Bula do Alkeran para o Profissional

Alkeran

GlaxoSmithKline Brasil Ltda.

Pó liofilizado para solução injetável

50mg

Alkeran®

injetável

Modelo de texto de bula – Profissional da Saúde

1

LEIA ATENTAMENTE ESTA BULA ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

melfalana

APRESENTAÇÃO

Injetável é apresentado na forma de pó liofilizado para solução injetável, acondicionado em frasco-ampola.

Cada embalagem de Alkeran®

Injetável contém 1 frasco-ampola, contendo 50 mg de melfalana, acompanhado de 10 mL de solução

diluente.

USO INTRAVENOSO OU INTRA-ARTERIAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada frasco-ampola contém:

melfalana ..............................................................................................................................................................................................50mg

excipientes (ácido clorídrico, povidona e água para injetáveis) ................................... q.s.p .............................................. 1 frasco-ampola

Solução diluente (água para injetáveis, citrato de sódio, propilenoglicol

e etanol) ................................................................................................................................................................................................10 mL

II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Alkeran®

comprimidos é indicado para o tratamento de mieloma múltiplo e adenocarcinoma ovariano avançado.

comprimidos também pode ser usado no tratamento de:

• Câncer de Mama: Alkeran®

, tanto em monoterapia quanto em combinação com outras drogas, tem um efeito terapêutico significativo

em pacientes que sofrem de câncer de mama avançado.

• Policitemia Vera: Akeran®

é efetivo no tratamento de alguns pacientes com Policitemia Vera.

• Para o tratamento de mieloma múltiplo, doses combinadas de melfalana, prednisona e talidomida demostraram uma melhor resposta

no tratamento e no tempo de sobrevida livre de progressão da doença, em pacientes idosos, quando comparado com o tratamento padrão

com melfalana e predinisona.Após acompanhamento médio de 38.1 meses, a média da sobrevida livre de progressão foi de 21.8 meses

para aqueles submetidos ao tratamento com melfalana, prednisona e talidomida e 14.5 meses para aqueles submetidos ao tratamento

padrão. No estudo foram incluídos 331 pacientes. [1]

• Um total de 205 mulheres com câncer de ovário com estágio II ou IV que tiveram a doença persistente após o tratamento inicial

foram tratadas com melfalana (8 mg/m2 por via oral, durante 4 dias) ou a combinação de melfalana (6 mg/m2 durante 4 dias) e

hexametilmelamina (120 mg/m2 por 14 dias) a cada 4 semanas. Não houve diferença na sobrevida global entre os dois tratamentos, mas o

grupo de pacientes cuja doença progrediu à quimioterapia inicial apresentou maior sobrevida quando tratadas com a combinação de duas

drogas. [2]

• Foram estudados 27 pacientes com Policitemia Vera e reações hematológicas adversas, cuja doença requer supressão da função da

Medula Óssea, foram tratados com melfalana entre 20 e 72 meses, apresentando resultados de bons a excelentes, no terceiro mês, em 24

dos 27 pacientes. Ao final de um ano, 14 dos 27 pacientes não apresentavam evidências da doença, com esses resultados sendo

suficientemente bons para estabelecer melfalana como um dos mais efetivos tratamentos no controle da policitemia vera (Gerald L et al

1970) [3]

[1] PALUMBO, A. et al. Oral melphalan, prednisone, and thalidomide in elderly patients with multiple myeloma: updated results of a

randomized controlled trial. Blood. 112(8): 3107-14, 2008.

[2] PATER, JL. et al. Second-line chemotherapy of stage III-IV ovarian carcinoma: a randomized comparison of melphalan to melphalan

and hexamethylmelamine in patients with persistent disease after doxorubicin and cisplatin. Cancer Treat Rep. 71(3): 277-81, 1987.

[3] LOGUE, GL.et al. Melphalan therapy of polycythemia vera. Blood. 36(1): 70-86, 1970.

Propriedades farmacodinâmicas:

A melfalana é um agente alquilante bifuncional. A formação de intermediários de carbono de cada um dos dois grupos bis-2-clorostil

propicia a alquilação através de ligação covalente com o 7-nitrogênio de guanina no DNA, ligando, de modo cruzado, duas cadeias de

DNA e, deste modo, impedindo a replicação celular.

Propriedades farmacocinéticas:

Absorção

A absorção oral da melfalana é altamente variável, no que diz respeito ao tempo da primeira detecção da droga no plasma e ao pico de

concentração plasmática.

Em estudos que avaliaram a biodisponibilidade absoluta da melfalana o resultado médio encontrado foi entre 56-85%.

Administração intravenosa pode ser usada para evitar a variabilidade na absorção associada ao tratamento mieloablativo.

Em um estudo com 18 pacientes que receberam 0,2 a 0,25 mg/kg de melfalana, por via oral, a concentração plasmática máxima (faixa de

87 a 350 ng/ml) foi alcançada dentro de 0,5 a 2,0 horas.

A administração de Alkeran®

, imediatamente após a ingestão de alimentos, prolongou o tempo necessário para se atingir o pico de

concentração plasmática e reduziu a área sob a curva de concentração plasmática x tempo em 39-45%.

Distribuição

MODELO DE BULA

A melfalana liga-se moderadamente às proteínas plasmáticas, com percentual de ligação variando entre 69%-78%. Há evidências de que

a ligação à proteínas plasmáticas é linear na taxa de concentração plasmática usualmente encontrada na terapia de dose padrão, mas a

ligação pode se tornar dose dependente nas concentrações observadas em tratamento com altas doses. A albumina sérica é a proteína de

maior ligação, ocorrendo em cerca de 55% a 60% das ligações e 20% das ligações a α1-glicoproteína ácida. Além disso, os estudos de

ligação da melfalana revelaram a existência de um componente irreversível atribuível a reação de alquilação com proteínas plasmáticas.

A melfalana apresenta limitada penetração na barreira hematoencefálica. Diversos investigadores coletaram amostras do fluido cérebro-

espinhal e não detectaram a droga. Concentrações baixas ( ~10% da plasmática) foram observadas em um estudo de doses únicas e

elevadas em crianças.

Metabolismo

Dados in vivo e in vitro sugerem que a taxa de degradação espontânea ao invés do metabolismo enzimático é o maior determinante do

tempo de meia-vida da droga no homem.

Eliminação

Em 13 pacientes que receberam melfalana via oral de 0,6mg/kg de peso corporal, a média da meia-vida plasmática de eliminação

terminal foi de 90 ±57 minutos, com 11% da droga recuperada na urina após 24 horas.

Em 18 pacientes que receberam melfalana via oral, 0,2 – 0,25mg/kg de peso corporal, a meia-vida de eliminação média foi de 1,12 ±0,15

h.

O uso de Alkeran®

é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula.

Alkeran®

não deve ser utilizado por pacientes nos quais o câncer se mostrou resistente a melfalana.

Categoria D de risco na gravidez

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico

em caso de suspeita de gravidez.

injetável

Modelo de texto de bula – Profissional da Saúde

3

ALKERAN®

É UM AGENTE CITOTÓXICO PARA USO SOMENTE SOB A SUPERVISÃO DE MÉDICOS EXPERIENTES

NA ADMINISTRAÇÃO DESTES AGENTES.

A imunização com vacinas contendo microorganismos vivos têm o potencial de causar infecções em pacientes imunodeficientes. Desta

forma, não é recomendada a imunização com vacinas elaboradas com microorganismos vivos.

Monitoramento: como Alkeran®

é um potente agente mielossupressor, é essencial que seja dada atenção cuidadosa às contagens de

células sanguíneas, a fim de evitar a possibilidade de excessiva mielossupressão e o risco de aplasia medular irreversível.

As contagens sanguíneas podem continuar a cair após a suspensão do tratamento. Desta forma, ao primeiro sinal de uma queda brusca nas

contagens de leucócitos ou plaquetas, o tratamento deve ser temporariamente interrompido.

Alkeran®

deve ser usado com cautela em pacientes recentemente submetidos à radioterapia ou quimioterapia, tendo-se em vista o

aumento de toxicidade na medula óssea.

Populações especiais

Insuficiência renal:

O clearance do Alkeran®

pode se mostrar reduzido em pacientes com insuficiência renal, os quais também podem apresentar

mielossupressão, devido à uremia. Desta forma, pode ser necessária uma redução da dose e realizar o monitoramento destes pacientes

(ver Posologia).

Pacientes idosos:

Nenhuma correlação foi demonstrada entre a idade e o clearance de melfalana ou com a meia-vida de eliminação terminal (ver

Posologia).

Mutagenicidade:

Foram observadas aberrações cromossômicas em pacientes sob tratamento com a droga.

Carcinogenicidade:

Houve relato de que Alkeran®

, como com os outros agentes alquilantes, pode ser leucemogênico.

Há relatos de ocorrência de leucemia aguda após uso de melfalana em doenças como amilóide, melanoma maligno, mieloma múltiplo,

macroglobulinemia, câncer ovariano e síndrome de crioaglutinina.

Uma comparação de pacientes com câncer ovariano que receberam agentes alquilantes com os que não receberam demonstrou que o uso

desses agentes, inclusive a melfalana, aumentou significativamente a incidência de leucemia aguda.

O risco leucemogênico deve ser considerado em relação ao benefício terapêutico potencial ao se instituir o uso de melfalana.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob

imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados

para o diagnóstico precoce e tratamento.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas:

Não existem dados disponíveis sobre o efeito da melfalana nestas atividades.

Gravidez e lactação:

O potencial teratogênico de Alkeran®

não foi estudado. Tendo-se em vista suas propriedades mutagênicas e sua similaridade estrutural a

conhecidos compostos teratogênicos, é possível que a melfalana cause distúrbios congênitos em filhos de pacientes com ele tratados.

causa supressão da função ovariana em mulheres na pré-menopausa, o que resulta em amenorréia em um número significativo

de pacientes nessa fase.

MODELO DE BULA

Há evidências, oriundas de estudos em animais, de que o Alkeran®

possa levar a algum efeito adverso na espermatogênese. É também

possível que Alkeran®

, venha causar esterilidade masculina transitória ou permanente.

Assim como ocorre com todo tipo de quimioterapia citotóxica, é preciso tomar precauções contraceptivas adequadas, quando um dos

parceiros estiver em tratamento com Alkeran®

.

O uso de melfalana deve ser evitado, sempre que possível, durante a gravidez, especialmente durante o primeiro trimestre. Em cada caso,

deve ser considerado o risco potencial ao feto, em comparação ao benefício esperado para a mãe.

As mães em tratamento com Alkeran®

não devem amamentar seus filhos.

Categoria D de risco na gravidez:

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em

A imunização com vacinas contendo microorganismos vivos não é recomendada em pacientes imunodeficientes.

O ácido nalidíxico, juntamente com altas doses intravenosas de melfalana, causou enterocolite hemorrágica, o que levou crianças à morte.

Descreveu-se comprometimento da função renal em pacientes submetidos a transplante de medula óssea, os quais foram pré-

condicionados com altas doses intravenosas de melfalana e que, subsequentemente, receberam ciclosporina para impedir a síndrome

enxerto versus hospedeiro.

A ingestão simultânea de Alkeran®

com alimentos reduz a biodisponibilidade da melfalana administrada por via oral em 35 a 55%.

Alkeran®

comprimidos deve ser administrada antes das refeições.

Embora as interações específicas entre Alkeran®

e produtos fitoterápicos, álcool, nicotina, as doenças e os exames não tenham sido

estabelecidas, os médicos devem ainda avaliar a necessidade e os benefícios da droga contra o risco de eventos adversos para cada caso.

No caso de presença de doenças pré-existentes, o uso de agentes quimioterápicos pode agravar o estado do paciente ou causar efeitos

colaterais que podem prejudicar a capacidade do paciente para executar tarefas especializadas.

Em geral, é essencial uma contagem frequente do sangue durante o tratamento com agentes quimioterápicos, como Alkeran®

e a

dosagem deve ser ajustada de acordo com a resposta hematológica. A terapêutica deve ser interrompida se a contagem de plaquetas ou

leucócitos caírem abaixo dos níveis aceitáveis (como a supressão da medula óssea ou leucopenia).

deve ser administrado com grande cautela se a contagem de neutrófilos foi recentemente deprimida por quimioterapia ou

radioterapia.

Há interação medicamentosa da melfalana com ciclosporina e interações farmacocinéticas desta com alimentos e interferons.

Mantenha o produto na embalagem original sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC).

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspectos Físicos/características organolépticas

Alkeran®

é apresentado sob a forma de comprimidos revestidos, biconvexos, redondos, brancos a quase brancos, de um lado gravado

com um A, e do outro gravado GX EH3.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no

aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

O tratamento com Alkeran®

comprimidos deve seguir as diretrizes para o uso de drogas citotóxicas, de acordo com as recomendações

regulatórias locais vigentes.

Desde que o revestimento do comprimido esteja intacto, não há riscos na manipulação de Alkeran®

.

Os comprimidos revestidos de não devem ser partidos ou mastigados.

A dose recomendada de Alkeran®

depende de vários fatores, incluindo a indicação para o uso, a gravidade da doença, condições co-

mórbidas do paciente, o estado hematológico do paciente e da via de administração. Portanto, como cada caso requer uma decisão clínica

baseada em diversos fatores, recomendações de dose máxima diária não podem ser fornecidas.

Posologia:

Alkeran®

é uma droga citotóxica, que faz parte da classe geral de agentes alquilantes e, desta forma, somente deve ser prescrito por

profissionais experientes no tratamento de distúrbios malignos com estes agentes.

Como Alkeran®

é mielossupressor, é fundamental a realização de contagens de células sanguíneas durante o tratamento ajustando ou

postergando as doses, se necessário (ver Precauções e Advertências).

A absorção de Alkeran®

após a administração oral é variável. Pode ser necessário um aumento cuidadoso da dose, até que se note a

mielossupressão, para que se assegure que os níveis potencialmente terapêuticos tenham sido alcançados.

Mieloma múltiplo

Um esquema de dose oral típico é de 0,15 mg/kg de peso corporal/dia, em doses divididas por quatro dias, repetidos em intervalos de 6

semanas. Numerosos esquemas têm sido usados, entretanto, a literatura científica deve ser consultada para verificação de detalhes.

A administração de Alkeran®

comprimidos, concomitantemente com prednisona, pode ser mais eficaz do que o uso de Alkeran®

isoladamente. A combinação é normalmente usada em regime de dose intermitente.

O prolongamento do tratamento por mais de um ano, em pacientes que respondem a ele, não parece melhorar os resultados.

Adenocarcinoma ovariano avançado

Um regime oral típico é 0,2 mg/kg de peso corporal/dia, por 5 dias. Este regime é repetido a cada 4 a 8 semanas, ou assim que a

contagem sanguínea periférica for recuperada.

MODELO DE BULA

Câncer de mama

tem sido administrado por via oral com uma dose de 0,15 mg/kg de peso corporal ou 6 mg/ m2

de área de superfície

corporal/dia por 5 dias e repetido a cada 6 semanas. A dose deve ser reduzida se for observada toxicidade na medula óssea.

Policitemia Vera

Para indução da remissão, doses orais de 6 mg a 10 mg diários por 5 a 7 dias têm sido usadas, depois 2 mg a 4 mg diariamente até que se

atinja um controle satisfatório da doença.

Para manutenção da terapia são administrados 2 mg a 6 mg por semana.

Pode ocorrer uma mielossupressão grave se Alkeran®

for administrado continuamente. Por isso, é essencial uma contagem sanguínea

durante a terapia, com ajustes de dose ou interrupção do tratamento, conforme adequado, visando manter um cuidadoso controle

hematológico.

Populações especiais

Uso em crianças:

Utilizando-se o regime de dose convencional, Alkeran®

é raramente indicado para crianças e a literatura não estabelece um regime de

doses absoluto.

Uso em pacientes idosos:

Embora Alkeran®

seja frequentemente utilizado nas doses convencionais em idosos, não há informação específica disponível sobre este

uso neste grupo de pacientes.

Uso em pacientes com insuficiência renal (ver Precauções e advertências)

O clearance do Alkeran®

, embora variável, é reduzido em pacientes com insuficiência renal.

Os dados farmacocinéticos disponíveis não justificam uma recomendação absoluta sobre a redução das doses de Alkeran®

comprimidos

para esse grupo de pacientes. Entretanto, seria prudente utilizar, inicialmente, uma dose reduzida, até que se obtenha tolerabilidade

adequada.

Este medicamento não pode ser partido, aberto ou mastigado.

ALKERAN®

É UM AGENTE CITOTÓXICO PARA USO SOMENTE SOB A SUPERVISÃO DE MÉDICOS EXPERIENTES

NA ADMINISTRAÇÃO DESTES AGENTES.

Não existem relatos clínicos recentes, que possam ser usados como suporte para determinar a frequência das reações adversas. Os efeitos

adversos podem variar sua incidência de acordo com a indicação e com a dose recebida e também com os outros agentes usados em

combinação.

A convenção abaixo tem sido utilizada para a classificação da frequência das reações adversas.

Muito comum >1/10 (>10%), Comum ≥1/100 e < 1/10 (>1% e <10%), Incomum >1/1000 e <1/100 (>0,1% e <1%), Rara >1/10000 e

<1/1000 (>0,01% e <0,1%), Muito rara <1/10000 (<0,01%).

Reações muito comuns (>1/10):

- supressão da medula óssea causando leucopenia, trombocitopenia e anemia;

- Náusea, vômito, diarreia, estomatite (em altas doses);

- Alopécia (em altas doses).

Efeitos gastrintestinais como náusea e vômito foram reportados em mais de 30% dos pacientes em tratamento com doses convencionais

de melfalana.

Reações comuns (>1/100 e <1/10):

- Significativa elevação temporária da ureia sanguínea tem sido observada em estágios iniciais no tratamento com melfalana em

pacientes com mieloma e com danos renais;

- Alopécia (em doses convencionais).

Reações raras (>1/10.000 e <1.000):

- Anemia hemolítica;

- Reações alérgicas. Reações alérgicas à melfalana como urticária, edema, rash cutâneo e choque anafilático foram incomumente

reportadas após as doses iniciais, particularmente após a administração intravenosa. Parada cardíaca também foi raramente reportada em

associação com estes eventos;

- Pneumonite intersticial e fibrose pulmonar (incluindo relatos fatais);

- Estomatite (com doses convencionais);

- Desordens hepatobiliares que variam desde testes alterados da função hepática até manifestações clínicas como hepatite e icterícia;

- Rash maculopapular, prurido.

-

Em casos de eventos adversos, notifique o sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Estadual ou Municipal.

Os efeitos gastrintestinais, incluindo náuseas, vômitos e diarreia, são, provavelmente, os sinais mais comuns de uma superdose oral

aguda.

O principal efeito tóxico é a supressão da medula óssea, levando à leucopenia, trombocitopenia e anemia.

Medidas gerais de suporte, juntamente com transfusões sanguíneas e de plaquetas, podem ser instituídas, se necessário. A possibilidade

de hospitalização deve ser considerada, assim como a cobertura com agentes anti-infectivos, e o uso de fatores de crescimento

hematológico.

MODELO DE BULA

Não existe antídoto específico. O quadro sanguíneo deve ser cuidadosamente monitorado por, no mínimo, 4 semanas após a

superdosagem, até que a completa recuperação seja atingida.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

III) DIZERES LEGAIS

MS: 1.0107.0176

Farm. Resp.: Edinilson da Silva Oliveira

CRF-RJ Nº 18875

Fabricado por: Excella GmbH

Nuremberger Str. 12. 90537 – Feucht, Alemanha

Importado e embalado por:

GlaxoSmithKline Brasil Ltda.

Estrada dos Bandeirantes, 8.464 – Rio de Janeiro - RJ

CNPJ: 33.247.743/0001-10

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Alkeran_com_rev_101070176_GDS18.IPI03.P15_VPS3

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 15/04/2013

Histórico de Alteração de Bula

Dados da Submissão Eletrônica Dados da petição/notificação que altera a bula Dados das alterações de bulas

Data do

Expediente

Nº

Assunto Data do

Nº Expediente Assunto Data da

Aprovação

Itens de bula Versões

VP/VPS

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Inicial de Texto de

Bula – RDC 60/12

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VPS 2 MG COM REV CT FR VD AMB X

25

50 MG PO LIOF INJ CT FA VD INC

+ SOL DIL X 10 ML

17/09/2014 Não se aplica 10451-MEDICAMENTO

NOVO - Notificação de

Alteração de Texto de Bula –

RDC 60/12

17/09/2014 Não se aplica 10451-

NOVO - Notificação

de Alteração de Texto

de Bula – RDC 60/12

17/09/2014 VPS

- IDENTIFICAÇÂO DO

- ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES

- POSOLOGIA E

MODO DE USAR

- DIZERES LEGAIS

VP

VP e