Bula do Ambisome para o Profissional

AmBisome®

Injetável

anfotericina B liposomal

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

APRESENTAÇÃO

AmBisome® para injeção é um produto liofilizado estéril para infusão endovenosa.

Cada frasco ampola contém 50 mg de anfotericina B, U.S.P., Ph. Eur. encapsulada

em liposomas cuja constituição é de aproximadamente 213 mg de fosfatidilcolina de

soja hidrogenada, 52 mg de colesterol, U.S.N.F., 84 mg de distearoilfosfatidilglicerol,

0,64 mg de alfa tocoferol, U.S.P., Ph. Eur., 900 mg de sacarose, U.S.P., Ph. Eur. e

27 mg de succinato dissódico hexahidratado como tampão.

Os liposomas são vesículas esféricas, fechadas formadas por uma variedade de

substâncias anfofílicas tais como os fosfolipídios. Os fosfolipídios se arranjam entre

si em uma membrana de dupla camada quando expostos a soluções aquosas. A

parte lipofílica da molécula de anfotericina B permite que a droga se arranje entre a

dupla camada dos liposomas.

• AmBisome é indicado no tratamento de infecções micóticas profundas

graves e/ou micose sistêmica endêmica e/ou oportunista causadas por organismos

suscetíveis a este agente anti-infeccioso, tais como criptococose, blastomicose

norte-americana, candidíase disseminada, coccidioidomicose, aspergilose,

histoplasmose, mucormicose, e no tratamento de alguns casos de leishmaniose

mucocutânea americana.

• AmBisome é indicado no tratamento de febre de origem indeterminada (FOI)

em pacientes neutropênicos. Neste contexto, a FOI é definida como febre

persistente, que não responde a antibioticoterapia após 96 horas e é altamente

indicativa de uma infecção fúngica sistêmica nesta população de pacientes. Antes

de iniciar tratamento com AmBisome, deve-se excluir, na medida do possível, a

possibilidade de que a causa da febre de origem indeterminada seja uma infecção

viral, parasitária ou micobacteriana.

• AmBisome é indicado como terapia primária de leishmaniose visceral em

adultos e crianças imunocompetentes e como terapia primária contra leishmaniose

visceral em pacientes imunocomprometidos (p.ex., HIV positivos).

Este medicamento não deve ser usado para tratar formas comuns e sem

manifestações clínicas de doenças fúngicas, comprovadas apenas com testes

positivos cutâneos ou sorológicos.

2. ESTUDOS CLÍNICOS

A eficácia do AmBisome no tratamento de infecções micóticas sistêmicas, incluindo

tratamento empírico de febre de origem indeterminada em pacientes neutropênicos

e da leishmaniose visceral, foi estabelecida em vários estudos clínicos. Esses

estudos incluem ensaios comparativos randomizados do AmBisome contra a

anfotericina B convencional em infecções confirmadas por Aspergillus e Candida,

em que ambos os produtos apresentaram eficácia equivalente. Em pacientes

neutropênicos febris, adultos ou pediátricos, com diagnóstico presuntivo de infecção

fúngica, os resultados de um estudo clínico randomizado, duplo cego demonstraram

que o AmBisome 3 mg/kg/dia foi tão eficaz quanto a anfotericina B convencional. A

eficácia do AmBisome no tratamento de leishmaniose visceral foi claramente

demonstrada em uma grande população de pacientes imunocompetentes e

imunocomprometidos.

Infecção invasiva por fungos filamentosos (IFFI), incluindo Aspergillus spp.: A

eficácia da terapia de primeira linha com AmBisome foi demonstrada em um estudo

em larga escala, prospectivo, randomizado, multicêntrico em pacientes

imunocomprometidos, principalmente adultos e crianças (>30 dias de idade)

neutropênicos, com IFFIs comprovadas ou prováveis (estudo AmBiLoad). Os

pacientes foram monitorados durante 12 semanas. Um regime de dose padrão de

3 mg/kg/dia (N=107) foi comparado a um regime de dose de ataque de 10 mg/kg/dia

(N=94) durante os primeiros 14 dias de tratamento. No conjunto de análise por

intenção-de-tratar modificado, as taxas de resposta global favorável foram de 50%

no grupo que recebeu a dose padrão e 46% no grupo que recebeu a dose de ataque.

As diferenças não foram estatisticamente significativas. O tempo médio até a

resolução da febre foi similar nos grupos que receberam a dose padrão e a dose de

carga (6 e 5 dias, respectivamente). Doze semanas após a primeira dose de

AmBisome, a sobrevivência foi de 72% no grupo que recebeu a dose padrão e 59%

no grupo que recebeu a dose de carga. A diferença não foi estatisticamente

significativa.

Candidíase invasiva: O AmBisome (3 mg/kg/dia) foi tão eficaz quanto a micafungina

(100 mg/dia [peso corporal > 40 kg] ou 2 mg/kg/dia [peso corporal ≤ 40 kg]) como

terapia de primeira linha no tratamento de candidemia e candidíase invasiva em um

estudo randomizado, duplo cego, multinacional e de não-inferioridade, realizado em

adultos e crianças, onde AmBisome e a micafungina foram administrados durante

15 dias em média. As taxas de resposta global favorável foram de 89,5% (170/190)

no grupo do AmBisome e de 89,6% (181/202) no grupo da micafungina (conjunto

de análise por protocolo). O subestudo pediátrico que recrutou pacientes com idades

a partir do nascimento, inclusive bebês prematuros, mostrou uma resposta numérica

maior em pacientes de todas as idades tratados com AmBisome, exceto em bebês

prematuros. As taxas de resposta global favorável foram: 88,1% (37/42) com

AmBisome e 85,4% (35/41) com micafungina (conjunto de análise por protocolo).

Zigomicose invasiva: Um estudo retrospectivo de 15 anos de duração com 59

pacientes hematológicos com mucormicose (zigomicose) comprovada ou provável.

A terapia foi bem-sucedida em 18 pacientes (37%): 9 dos 39 pacientes que

receberam anfotericina B convencional (23%) e 7 dos 12 pacientes que receberam

AmBisome (58%) responderam à terapia.

3. CARACTERISTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antimicóticos para uso sistêmico, antibióticos, código

ATC: J02AA01

A anfotericina B é um antibiótico antifúngico, macrocíclico e poliênico produzido por

Streptomyces nodosus.

Os lipossomas são vesículas esféricas fechadas formadas por diversas substâncias

anfifílicas, como os fosfolipídios, que se organizam em uma membrana de dupla

camada quando expostos a soluções aquosas. Os grupamentos lipofílicos da

molécula de anfotericina fazem com que ela se concentre na bicamada lipídica dos

lipossomas.

A anfotericina B é fungistática ou fungicida dependendo de sua concentração nos

fluídos corporais e da suscetibilidade do fungo. Acredita-se que a ação do

medicamento ocorra através da sua ligação com esteróis na membrana celular

fúngica, alterando a parede celular e permitindo a passagem vários tipos de

moléculas pequenas. As membranas celulares de mamíferos também contêm

esteróis e foi sugerido que a anfotericina B pode danificar membranas de células

humanas através do mesmo mecanismo pelo qual danifica células fúngicas.

Propriedades farmacocinéticas

O perfil farmacocinético do AmBisome, baseado nas concentrações plasmáticas

totais de anfotericina B, foi determinado em pacientes com câncer e neutropenia

febril ou recipientes de transplante de medula óssea que receberam AmBisome 1,0

a 7,5 mg/kg/dia (infusão de 1 hora) durante 3 a 20 dias. O perfil farmacocinético do

AmBisome é bem diferente do descrito na literatura para a anfotericina B

convencional, com concentrações plasmáticas (Cmáx) mais elevadas de anfotericina

B e exposição (AUC0-24) maior após a administração de AmBisome que após

anfotericina B convencional.

Após a primeira e última dose, os parâmetros farmacocinéticos do AmBisome

(média ± desvio padrão) variaram conforme o que segue:

Cmáx: 7,3 µg/ml (±3,8) a 83,7 µg/ml (±43,0)

T½: 6,3 h (±2,0) a 10,7 h (±6,4)

AUC0-24: 27 µg.h/ml (±14) a 555 µg.h/ml (±311)

Clearance (Cl): 11 ml/hr/kg (±6) a 51 ml/h/kg (±44)

Volume de distribuição

no estado de equilíbrio (Veq): 0,10 l/kg (±0,07) a 0,44 l/kg (±0,27)

As maiores doses nem sempre produziram os valores farmacocinéticos mais

elevados, e nem sempre as menores doses foram associadas aos menores valores.

Após a administração de AmBisome, o estado de equilíbrio foi alcançado

rapidamente, em geral 4 dias após a dose.

A farmacocinética do AmBisome após a primeira dose parece ser não-linear, de tal

forma que as concentrações séricas são maiores do que proporcionais ao aumento

da dose.

Acredita-se que essa resposta não proporcional à dose seja causada pela saturação

da depuração de AmBisome pelo sistema reticuloendotelial. Não houve acúmulo

significativo do medicamento no plasma após administração repetida de 1 a

7,5 mg/kg/dia. O volume de distribuição no 1o

dia e no estado de equilíbrio sugere

ampla distribuição do AmBisome nos tecidos.

Após administrações repetidas, a meia-vida de eliminação terminal (t½ß) do

AmBisome foi de aproximadamente 7 horas.

A excreção do AmBisome não foi estudada, e as vias metabólicas da anfotericina B

e do AmBisome são desconhecidas.

Devido ao tamanho dos lipossomas, o AmBisome não é filtrado pelos glomérulos e

eliminado pelos rins, o que evita a interação da anfotericina B com as células do

túbulo distal e reduz o potencial de nefrotoxicidade observado nas preparações com

Insuficiência renal:

O efeito da insuficiência renal na farmacocinética do AmBisome ainda não foi

estudado formalmente. Alguns dados sugerem que não é necessário ajustar a dose

em pacientes submetidos à hemodiálise ou hemofiltração, embora a administração

de AmBisome deva ser evitada durante o procedimento.

Microbiologia

O componente antifúngico do AmBisome é a anfotericina B, um composto com

elevada atividade in vitro contra muitas espécies de fungos. A maioria das cepas de

Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Candida spp., Blastomyces

dermatitidis, Rhodotorula, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenkii, Mucor

mucedo e Aspergillus fumigatus é inibida por concentrações de anfotericina B

variando de 0,03 a 1,0 mcg/ml in vitro. A anfotericina B tem efeito mínimo ou não

tem efeito nenhum contra bactérias e vírus.

Antes do início do tratamento, devem ser obtidas amostras para cultura de fungos e

outros exames laboratoriais relevantes (sorologia, histopatologia) para identificar os

organismos causadores. A terapia poderá ser instituída antes de se conhecer os

resultados das culturas e outros estudos laboratoriais, mas o tratamento anti-

infeccioso deve ser ajustado após a obtenção desses resultados.

A suscetibilidade de cada espécie ao medicamento pode variar temporal e

geograficamente. Devem-se obter informações locais sobre a suscetibilidade, em

especial ao se tratar infecções graves. As Tabelas 1 e 2 apresentam informações

indicativas da probabilidade de os microorganismos serem ou não susceptíveis a

AmBisome. Como ocorre com todos agentes antimicrobianos, foram identificados

isolados clínicos pouco suscetíveis ao AmBisome.

A suscetibilidade de leveduras e fungos formadores de esporos foi testada de

acordo com a metodologia do Antifungal Susceptibility Testing Subcommittee of the

European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (AFST-EUCAST; Lass-

Flörl et al., Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(10):3637-41). As tabelas 1 e 2

mostram os resultados de suscetibilidade in vitro.

Tabela 1: Suscetibilidade in vitro ao AmBisome de espécies de leveduras

Espécies N

o

de isolados Faixa [ g/ml]

Candida spp.

Candida albicans 59 0,015-0,12

Candida glabrata 18 0,5-1

Candida parapsilosis 18 0,5-1

Candida krusei 19 0,5-2

Candida lusitaniae 9 0,06-0,125

Candida tropicalis 10 0,25-1

Candida guilliermondii 4 0,06-0,12

Outras

Saccharomyces cerevisiae 3 0,03-0,06

Cryptococcus neoformans

var. neoformans 10 0,06-0,12

var. gattii 3 0,03-0,06

Trichosporon inkin 3 0,03-0,06

Trichosporon asahii 4 0,01-0,03

Geotrichum candidum 4 0,06-0,25

Tabela 2: Suscetibilidade in vitro ao AmBisome de espécies de Bolores

Espécies No

Aspergillus spp.

Aspergillus fumigatus 29 0,5-2

Aspergillus terreus 34 2-4

Aspergillus flavus 21 1-4

Aspergillus niger 13 1-2

Zigomicetos

Rhizomucor spp. 17 0,3-0,125

Absidia corymbifera 4 0,125-1

Absidia spp. 17 0,5-2

Rhizopus microsporus var.

oligosporus 3

0,03-0,25

Rhizopus oryzae 6 1-4

Rhizopus spp. 12 1-4

Mucor hiemalis 3 0,03-0,5

Mucor spp. 11 0,03-0,5

Cunninghamella spp. 4 0,5-4

Scedosporium prolificans 2 >8

Scedosporium apiospermum 3 1-2

Penicillium marneffei 2 0,03-0,25

Penicillium spp. 2 0,5-1

Fusarium solani 2 4-8

Fusarium oxysporum 2 0,03-0,5

Sporothrix schenckii 2 1-2

Curvularia lunata 2 0,125-0,5

Bipolaris australiensis 2 0,01-0,06

Rhinocladiella aquaspersa 2 0,5-1

Foi demonstrado que o AmBisome é eficaz em modelos animais de leishmaniose

visceral (causada por Leishmania infantum e Leishmania donovani). Em

camundongos infectados com Leishmania infantum e tratados com 3 a 7 doses de

3 mg/kg de AmBisome, observou-se que todos os regimes posológicos do

AmBisome curaram os camundongos mais rapidamente do que o estibogluconato

de sódio e não produziram toxicidade. Em camundongos infectados com Leishmania

donovani, o AmBisome foi 5 vezes mais eficaz e 25 vezes menos tóxico que a

anfotericina B.

AmBisome é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à substância

ativa ou a qualquer um dos excipientes, a menos que, na opinião do médico, a

condição que requer tratamento traga risco de morte e não haja outra opção

terapêutica além do AmBisome.

Uso durante Gravidez e Lactação

Ainda não foi estabelecido se AmBisome® é seguro quando usado durante a

gravidez e lactação. Nenhum estudo de toxicidade reprodutiva foi conduzido com o

uso de AmBisome®. Infecções fúngicas sistêmicas foram tratadas com sucesso em

mulheres grávidas usando-se anfotericina B convencional sem nenhum efeito óbvio

no feto, porém o número de casos relatados foi pequeno. Desta forma, AmBisome®

deverá somente ser utilizado durante a gravidez se os possíveis benefícios se

sobrepuserem aos potenciais riscos envolvidos. A amamentação deverá ser

interrompida durante o tratamento.

5. ADVERTENCIAS E PRECAUÇÕES

A infusão de AmBisome foi associada a relatos de reações anafiláticas e

anafilactoides. Para detectar reações anafiláticas idiossincráticas e minimizar a dose

aplicada em caso de reação, deve-se administrar inicialmente uma dose teste. Se

houver reação anafilática ou anafilactoide, deve-se interromper a infusão

imediatamente e o paciente não deverá receber novas infusões de AmBisome.

Outras reações graves associadas à infusão podem ocorrer durante a administração

de produtos contendo anfotericina B, incluindo AmBisome. Embora as reações

infusionais em geral não sejam graves, devem-se considerar medidas preventivas

ou de tratamento dessas reações em pacientes tratados com AmBisome. A infusão

a taxas mais lentas (2 horas) e a administração rotineira de difenidramina,

paracetamol, petidina e/ou hidrocortisona são descritas como medidas eficazes em

prevenir e tratar essas reações.

AmBisome mostrou-se bem menos tóxico que a anfotericina B convencional,

principalmente em relação à nefrotoxicidade, embora possa causar reações

adversas, inclusive renais.

Em estudos comparando AmBisome em dose diárias de 3 mg/kg com doses diárias

mais altas (5, 6 ou 10 mg/kg), observou-se que as taxas de incidência de aumento

de creatinina sérica, hipocalemia e hipomagnesemia foram visivelmente maiores nos

grupos que receberam doses mais altas.

Foi relatada toxicidade pulmonar aguda em pacientes que receberam anfotericina B

(em complexo com desoxicolato de sódio) durante ou logo após transfusões de

leucócitos. Recomenda-se manter o intervalo mais longo possível entre as infusões

e monitorar a função pulmonar.

Este medicamento contém SACAROSE.

Tratamento de pacientes de diálise renal: Alguns dados sugerem que não é

necessário ajustar a dose em pacientes submetidos à hemodiálise ou hemofiltração,

embora a administração de AmBisome deva ser evitada durante o procedimento.

Este medicamento é contraindicado em pacientes com problemas hereditários raros

de intolerância à frutose, má absorção de glicose-galactose ou insuficiência de

Não foi feito nenhum estudo específico de interações de AmBisome. No entanto, os

seguintes medicamentos são conhecidos por interagirem com a anfotericina B e

podem interagir com o AmBisome:

Medicamentos nefrotóxicos: A administração concomitante de AmBisome e outros

agentes nefrotóxicos (p.ex., ciclosporina, aminoglicosídeos e pentamidina) pode

aumentar o potencial de toxicidade renal induzido pelo medicamento em alguns

pacientes. No entanto, em pacientes tratados com ciclosporina e/ou

aminoglicosídeos, o AmBisome foi associado a uma nefrotoxicidade

significativamente menor em comparação à anfotericina B convencional.

Recomenda-se monitorar regularmente a função renal em pacientes tratados com

AmBisome ou qualquer outro medicamento nefrotóxico.

Corticosteroides, corticotropina (ACTH) e diuréticos: O uso concomitante de

corticosteroides, ACTH e diuréticos (de alça e tiazídicos) pode potencializar a

hipocalemia.

Glicosídeos digitálicos: A hipocalemia induzida por AmBisome pode potencializar a

toxicidade por digitálicos.

Relaxantes musculares esqueléticos: A hipocalemia induzida por AmBisome pode

aumentar o efeito curariforme de relaxantes musculares esqueléticos (p.ex.,

tubocurarina).

Antifúngicos: O uso concomitante de flucitosina pode aumentar a toxicidade deste

fármaco ao elevar sua absorção celular ou dificultar a sua excreção renal.

Agentes antineoplásicos: O uso concomitante de agentes antineoplásicos pode

aumentar o potencial de nefrotoxicidade, broncospasmo e hipotensão. Deve-se ter

cautela ao administrar agentes antineoplásicos ao mesmo tempo.

Transfusões de leucócitos: Há relatos de toxicidade pulmonar aguda em pacientes

que receberam anfotericina B (como complexo de desoxicolato de sódio) durante ou

logo após transfusões de leucócitos. Recomenda-se que essas infusões sejam

separadas por um período o mais longo possível e monitorar a função pulmonar.

AmBisome é um produto de dose única, estéril, liofilizado, que não contém

conservantes. Devido a suas características microbiológicas, o produto deve ser

usado imediatamente após ser reconstituído. Se não for usado imediatamente, o

tempo e as condições de armazenamento do material antes da utilização serão de

responsabilidade do usuário e não deverão exceder 24 horas a temperaturas entre 2

e 8°C, exceto se a reconstituição e a diluição tiverem sido feitas em condições

assépticas controladas e validadas.

Quando a reconstituição e diluição forem feitas em condições assépticas controladas

e validadas, o seguinte poderá ser usado para determinar os períodos de uso do

medicamento.

AmBisome reconstituído, 50 mg de anfotericina B lipossomal em pó para solução

para infusão:

A estabilidade físico-química foi demonstrada nas seguintes condições de

armazenamento.

Frascos-ampolas de vidro: 24 horas a 25 ± 2 °C expostos à luz ambiente.

Frascos-ampolas de vidro: até 7 dias entre 2 e 8 °C.

Seringas de polipropileno: até 7 dias entre 2 e 8 °C.

Não congelar.

Concentrado após diluição com soluções de dextrose:

armazenamento com diluição em infusão de dextrose e armazenamento em bolsas

de infusão de PVC ou poliolefina.

Diluente Diluição Concentração de

anfotericina B

mg/ml

Tempo máximo de

armazenamento a

2-8°C

Tempo máximo

de

armazenamento

a 25±2°C

1:2 2,0 7 dias 48 horas

Dextrose 5% 1:8 0,5 7 dias 48 horas

1:20 0,2 4 dias 24 horas

Dextrose 10% 1:2 2,0 48 horas 72 horas

Dextrose 20% 1:2 2,0 48 horas 72 horas

Precauções especiais de conservação

AmBisome, 50 mg de anfotericina B lipossomal em pó para solução para infusão.

Não armazenar acima de 25 °C. Não congelar.

Não armazenar frascos-ampolas parcialmente usados para uso futuro em pacientes.

Natureza e conteúdo do recipiente

AmBisome é fornecido em frascos-ampolas de vidro tipo I estéreis contento 15, 20

ou 30 ml. O sistema de fechamento consiste em uma rolha de borracha butílica,

lacre de alumínio e tampa de plástico removível. Os frascos-ampolas de dose única

são embalados em caixas de 10 unidades e 10 filtros.

Algumas apresentações podem não estar disponíveis comercialmente.

LEIA CUIDADOSAMENTE TODA ESTA SEÇÃO ANTES DE INICIAR A

RECONSTITUIÇÃO.

AmBisome NÃO é equivalente a outros produtos que contêm anfotericina.

AmBisome deve ser reconstituído em água estéril para injeção (sem agente

bacteriostático) e diluído em solução de dextrose (5%, 10% ou 20%) própria

para infusão.

O uso de soluções não recomendadas ou contendo agentes bacteriostáticos (p.ex.,

álcool benzílico) pode causar a precipitação de AmBisome.

AmBisome é INCOMPATÍVEL COM SOLUÇÃO SALINA e, portanto, não deve ser

reconstituído ou diluído nesse tipo de solução ou administrado através de acessos

venosos já utilizados para soro fisiológico, a menos que previamente irrigados com

solução de dextrose (5%, 10% ou 20%) para infusão. Se isso não for possível,

AmBisome deve ser administrado através de um acesso venoso separado.

NÃO misture AmBisome a outros medicamentos ou eletrólitos.

O manuseio deve ser feito com técnica asséptica, pois AmBisome e o material

especificado para a sua reconstituição e diluição não contêm conservantes ou

agentes bacteriostáticos.

Frascos-ampolas de AmBisome contendo 50 mg de anfotericina são

preparados conforme se segue:

1. Adicione 12 ml de água para injeção a cada frasco-ampola de AmBisome a fim

de obter uma preparação contendo 4 mg/ml de anfotericina B.

2. IMEDIATAMENTE após adicionar água, AGITE VIGOROSAMENTE O FRASCO-

AMPOLA por 30 segundos para dispersar completamente o AmBisome. Após a

reconstituição, o concentrado terá aspecto de uma dispersão amarelo translúcida.

Em seguida, observe se o frasco-ampola contém material particulado e continue

agitando até dispersar todo o conteúdo. Não utilize se houver qualquer sinal de

precipitação de material estranho.

3. Calcule a quantidade de AmBisome reconstituído (4 mg/ml) a ser rediluída (ver

adiante).

4. A solução para infusão é obtida diluindo-se o AmBisome reconstituído em uma

(1) a dezenove (19) partes de solução de dextrose (5%, 10% ou 20%) para infusão,

por volume, produzindo uma concentração final de anfotericina no intervalo

recomendado (0,20 a 2,00 mg/ml) na forma de AmBisome (consulte a tabela

abaixo).

5. Retire o volume calculado de AmBisome reconstituído com uma seringa estéril.

Usando o filtro de 5 mícrons fornecido, instile a preparação de AmBisome em um

recipiente estéril com a quantidade correta de solução de dextrose (5%, 10% ou

20%) para infusão.

Este produto medicinal não deve ser misturado a outros produtos medicinais, exceto

aqueles mencionados neste parágrafo. AmBisome é incompatível com soluções

salinas e não deve ser misturado a outras drogas ou eletrólitos.

Pode-se usar um equipo com filtro de membrana para infusão intravenosa do

AmBisome. No entanto, o diâmetro médio dos poros do filtro não deve ser menor

que 1,0 mícron.

Exemplo de preparação de solução de AmBisome para infusão na dose de

3mg/kg/dia em solução de dextrose 5% para infusão.

Peso

(kg)

Número

de

frascos-

ampolas

Quantidade de

AmBisome

(mg) a ser

retirada para

diluição

complementar

Volume de

reconstituído

(ml)*

Para gerar uma

concentração de 0,2

mg/ml

(diluição 1 para 20)

concentração de

2,0 mg/ml

(diluição 1 para 2)

Volume

dextrose

5%

necessário

(ml)

total (ml;

mais

5%)

10 1 30 7,5 142,5 150 7,5 15

25 2 75 18,75 356,25 375 18,75 37,5

40 3 120 30 570 600 30 60

55 4 165 41,25 783,75 825 41,25 82,5

70 5 210 52,5 997,5 1050 52,5 105

85 6 255 63,75 1211,25 1275 63,75 127,5

*

Cada frasco-ampola de AmBisome (50 mg) é reconstituído com 12 ml de água para injeção a fim de produzir

uma concentração de 4 mg/ml de anfotericina B.

Somente para uso único. Descarte todo conteúdo não utilizado.

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as

exigências locais.

Modo de administração

Uma dose teste (1 mg) deve ser administrada por infusão lenta durante até 10

minutos. Em seguida, o paciente deve ser cuidadosamente observado por 30

minutos.

O AmBisome deve ser administrado por infusão intravenosa com 30 a 60 minutos

de duração. Para doses acima de 5 mg/kg/dia, recomenda-se infundir durante 2

horas (ver também a seção 5). A concentração recomendada para infusão

intravenosa é de 0,2 a 2,0 mg/ml de anfotericina B na forma de AmBisome.

Pacientes adultos

A dose de anfotericina B na forma de AmBisome deve ser ajustada às

necessidades específicas de cada paciente.

• Com base na experiência clínica atual, para tratar infecções micóticas sistêmicas

deve ser iniciado com 3 mg/kg de peso corporal. A duração média do tratamento em

estudos clínicos foi de 14 a 15 dias (ver Seção 2). Em seguida, a dose de

AmBisome é adaptada às necessidades do paciente.

• Para tratar febre de origem indeterminada em pacientes neutropênicos, a dose é de

3 mg/kg/dia.

• Leishmaniose visceral: Pode-se usar 1,0 a 1,5 mg/kg/dia durante 21 dias ou

3,0 mg/kg/dia durante 10 dias no tratamento de leishmaniose visceral. Em pacientes

imunocomprometidos (p.ex., HIV positivos), pode-se administrar 1,0 a 1,5 mg/kg/dia

durante 21 dias. Devido ao risco de recidiva, uma terapia de manutenção ou uma

nova sessão de terapia de indução pode ser indicada.

Pacientes pediátricos

O tratamento de infecções fúngicas sistêmicas e febre de origem indeterminada com

AmBisome foi bem-sucedido em pacientes pediátricos, sem relatos de reações

adversas incomuns. AmBisome foi estudado em pacientes pediátricos de 1 mês a

18 anos de idade. A dose deve ser calculada da mesma forma que em adultos, por

quilograma de peso corporal. A segurança e eficácia de AmBisome não foram

estabelecidas em crianças com menos de um mês.

Pacientes idosos

Não é necessário alterar a dose ou freqüência de administração.

Insuficiência renal

Em estudos clínicos, AmBisome foi administrado em pacientes com insuficiência

renal preexistente em doses de 1 a 5 mg/kg/dia. Não foi necessário ajustar a dose

ou a freqüência de administração (ver seção 5).

Insuficiência hepática

Não se tem disponíveis resultados em que se possa basear uma recomendação de

dose para pacientes com insuficiência hepática.

Embora interações de AmBisome com outras drogas não tenham sido observadas

até o momento, pacientes que requerem terapia concomitante com outras drogas

deverão ser monitorados atentamente. Tem sido relatado que a anfotericina B

convencional interage com as seguintes drogas; agentes antineoplásicos,

corticosteróides e corticotrofina (ACTH), glicosídios digitálicos e relaxantes da

musculatura esquelética. Nenhuma evidência dos benefícios provenientes do uso de

fluorcitosina com AmBisome foi observada. Embora a sinergia entre anfotericina B e

fluorcitosina tenha sido relatada, a anfotericina B pode aumentar a toxicidade da

fluorcitosina por aumentar a captura celular da mesma e, conseqüentemente evitar

sua excreção renal.

Febre e tremores ou calafrios são as reações mais comuns associadas à infusão e

são esperadas durante a administração de AmBisome. Mais raramente, as reações

infusionais podem causar um ou mais dos seguintes sintomas: aperto ou dor no

peito, dispnéia, broncos pasmo, rubor, taquicardia, hipotensão e dor

musculoesquelética (descrita como dor nas articulações, dor nas costas e dor nos

ossos). Essas reações se resolvem rapidamente ao se interromper a infusão e

podem não ocorrer em doses subseqüentes ou quando são utilizadas taxas de

infusão mais lentas (2 horas).

Além disso, as reações infusionais também podem ser evitadas por pré-medicação,

mas as reações de natureza grave podem exigir descontinuação permanente do

AmBisome.

Em dois estudos comparativos duplos cegos, os pacientes tratados com AmBisome

tiveram incidência significativamente menor de reações infusionais que os pacientes

tratados com anfotericina B convencional ou complexo lipídico de anfotericina B.

Os dados agregados de estudos clínicos randomizados que compararam

AmBisome e anfotericina B convencional em mais de 1000 pacientes mostraram

que as reações adversas são bem menos graves e menos freqüentes em pacientes

tratados com AmBisome que com a anfotericina B convencional.

A maioria dos pacientes que recebe anfotericina B convencional intravenosa

apresenta algum grau de nefrotoxicidade. Em dois estudos duplos cegos, a

incidência de nefrotoxicidade em pacientes tratados com AmBisome (definida como

aumento da creatinina sérica maior do que 2,0 vezes a medida basal) foi

aproximadamente a metade da relatada para os tratados com anfotericina B

convencional ou com complexos lipídicos de anfotericina B.

As seguintes reações adversas foram atribuídas a AmBisome com base em dados

de estudos clínicos e experiência após introdução no mercado. A freqüência baseia-

se na análise de dados agregados de estudos clínicos incluindo 688 pacientes

tratados com AmBisome: a freqüência das reações adversas identificadas na

experiência após introdução no mercado não é conhecida. As reações adversas

estão listadas a seguir por classe de sistemas de órgãos do MEdDRA (dicionário

médico para atividades regulatórias) e separadas por freqüência.

As freqüências são definidas como:

Reação muito comum ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este

medicamento. (≥ 1/10)

Reação comum ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este

medicamento. (≥1/100 to < 1/10)

Reação incomum ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este

medicamento. (≥ 1/1.000 to < 1/100)

Desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

Os efeitos indesejáveis observados em cada grupo foram os seguintes (ordem

decrescente de gravidade):

DOENÇAS DO SANGUE E DO SISTEMA LINFÁTICO

Incomum: Trombocitopenia

Desconhecida: Anemia

DOENÇAS DO SISTEMA IMUNITÁRIO

Incomum: Reação anafilactoide

Desconhecida: Reações anafiláticas, hipersensibilidade

DOENÇAS DO METABOLISMO E DA NUTRIÇÃO

Muito comum: Hipocalemia

Comum: Hiponatremia, hipocalcemia, hipomagnesemia, hiperglicemia

DOENÇAS DO SISTEMA NERVOSO

Comum: Dor de cabeça

Incomum: Convulsão

CARDIOPATIAS

Comum: Taquicardia

Desconhecida: Parada cardíaca, arritmia

VASCULOPATIAS

Comum: Hipotensão, vasodilatação, rubor

DOENÇAS RESPIRATÓRIAS, TORÁCICAS E DO MEDIASTINO

Comum: Dispneia

Incomum: Broncos pasmo

DOENÇAS GASTROINTESTINAIS

Muito comum: Náusea, vômito

Comum: Diarréia, dor abdominal

AFECÇÕES HEPATOBILIARES

Comum: Exames da função hepática com resultados anormais,

Hiperbilirrubinemia, fosfatase alcalina aumentada

AFECÇÕES DOS TECIDOS CUTÂNEOS E SUBCUTÂNEOS

Comum: Erupção cutânea

Desconhecida: Edema angioneurótico

AFECÇÕES MUSCULOSQUELÉTICAS E DOS TECIDOS CONJUNTIVOS

Comum: Dor na região dorsal

Desconhecida: Rabdomiólise (associada à hipocalemia), dor musculoesquelética

(descrita como artralgia ou dor óssea)

DOENÇAS RENAIS E URINÁRIAS

Comum: Creatinina aumentada, ureia no sangue aumentada

Desconhecida: Falência renal, insuficiência renal

PERTURBAÇÕES GERAIS E ALTERAÇÕES NO LOCAL DE ADMINISTRAÇÃO

Muito comum: Calafrio, pirexia

Comum: Dor torácica

Interferência em ensaios químicos do fósforo:

A dosagem de fosfato sérico em amostras de pacientes tratados com AmBisome

pelo ensaio PHOSm (p.ex., usado em analisadores Beckman Coulter, incluindo o

Synchron LX20) pode apresentar elevações falsas. Esse teste é usado para

determinar a quantidade de fósforo inorgânico em amostras de soro, plasma ou

urina de seres humanos.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária - NOTIVISA, disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm ou a Vigilância Sanitária Estadual

ou Municipal.