última avaliação, a
maioria dos pacientes no braço de brentuximabe vedotina (85%) tiveram melhora ou resolução dos sintomas de
neuropatia periférica. Para pacientes que relataram neuropatia periféria, a descontinuação do tratamento com
brentuximabe vedotina ocorreu em 23%, reduções de dose foram relatadas em 29% e atrasos de doses ocorreram em
22% dos pacientes. Os pacientes devem ser monitorados para sintomas de neuropatia tais como hipoestesia,
hiperestesia, parestesia, desconforto, sensação de queimação, dor neuropática ou fraqueza. Os pacientes que
apresentarem o aparecimento ou a piora da neuropatia periférica podem necessitar de atraso e redução da dose de
brentuximabe vedotina ou a descontinuação do tratamento.
Toxicidades hematológicas
Anemia em Grau 3 ou Grau 4, trombocitopenia, e neutropenia prolongada (≥ 1 semana) de Grau 3 ou Grau 4 podem
ocorrer com brentuximabe vedotina. Hemogramas completos devem ser monitorados antes da administração de cada
dose deste tratamento. Se houver o desenvolvimento de neutropenia de Grau 3 ou Grau 4, consulte a seção "Posologia e
Modo de Usar".
Neutropenia febril
Neutropenia febril (febre de origem desconhecida, sem infecção clinicamente ou microbiologicamente documentada,
com uma contagem absoluta de neutrófilos <1,0 x 109/L, febre ≥ 38,5°C; ref CTCAE v3) tem sido relatada com o
tratamento com brentuximabe vedotina. Hemogramas completos devem ser monitorados antes da administração de cada
dose do tratamento. Se houver o desenvolvimento de neutropenia febril, os pacientes devem ser cuidadosamente
monitorados quanto à febre, e tratados de acordo com a melhor prática médica.
Síndrome de Stevens-Johnson e Necrólise Epidérmica Tóxica
Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica foram relatadas com brentuximabe vedotina. Foram
relatados desfechos fatais. Se ocorrer síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica, descontinuar o
tratamento com brentuximabe vedotina e administrar terapia médica apropriada.
Função hepática
Foram relatadas elevações da transaminase glutâmica pirúvica (TGP) e transaminase glutâmica oxalacética (TGO). A
função hepática deve ser monitorada regularmente nos pacientes recebendo brentuximabe vedotina.
6
Hiperglicemia
Hiperglicemia foi relatada nos estudos clínicos feitos em pacientes com Índice de Massa Corporal (IMC) elevado, com
ou sem histórico de diabetes mellitus. No entanto, qualquer paciente que apresentar um episódio de hiperglicemia deve
ter a glicemia cuidadosamente monitorada. Tratamento com um antidiabético deve ser administrado quando necessário.
Insuficiência renal e hepática
A experiência em pacientes com insuficiência renal e hepática é limitada. Os dados disponíveis indicam que a
depuração de MMAE pode ser afetada pela insuficiência renal grave, insuficiência hepática e por baixas concentrações
de albumina sérica (ver Farmacocinética).
Pacientes idosos
A segurança e eficácia em pacientes idosos com 65 anos ou mais não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.
População pediátrica
A segurança e eficácia para crianças com menos de 18 anos ainda não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.
Em estudos não clínicos, a depleção do timo foi observada.
Uso Durante a Gravidez e a Amamentação
Categoria D de Risco na Gravidez - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem
orientação médica. Informe imediatamente seu médico no caso de suspeita de gravidez.
Gravidez
Não há estudos adequados e bem controlados com ADCETRIS®
em mulheres grávidas. ADCETRIS®
pode causar dano
ao feto quando administrado em mulheres grávidas; portanto, mulheres que estão grávidas não devem iniciar o
tratamento com ADCETRIS®
. Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a não engravidar enquanto estiverem
tomando este medicamento e devem usar dois métodos efetivos para evitar a gravidez a partir do início do tratamento
com ADCETRIS®
e por 6 meses depois da última dose de ADCETRIS®
. Se a paciente engravidar enquanto estiver
tomando ADCETRIS®
, ela deve ser informada do potencial risco para o feto.
Os efeitos de ADCETRIS®
sobre o desenvolvimento embrio-fetal foram estudados em ratas grávidas. O potencial do
ADCETRIS®
de não se observar efeito adverso quando administrado em ratas grávidas foi 1 mg/kg/dose.
Não se sabe se o uso de ADCETRIS®
afetará a espermatogênese humana. Em estudos não clínicos, ADCETRIS®
resultou em toxicidade testicular que foi parcialmente resolvida 16 semanas depois da administração da última dose.
Portanto, devido a este risco potencial, os homens devem ser aconselhados a não engravidar suas parceiras durante o
. Homens em tratamento com esse medicamento devem ser orientados a congelar e
armazenar seu esperma antes de inciar o tratamento.Um método apropriado de contracepção de barreira deve ser usado
durante o tratamento com ADCETRIS®
e durante ao menos 6 meses após a última dose de ADCETRIS®
.
Lactação (Amamentação)
Não se sabe se ADCETRIS®
ou MMAE são excretados no leite humano. Como muitos fármacos são excretados no leite
humano e por causa do potencial para reações adversas graves de ADCETRIS®
em lactentes, deve-se tomar a decisão
entre descontinuar a amamentação ou descontinuar o fármaco, levando em conta a importância de ADCETRIS®
para a
mãe.
Efeito na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
O tratamento pode ter uma pequena influência na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Se o paciente não se
sentir bem durante o tratamento então ele não deve dirigir ou operar máquinas.
TOXICOLOGIA NÃO CLÍNICA
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade
Carcinogenicidade
Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade com ADCETRIS®
(brentuximabe vedotina) ou MMAE.
Mutagenicidade
A MMAE foi negativa pra mutagenicidade no ensaio de mutação reversa bacteriana (teste de Ames) e no ensaio de
mutação em linfoma de camundongo. O estudo de micronúcleo em medula óssea de rato in vivo revelou formação
7
micronuclear aneugênica ao invés de clastogênica. Estes resultados foram consistentes com o efeito farmacológico da
MMAE no aparato mitótico (rompimento da rede de microtúbulos) nas células.
Comprometimento da fertilidade
na fertilidade humana masculina e feminina não foram estudados. No entanto, os resultados
dos estudos de toxicidade de dose repetida em ratos indicam o potencial de brentuximabe vedotina para prejudicar a
função reprodutiva e a fertilidade masculinas. Atrofia e degeneração dos testículos foram observadas em um estudo de 4
semanas em ratos quando o brentuximabe vedotina foi administrado semanalmente em doses intravenosas de 5 mg/kg
ou 10 mg/kg. Estas alterações foram parcialmente reversíveis depois de um período de 16 semanas sem tratamento.
Brentuximabe vedotina causou morte embrio-fetal em ratas grávidas.
Em estudos não clínicos, foram observadas depleção linfóide e redução no peso do timo, que são consistentes com a
Inibidores, Indutores e Substratos da CYP3A4
A coadministração de ADCETRIS®
com cetoconazol, um inibidor potente da CYP3A4 e um inibidor da gpP, não
alterou a exposição ao ADCETRIS®
; no entanto, um aumento moderado da exposição a MMAE foi observado. Os
pacientes que estão recebendo inibidores potentes da CYP3A4 e inibidores da gpP concomitantemente com
ADCETRIS®
devem ser monitorados de perto para eventos adversos.
com rifampicina, um indutor potente da CYP3A4, não alterou a exposição ao
; no entanto, uma redução moderada da exposição à MMAE foi observada. Não é esperado que a
coadministração de ADCETRIS®
com indutores da CYP3A4 tenha impacto na segurança ou eficácia.
A coadministração de midazolam, um substrato da CYP3A4, com ADCETRIS®
não alterou o metabolismo do
midazolam; portanto, não é esperado que ADCETRIS®
altere a exposição aos fármacos que são metabolizados pelas
enzimas CYP3A4 (vide FARMACOCINÉTICA).
7. CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
deve ser conservado sob refrigeração (temperatura entre 2ºC e 8ºC), protegido da luz. Não congelar.
Este medicamento tem validade de 36 meses a partir da data de sua fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Após a diluição, administrar a solução de ADCETRIS®
imediatamente por infusão ou armazenar a solução entre 2ºC e
8ºC e usá-la dentro de 24 horas após a reconstituição. NÃO CONGELAR.
é fornecido na forma de pasta ou pó liofilizado, branco a quase branco, sem conservantes. Após a
reconstituição, a solução é límpida a ligeiramente opalescente, incolor e livre de partículas visíveis.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Dose
A dose recomendada é 1,8 mg/kg administrada como uma infusão intravenosa durante 30 minutos a cada 3 semanas.
Pacientes que apresentem uma doença estável ou melhora, devem receber um mínimo de 8 doses e até um máximo 16
ciclos (aproximadamente 1 ano).
Se o peso do paciente for maior que 100 kg, o cálculo da dose deve usar 100 kg. A dose inicial recomendada em
pacientes com insuficiência renal grave é 1,2 mg/kg, administrada por infusão intravenosa durante 30 minutos a cada 3
semanas. Os pacientes com insuficiência renal devem ser monitorados de perto quanto à ocorrência de eventos adversos
(vide Farmacocinética).
A dose inicial recomendada em pacientes com insuficiência hepática é 1,2 mg/kg, administrada por infusão intravenosa
durante 30 minutos a cada 3 semanas. Os pacientes com insuficiência hepática devem ser monitorados de perto quanto à
ocorrência de eventos adversos (vide Farmacocinética).
Não administrar em bolus intravenoso.
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BULA PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009
O tratamento deve ser continuado até a progressão da doença ou ocorrência de toxicidade inaceitável (vide
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Ajuste da Dose
- Modificação da Dose e/ou Descontinuação da Dose
O tratamento deve ser mantido enquanto oferecer benefício ao paciente e este tolerar o tratamento. Veja abaixo as
recomendações para neuropatia periférica e neutropenia.
- Neuropatia periférica
Se ocorrer neuropatia periférica sensorial ou motora ou sua piora durante o tratamento, veja a Tabela 3 abaixo para as
recomendações posológicas apropriadas.
Tabela 3: Recomendações Posológicas para Neuropatia Periférica Sensorial ou Motora Nova ou Agravada
Gravidade da neuropatia periférica sensorial ou
motora (Sinais e Sintomas [descrição abreviada
de CTCAE*])
Modificação da dose e do esquema
Grau 1 (parestesia e/ou perda de reflexos, sem
perda de função)
Continuar com a mesma dose e esquema
Grau 2 (interferindo com a função, mas não com as
atividades diárias)
ou
Grau 3 (interferindo com as atividades diárias)
Suspender a dose até a toxicidade retornar
para grau ≤ 1 ou nível inicial; então
reiniciar o tratamento com uma dose
reduzida de 1,2 mg/kg a cada 3 semanas.
Grau 4 (neuropatia sensorial que é incapacitante ou
neuropatia motora que oferece risco de vida ou leva
à paralisia)
Parar o tratamento.
* Graduação baseada nos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) do NCl v3.0; ver neuropatia: motora, neuropatia:
sensorial e dor neuropática.
- Neutropenia
Se houver desenvolvimento de neutropenia durante o tratamento, ela deve ser controlada por atrasos na dose (vide
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). Ver a Tabela 4 abaixo para recomendações posológicas apropriadas.
Tabela 4: Recomendações Posológicas para Neutropenia Nova ou Agravada
Grau de severidade da neutropenia
(Sinais e Sintomas [descrição abreviada de
CTCAEa
])
Modificação do esquema de administração
Grau 1 ( /L) ou Grau 2 (<1500 – 1000/mm3 < 1,5 – 1,0 x 109 /L) Grau 3 (<1000 – 500/mm3 < 1,0 – 0,5 x 109 Grau 4 (<500/mm3 < 0,5 x 109 Suspender a dose até a toxicidade retornar para grau ≤ 2 ou nível inicial; então, reiniciar o tratamento com a mesma dose e esquemab . Considerar o suporte com fator de crescimento (G-CSF ou GM-CSF) em ciclos subsequentes para pacientes que desenvolvem neutropenia de Grau 3 ou 4. LIN = limite inferior do normal a Graduação baseada nos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) do Instituto Nacional do Câncer (NCI) v3.0; ver neutrófilos/granulócitos. b Os pacientes que desenvolvem linfopenia de grau 3 ou 4 podem continuar com o tratamento do estudo sem interrupção. Instruções para a reconstituição - Precauções gerais Seguir técnicas de assepsia apropriadas durante o manuseio de ADCETRIS® As medidas de segurança recomendadas para o manuseio e a preparação incluem roupas de proteção, luvas e cabines de segurança de fluxo de ar laminar. Os frascos de ADCETRIS® são recipientes de uso único. Qualquer frasco 9 parcialmente usado ou soluções diluídas devem ser descartados usando procedimentos institucionais apropriados de descarte de drogas. - Instruções para a reconstituição Cada frasco-ampola de uso único de 50 mg deve ser reconstituído com 10,5 mL de água para injetáveis apenas. Direcionar o jato para a parede do frasco-ampola e não diretamente sobre a pasta. Girar suavemente o frasco-ampola para auxiliar a dissolução. NÃO AGITAR. A solução reconstituída no frasco-ampola é incolor, límpida a ligeiramente opalescente, com pH final de 6,6. A solução reconstituída deve ser inspecionada visualmente para a presença de qualquer material particulado ou descoloração. A solução deve ser descartada se for observada descoloração ou material particulado. Se não for usada imediatamente, a solução reconstituída pode ser armazenada a 2-8ºC (NÃO CONGELAR) por até 24 horas. ADCETRIS® não contém conservantes bacteriostáticos. Descartar qualquer porção não utilizada que restar no frasco-ampola. Cada mL contém 5 mg de brentuximabe vedotina, após a reconstituição. - Preparação da Solução para Infusão Não há incompatibilidades entre ADCETRIS® e bolsas de cloreto de polivinila. A quantidade apropriada de ADCETRIS® reconstituído será extraída do(s) frasco(s)-ampola e adicionada em uma bolsa de infusão contendo solução injetável de cloreto de sódio 0,9% a fim de obter uma concentração final de 0,4-1,8 mg/mL de brentuximabe vedotina. O volume recomendado do diluente é 150 mL. ADCETRIS® já reconstituído também pode ser diluído em glicose 5% ou solução de Ringer Lactato. Gentilmente, inverter a bolsa para misturar a solução contendo ADCETRIS® . NÃO AGITAR. O excesso de agitação pode provocar a formação de agregados. Não adicionar outros medicamentos à solução para infusão preparada ou no equipo para infusão intravenosa. A linha de infusão deve ser lavada com cloreto de sódio 0,9%, glicose 5% ou solução de Ringer Lactato depois da administração. Após a diluição, recomenda-se administrar imediatamente a solução de ADCETRIS® por infusão intravenosa, na taxa de infusão recomendada. Alternativamente, a solução pode ser armazenada a 2-8ºC (NÃO CONGELAR) e usada em até 24 horas. O tempo total de armazenamento da solução desde a reconstituição até a infusão não deve exceder 24 horas.
Experiência de estudos clínicos
Resumo do perfil de segurança
O perfil de segurança de ADCETRIS®
é baseado em dados disponíveis de estudos clínicos, do Programa de Acesso
Nominal ao Paciente (NPP – Named Patient Program) e experiência pós-comercialização até o momento. As
frequências das reações adversas descritas abaixo e na Tabela 3 foram determinadas com base em dados obtidos de
estudos clínicos.
ADCETRIS®
foi administrado como monoterapia em 160 pacientes em dois estudos de fase 2 em pacientes com LH ou
LAGCs recidivado ou refratário. A mediana do número de ciclos em pacientes com LH recidivado ou refratário foi 9 e
em pacientes com LAGCs recidivado ou refratário foi 7. ADCETRIS®
também foi administrado como monoterapia em
167 de 329 pacientes num estudo fase 3, controlado por placebo e randomizado. A mediana do número de ciclos
recebidos em ambos os braços foi 15.
Infecções graves e infecções oportunistas foram muito comuns em pacientes tratados com este medicamento.
Reações adversas medicamentosas graves na população de fase 2 e de fase 3 foram: pneumonia, síndrome do
desconforto respiratório agudo, dor de cabeça, neutropenia, trombocitopenia, constipação, diarreia, vômitos, náusea,
febre, neuropatia periférica motora e neuropatia sensorial periférica, hiperglicemia, polineuropatia desmielinizante,
síndrome de lise tumoral e síndrome de Stevens-Johnson.
As reações adversas mais frequentemente observadas (≥ 20%) na população de fase 2 e de fase 3 foram: neuropatia
sensorial periférica, fadiga, náuseas, diarreia, neutropenia, tosse e infecção do trato respiratório.
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BULA PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE – RDC 47/2009
Além disso, as reações adversas também observadas em ≥ 20% foram vômito e febre nos estudos fase 2 e também foi
observada neuropatia motora periférica na população de fase 3.
Eventos adversos (EAs) levaram à interrupção do tratamento em 19% e 32% dos pacientes nos estudos de fase 2 e no
estudo de fase 3 respectivamente. EAs que levaram à interrupção do tratamento em dois ou mais pacientes em ambos
estudos de fase 2 ou no estudo de fase 3 incluem neuropatia sensorial periférica, neuropatia motora periférica,
parestesia, vômito e síndrome do desconforto respiratório agudo.
Os dados de segurança em pacientes com LH recidivado ou refratário que não tinham recebido um transplante autólogo
de célula-tronco, e foram tratados com a dose recomendada de 1,8 mg/kg de três em três semanas no escalonamento de
dose da fase 1 e estudos de farmacologia clínica (n=15 pacientes) e no NPP (n=26 pacientes), foram consistentes com o
perfil de segurança dos estudos clínicos piloto.
Lista tabulada de reações adversas
As reações adversas para ADCETRIS®
estão listadas pelo Termo Preferido e Classe de Sistema Orgânico do MedDRA
(Tabela 5). Dentro de cada Classe de Sistema Orgânico, as reações adversas estão listadas sob categorias de frequência
de: muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 a < 1/10); incomum (≥1/1000 a <1/100); rara (≥1/10.000 a <1/1.000), muito
rara (<1/10.000); desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).
Tabela 5: Reações adversas para ADCETRIS®
Classe de sistema orgânico Reações adversas
Infecções e infestações
Muito comum: Infecçãoa
, infecção do trato
respiratório superior
Comum: Sepse/choque séptico, herpes zoster,
pneumonia
Incomum: Candidíase oral, pneumonia por
Pneumocystis jiroveci, bacteremia
estafilocócica
Frequência desconhecida: Leucoencefalopatia multifocal
progressiva
Distúrbios do sangue e do sistema linfático
Muito comum: Neutropenia
Comum: Anemia, Trombocitopenia
Frequência desconhecida: Neutropenia febril
Distúrbios do sistema imunológico
Frequência desconhecida: Reação anafilática
Distúrbios do metabolismo e da nutrição
Comum Hiperglicemia
Incomum Síndrome de lise tumoral
Distúrbios do sistema nervoso
Muito comum: Neuropatia sensorial periférica,
Neuropatia motora periférica.
Comum: Vertigem, polineuropatia
desmielinizante
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino
Muito Comum: Tosse, dispneia
Distúrbios gastrointestinais
Muito comum: Diarreia, náusea, vômito,
constipação, dor abdominal
Incomum: Pancreatite Aguda
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Distúrbios hepatobiliares
Comum: Aumento da transaminase glutâmica
oxalacética/ transaminase glutâmica
pirúvic (TGO/TGP)
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Muito comum: Alopecia, prurido
Comum: Erupção cutânea
Raro: Síndrome de Stevens-Johnson e
necrólise epidérmica tóxica
Distúrbios músculo-esquelético e do tecido conjuntivo
Muito comum: Mialgia, artralgia
Comum: Dor lombar
Distúrbios gerais e condições no local de administração
Muito comum: Fadiga, calafrios, pirexia, reações
relacionadas à infusãob
Investigações
Muito comum: Diminuição de peso
a
. Termos preferenciais que foram relatados sob o SOC Infecções e infestações incluem sepse/choque séptico, infecção
do trato respiratório superior, herpes zoster, e pneumonia.
b
. Termos preferenciais associados com reações associadas à infusão foram dor de cabeça, erupção cutânea, dor nas
costas, vômito, calafrios, dispneia, náusea, prurido e tosse.
Descrição de reações adversas selecionadas
Neutropenia levou a atrasos na administração da dose em 14% e 22% dos pacientes na população de fase 2 e de 3
respectivamente.
Neutropenia grave e prolongada (≥1 semana) pode ocorrer com este tratamento, o que pode aumentar o risco dos
pacientes desenvolverem infecções graves. Na população de fase 2 a duração média da neutropenia de grau 3 ou grau 4
foi limitada (1 semana); 2% dos pacientes tiveram neutropenia de grau 4 que durou ≥ 7 dias. Menos da metade dos
pacientes da população em fase 2 com neutropenia de grau 3 ou grau 4 tiveram infecções temporalmente associadas, e a
maioria das infecções temporalmente associadas foram de grau 1 ou grau 2.
Na população de fase 3, neutropenia de grau 3 foi relatada em 22% dos pacientes no braço brentuximabe vedotina e
neutropenia de grau 4 foi relatada em 7% dos pacientes no braço brentuximabe vedotina. Nenhum paciente necessitou
de redução da dose ou descontinuação do tratamento pela neutropenia.
Na população de fase 3, infecções graves foram relatados por 9% dos pacientes no braço brentuximabe vedotina. Não
foram relatados eventos de bacteremia, sepse ou choque séptico no braço brentuximabe vedotin.
Neuropatia sensorial periférica levou a atrasos de dose em 13% e 16% dos pacientes na população de fase 2 e de fase 3,
respectivamente. Além disso, neuropatia periférica motora e infecção do trato respiratório superior, ambas, levaram a
atraso de dose em 6% dos pacientes na população de fase 3.
Neuropatia sensorial periférica levou à redução de dose em 9% e 22% dos pacientes na população de fase 2 e de fase 3,
respectivamente. Além disso, a neuropatia periférica motora também levou à redução da dose de 6% dos pacientes na
população fase 3. Noventa por cento (90%) e sessenta e oito por cento (68%) dos pacientes na população de fase 2 e na
população de fase 3, respectivamente, mantiveram a dose recomendada de 1,8 mg / kg durante o tratamento.
Entre os pacientes que apresentaram neuropatia periférica na população de fase 2, a média de tempo de
acompanhamento a partir do final do tratamento, até a última avaliação foi de aproximadamente 10 semanas. No
momento da última avaliação, 62% dos 84 pacientes que apresentaram neuropatia periférica obtiveram resolução ou
melhora de seus sintomas de neuropatia periférica. O tempo médio a partir do início até a resolução ou melhora, para
todos os eventos, foi de 6,6 semanas (variação de 0,3 à 54,4 semanas).
Entre os pacientes que apresentaram neuropatia periférica na população de fase 3, a mediana do tempo de
acompanhamento do fim do tratamento até a última avaliação foi de aproximadamente 98 semanas. No momento da
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última avaliação, 85% dos pacientes que sofreram neuropatia periférica no braço brentuximabe vedotina apresentaram
resolução ou melhora dos sintomas de neuropatia periférica. No geral, o tempo mediano para a resolução ou melhora de
eventos da neuropatia periférica no braço brentuximabe vedotina foi de 23,4 semanas (variação de 0,1 semanas para
138,3 semanas).
RRIs (reações relacionadas à infusão) foram relatados em 11% e 15% dos pacientes na população de fase 2 e na
população de fase 3, respectivamente. Tanto na população de fase 2 como na população de fase 3, os eventos adversos
mais comumente associados com RRIs foram ligeiros a moderados (grau 1 ou grau 2) e incluíram dor de cabeça,
erupção cutânea, dor nas costas, vômitos, calafrios, náuseas, dispneia, prurido, e tosse.
Reações anafiláticas foram relatadas. Os sintomas de reações anafiláticas podem incluir, mas não estão limitados a,
angioedema, urticária, hipotensão e broncospasmo.
Neutropenia febril foi relatada. Um paciente inscrito num estudo clínico de aumento de dose, em fase 1, apresentou
neutropenia febril de grau 5 após receber uma dose única de 3,6 mg/kg de brentuximabe vedotina.
Em pacientes que estavam recebendo ADCETRIS®
foi relatada hepatotoxicidade, predominantemente na forma de
elevações assintomáticas, transitórias, leves a moderadas da TGO/TGP.
Pancreatite aguda (incluindo desfechos fatais) foi relatada em pacientes que estavam recebendo ADCETRIS fora dos
estudos clínicos pivotais de fase 2. Considere o diagnóstico de pancreatite aguda para pacientes que apresentam dor
abdominal nova ou agravada.
Imunogenicidade
Pacientes com LH e LAGCs, recidivados ou refratários, em dois estudos clínicos de fase 2 foram testados para
anticorpos de brentuximabe vedotina a cada 3 semanas, usando um imunoensaio eletroquimioluminescente sensível.
Pacientes no estudo fase 3 também foram testados. Aproximadamente 7% dos pacientes nos estudos fase 2 e 6% dos
pacientes no braço brentuximabe vedotina do estudo de fase 3 desenvolveram anticorpos positivos persistentemente
anti-terapêuticos (ATA). Dois pacientes nos estudos fase 2 e dois pacientes no estudo fase 3 apresentaram reações
adversas consistentes com reações relacionadas à infusão que levaram à interrupção do tratamento.
A presença de anticorpos para brentuximabe vedotina não se correlaciona com uma diminuição clinicamente
significativa nos níveis séricos de brentuximabe vedotina e não resulta em uma diminuição da eficácia do brentuximabe
vedotina. Enquanto a presença de anticorpos para brentuximabe vedotina não necessariamente prevê o desenvolvimento
de uma Reação Relacionada à Infusão (RRI), houve uma maior incidência de RRIs em pacientes com ATA
persistentemente positiva em relação a pacientes com ATA transitoriamente positiva ou ATA nunca positiva.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança
aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou
desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -
NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou para a Vigilância Sanitária Estadual
ou Municipal.
Não há antídoto conhecido para a superdose de ADCETRIS®
. No caso de superdose, o paciente deve ser monitorado de
perto para reações adversas, particularmente neutropenia, e tratamento de suporte deve ser administrado (vide
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.