Bula do Amlodil produzido pelo laboratorio Vitapan Industria Farmaceutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
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Bula do Profissional
Bula_amlodil5mg_10mg Vitapan 2014 - XXXXXX - 11/14A
Anexo A
Folha de rosto para a bula
Amlodil
Besilato de Anlodipino
Vitapan Indústria Farmacêutica Ltda.
Comprimido simples
5mg e 10mg
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I. IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Amlodil®
besilato de anlodipino
APRESENTAÇÕES
Comprimido 5mg ou 10mg: Embalagem contendo 20 ou 500 comprimidos.
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÕES
Cada comprimido de 5mg contém:
besilato de anlodipino (equivalente a 5mg de anlodipino base)
Excipientes: celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, dióxido de silício, fosfato de cálcio dibásico
e estearato de magnésio.
Cada comprimido de 10mg contém:
besilato de anlodipino (equivalente a 10mg de anlodipino base)
II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Amlodil®
(besilato de anlodipino) é indicado como fármaco de primeira linha no tratamento da hipertensão,
podendo ser utilizado na maioria dos pacientes como agente único de controle da pressão sanguínea. Pacientes
que não são adequadamente controlados com um único agente anti-hipertensivo podem ser beneficiados com a
adição de anlodipino, que tem sido utilizado em combinação com diuréticos tiazídicos, alfa-bloqueadores,
agentes beta-bloqueadores adrenérgicos ou inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA).
é indicado no tratamento da isquemia miocárdica como fármaco de primeira linha, devido tanto à
obstrução fixa (angina estável) como ao vasoespasmo/vasoconstrição (angina de Prinzmetal ou angina variante)
da vasculatura coronária. Amlodil®
pode ser utilizado em situações clínicas sugestivas, mas não confirmadas, de
possível componente vasoespástico/vasoconstritor. Pode ser utilizado isoladamente, como monoterapia, ou em
combinação com outros fármacos antianginosos em pacientes com angina refratária a nitratos e/ou doses
adequadas de beta-bloqueadores.
Uso em Pacientes com Doença Arterial Coronária1
Os efeitos do anlodipino na morbidade e mortalidade cardiovascular, a progressão de aterosclerose coronária e
aterosclerose carótida foram estudadas no estudo clínico Avaliação Prospectiva Randomizada dos Efeitos
Vasculares de besilato de anlodipino (PREVENT – Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of
Norvasc Trial). Este estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, acompanhou por 3 anos
825 pacientes com doença arterial coronária (DAC) definida angiograficamente. A população incluiu pacientes
com infarto prévio do miocárdio (IM) (45%), angioplastia coronária percutânea transluminal (ACPT) na linha de
base (42%) e história de angina (69%). A gravidade da DAC variou de 1 vaso doente (45%) a 3 ou mais vasos
doentes (21%). Os pacientes com hipertensão não controlada (pressão arterial diastólica [PAD] >95 mmHg) foram
excluídos do estudo. Um comitê de avaliação de desfecho avaliou, de modo cego, os principais eventos
cardiovasculares. Embora não tenha existido nenhum efeito demonstrável da velocidade de progressão das lesões
na artéria coronária, a anlodipino impediu a progressão do espessamento da íntima-média da carótida. Foi
observada uma redução significante (- 31%) em pacientes tratados com anlodipino no desfecho combinado de
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morte cardiovascular, infarto do miocárdio, derrame, angioplastia coronária percutânea transluminal (ACPT),
revascularização cirúrgica do miocárdio, hospitalização para angina instável e piora da insuficiência cardíaca
congestiva. Uma redução significante (- 42%) nos procedimentos de revascularização (ACPT e revascularização
cirúrgica do miocárdio) também foi observada em pacientes tratados com anlodipino. Foi observado um número
de hospitalizações (- 33%) menor para angina instável em pacientes tratados quando comparado ao grupo placebo.
Uso em Pacientes com Insuficiência Cardíaca2
Estudos hemodinâmicos e estudos clínicos controlados baseados na resposta ao exercício em pacientes
portadores de insuficiência cardíaca classes NYHA II a IV, demonstraram que o anlodipino não levou a uma
deterioração clínica quando avaliada em relação à tolerância ao exercício, fração de ejeção ventricular esquerda e
sintomatologia clínica.
Um estudo placebo-controlado (PRAISE) para avaliar pacientes portadores de insuficiência cardíaca classes
NYHA III e IV recebendo digoxina, diuréticos e inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA)
demonstrou que o anlodipino não leva a um aumento no risco da mortalidade ou mortalidade e morbidade
combinadas em pacientes com insuficiência cardíaca.
Em um estudo placebo-controlado com anlodipino, de acompanhamento de longo prazo (PRAISE-2), em
pacientes com insuficiência cardíaca classes NYHA III e IV, sem sintomas clínicos ou sinais sugestivos de
doença isquêmica preexistente, em doses estáveis de inibidores da ECA, digitálicos e diuréticos, o anlodipino
não teve qualquer efeito na mortalidade total ou cardiovascular. Nesta mesma população, o fármaco foi associado
a um aumento de relatos de edema pulmonar, apesar de não existir qualquer diferença significante na incidência
de piora da insuficiência cardíaca quando comparada ao placebo.
Referência Bibliográfica
1 Pitt B, Byington RP, Furberg CD, Hunninghake DB, Mancini GB, Miller ME, Riley W. Effect of
amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT
Investigators. 2000;102(13):1503-10.
2 Packer M, O’Connor CM, Ghali JK, Pressler ML, Carson PE, Belkin RN, Miller AB, Neuberg GW, Frid
D, Wertheimer JH, Cropp AB, DeMets DL. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe
chronic heart failure. Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study Group.
1996;335(15):1107-14.
Propriedades Farmacodinâmicas
O anlodipino é um inibidor do influxo do íon de cálcio (bloqueador do canal lento de cálcio ou antagonista do
íon cálcio) e inibe o influxo transmembrana do íon cálcio para o interior da musculatura lisa cardíaca e vascular.
O mecanismo da ação anti-hipertensiva deve-se ao efeito relaxante direto na musculatura vascular lisa. O
mecanismo preciso pelo qual o anlodipino alivia a angina não está completamente definido, mas reduz o grau de
isquemia total pelas duas seguintes ações:
- dilata as arteríolas periféricas e, desta maneira, reduz a resistência periférica total (pós-carga) contra o trabalho
cardíaco. Uma vez que a frequência cardíaca permanece estável, esta redução de carga diminui o consumo de
energia miocárdica e a necessidade de oxigênio.
- o mecanismo de ação também envolve, provavelmente, a dilatação das artérias coronárias principais e arteríolas
coronárias, em regiões normais e isquêmicas. Esta dilatação aumenta a liberação de oxigênio no miocárdio em
pacientes com espasmo coronariano arterial (angina de Prinzmetal ou angina variante) e abranda a vasoconstrição
coronariana induzida pelo fumo.
Em pacientes com hipertensão, a dose única diária proporciona reduções clinicamente significantes na pressão
sanguínea durante o intervalo de 24 horas, tanto nas posições supina quanto do indivíduo em pé. Devido ao lento
início de ação, a hipotensão aguda não constitui uma característica da administração de anlodipino.
Em pacientes com angina, a administração de dose única diária de anlodipino aumenta o tempo total de
exercício, tempo de início da angina e tempo para atingir 1 mm de depressão no segmento ST, além de diminuir a
frequência de crises anginosas e o consumo de comprimidos de nitroglicerina.
Os estudos in vitro demonstraram que cerca de 97,5% do anlodipino circulante está ligado às proteínas
plasmáticas.
O anlodipino não foi associado a qualquer efeito metabólico adverso ou alteração nos lípides plasmáticos, sendo
adequada para uso em pacientes com asma, diabetes e gota.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
Após administração oral de doses terapêuticas, o anlodipino é bem absorvido com picos plasmáticos entre 6 e 12
horas após a dose. A biodisponibilidade absoluta foi estimada entre 64% e 80%. O volume de distribuição é de
aproximadamente 21 L/kg. A absorção não é alterada pela ingestão de alimentos.
Metabolismo/Eliminação
A meia-vida de eliminação terminal plasmática é de cerca de 35 a 50 horas, o que é consistente com a dose única
diária. Os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio (steady state) são obtidos após 7 a 8 dias de doses
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consecutivas. O anlodipino é amplamente metabolizado no fígado em metabólitos inativos, com 10% do fármaco
inalterado e 60% dos metabólitos excretados na urina.
Uso em Pacientes Idosos
O tempo para alcançar o pico de concentração plasmática do anlodipino é similar para indivíduos jovens e
idosos. Em pacientes idosos, o clearance tende a estar diminuído, resultando em aumentos na área sob a curva
(AUC) e na meia-vida de eliminação plasmática. Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC),
aumentos na área sob a curva (AUC) e na meia-vida de eliminação ocorreram conforme o esperado para
pacientes com a idade do grupo estudado.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Carcinogênese
Ratos e camundongos tratados com anlodipino na dieta por 2 anos, em concentrações calculadas para fornecer
níveis de dose diária de 0,5; 1,25 e 2,5 mg/kg/dia, não demonstraram nenhuma evidência de carcinogenicidade.
A dose mais alta (similar no caso de camundongos, e o dobro* no caso ratos, à dose clínica máxima recomendada
de 10 mg na base de mg/m2) estava próxima à dose máxima tolerada por camundongos, mas não por ratos.
Mutagênese
Estudos de mutagenicidade não revelaram efeitos relacionados ao fármaco, mesmo em níveis de genes ou
cromossomos.
Distúrbios da Fertilidade
Não houve efeito na fertilidade de ratos tratados com anlodipino (machos por 64 dias e fêmeas por 14 dias antes
da reprodução) em doses até 10 mg/kg/dia (8 vezes* a dose máxima recomendada para humanos - 10 mg - na
base de mg/m2
).
*baseada em um paciente com peso de 50 kg.
Amlodil®
é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade às diidropiridinas* ou a qualquer
componente da fórmula.
*o anlodipino é um bloqueador do canal de cálcio diidropiridino.
Uso em Pacientes com Insuficiência Cardíaca
Em um estudo placebo-controlado de longo prazo com anlodipino (PRAISE-2) em pacientes com insuficiência
cardíaca de etiologia não isquêmica classes III e IV da New York Heart Association (NYHA), o anlodipino foi
associado a um aumento de relatos de edema pulmonar, apesar de não existir nenhuma diferença significante na
incidência de piora da insuficiência cardíaca quando comparado com o placebo (vide item 3. Características
Farmacológicas - Propriedades Farmacodinâmicas).
Uso Durante a Gravidez e Lactação
A segurança do anlodipino na gravidez humana ou lactação não está estabelecida. O anlodipino não demonstrou
toxicidade em estudos reprodutivos em animais, a não ser atraso do parto e prolongamento do trabalho de parto
em ratos, em níveis de dose 50 vezes superiores à dose máxima recomendada em humanos. Desta maneira, o uso
na gravidez é recomendado apenas quando não existir alternativa mais segura e quando a doença por si só
acarreta risco maior para a mãe e para o feto. Não houve efeito sobre a fertilidade de ratos tratados com
anlodipino (vide item 3. Características Farmacológicas - Dados de Segurança Pré-Clínicos).
Amlodil®
é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este medicamento
não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Uso em Pacientes na Insuficiência Hepática
Assim como com todos os antagonistas de cálcio, a meia-vida do anlodipino é prolongada em pacientes com
insuficiência hepática e as recomendações posológicas neste caso não estão estabelecidas. Portanto, o fármaco
deve ser administrado com cautela nestes pacientes.
Efeitos na Habilidade de Dirigir e/ou Operar Máquinas
A experiência clínica com anlodipino indica que é improvável o comprometimento da habilidade de dirigir ou
operar máquinas.
A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Uso em idosos: as mesmas orientações dadas aos adultos jovens devem ser seguidas pelos pacientes idosos (vide
item 3. Características Farmacológicas – Uso em Pacientes Idosos).
Uso em crianças: a segurança e eficácia do anlodipino não foram estabelecidas para pacientes pediátricos.
Uso na insuficiência cardíaca: vide item 2. Resultados de Eficácia – Uso em Pacientes com Insuficiência
Cardíaca.
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Bula do Profissional
O anlodipino tem sido administrado com segurança com diuréticos tiazídicos, alfa-bloqueadores,
betabloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), nitratos de longa ação, nitroglicerina
sublingual, anti-inflamatórios não esteroides, antibióticos e hipoglicemiantes orais.
Dados in vitro de estudos com plasma humano indicam que o anlodipino não afeta a ligação às proteínas dos
fármacos testados (digoxina, fenitoína, varfarina ou indometacina).
sinvastatina: a coadministração de múltiplas doses de 10 mg de anlodipino com 80 mg de sinvastatina resultou
em um aumento de 77% na exposição à sinvastatina em comparação com a sinvastatina isolada. Limitar a dose de
sinvastatina em pacientes utilizando anlodipino 20 mg diariamente.
Suco de grapefruit: a coadministração de 240 mL de suco de grapefruit com uma dose oral única de 10 mg de
anlodipino em 20 voluntários sadios não teve efeito significativo na farmacocinética do anlodipino. O estudo não
permitiu a avaliação do efeito do polimorfismo genético no CYP3A4, a enzima primária responsável pelo
metabolismo do anlodipino; portanto a administração de anlodipino com grapefruit ou suco de grapefruit não é
recomendada uma vez que a biodisponibilidade pode ser aumentada em alguns pacientes resultando em maiores
efeitos de redução da pressão sanguínea.
Inibidores de CYP3A4: a coadministração de uma dose diária de 180 mg de diltiazem com 5 mg de anlodipino
em pacientes idosos hipertensos (69 a 87 anos de idade) resultou em um aumento de 57% na exposição sistêmica
do anlodipino. A coadministração de eritromicina a voluntários sadios (18 a 43 anos de idade) não mudou
significativamente a exposição sistêmica do anlodipino (22% de aumento na área sob a curva de concentração
versus tempo [AUC]). Embora a relevância clínica desses achados seja incerta, as variações farmacocinéticas
podem ser mais pronunciadas em pacientes idosos. Inibidores fortes da CYP3A4 (por ex. cetoconazol,
itraconazol, ritonavir) podem aumentar as concentrações plasmáticas do anlodipino por uma extensão superior ao
diltiazem. O anlodipino deve ser usado com cautela quando administrado com inibidores de CYP3A4.
claritromicina: a claritromicina é um inibidor de CYP3A4. Existe um risco maior de hipotensão em pacientes
recebendo claritromicina com anlodipino. Recomenda-se observação atenta de pacientes quando o anlodipino for
coadministrado com claritromicina.
Indutores de CYP3A4: não há dados disponíveis relacionados ao efeito dos indutores de CYP3A4 sobre o
anlodipino. O uso concomitante de indutores de CYP3A4 (por ex. rifampicina, Hypericum perforatum) pode
diminuir as concentrações plasmáticas de anlodipino. O anlodipino deve ser usado com cautela quando
administrado com indutores de CYP3A4.
Nos estudos listados a seguir, não há alterações significativas na farmacocinética tanto do anlodipino quanto da
outra droga do estudo, quando os mesmos são coadministrados.
Estudos Especiais: Efeito de Outros Agentes sobre o anlodipino
cimetidina: a coadministração de anlodipino com cimetidina não alterou a farmacocinética do anlodipino.
alumínio/magnésio (antiácido): a coadministração de antiácido à base de alumínio/magnésio com uma dose
única de anlodipino não teve efeito significante na farmacocinética do anlodipino.
sildenafila: uma dose única de 100 mg de sildenafila em indivíduos com hipertensão não produziu efeito nos
parâmetros farmacocinéticos do anlodipino. Quando o anlodipino e a sildenafila foram usados em combinação,
cada agente, independentemente, exerceu seu efeito próprio na diminuição da pressão sanguínea.
Estudos Especiais: Efeito do anlodipino sobre Outros Agentes
atorvastatina: a coadministração de doses múltiplas de 10 mg de anlodipino e 80 mg de atorvastatina não
resultou em qualquer mudança significante nos parâmetros farmacocinéticos no estado de equilíbrio (steady
state) da atorvastatina.
digoxina: a coadministração de anlodipino e digoxina não alterou os níveis séricos ou o clearance renal de
digoxina nos voluntários sadios.
etanol (Álcool): dose única e doses múltiplas de 10 mg de anlodipino não tiveram efeito significante na
farmacocinética do etanol.
varfarina: a coadministração de anlodipino e varfarina não alterou o tempo de resposta de protombina da
varfarina.
ciclosporina: nenhum estudo de interação medicamentosa foi conduzido com a ciclosporina e o anlodipino em
voluntários saudáveis ou outras populações com exceção dos pacientes com transplante renal. Vários estudos
com os pacientes com transplante renal relataram que a coadministração de anlodipino com ciclosporina afeta as
concentrações mínimas de ciclosporina desde nenhuma alteração até um aumento médio de 40%. Deve-se
considerar o monitoramento dos níveis de ciclosporina em pacientes com transplante renal que recebem
anlodipino.
tacrolimo: existe um risco de aumento nos níveis de tacrolimo no sangue quando coadministrado com
anlodipino. A fim de evitar a toxicidade do tacrolimo, a administração do anlodipino em um paciente tratado com
tacrolimo exige monitoramento dos níveis de tacrolimo no sangue e ajuste da dose do tacrolimo, quando
apropriado.
Interações medicamento/Testes laboratoriais: desconhecidas.
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Amlodil®
deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30º C), protegido da luz e umidade e pode ser
utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças
Características físicas e organolépticas do produto:
5mg: comprimido circular branco isento de material estranho.
10mg: comprimido circular branco isento de material estranho.
Amlodil®
deve ser ingerido com quantidade de líquido suficiente para deglutição, com ou sem alimentos.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Posologia
Cada comprimido de Amlodil®
5 mg contém besilato de anlodipino equivalente a 5 mg de anlodipino base.
10 mg contém besilato de anlodipino equivalente a 10 mg de anlodipino base.
No tratamento da hipertensão e da angina, a dose inicial usual de Amlodil®
(besilato de anlodipino) é de 5 mg 1
vez ao dia, podendo ser aumentada para uma dose máxima de 10 mg, dependendo da resposta individual do
paciente.
Não é necessário ajuste de dose de Amlodil®
na administração concomitante com diuréticos tiazídicos,
betabloqueadores e inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA).
Uso em Pacientes Idosos
utilizado em doses semelhantes em idosos e jovens é igualmente bem tolerado. Desta maneira, são
recomendados os regimes posológicos habituais.
Uso em Crianças
A eficácia e segurança de Amlodil®
em crianças não foram estabelecidas.
Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática
Vide item 5. Advertências e Precauções.
Uso em Pacientes com Insuficiência Renal
pode ser empregado nas doses habituais em pacientes com insuficiência renal. Alterações nas
concentrações plasmáticas do anlodipino não estão relacionadas ao grau de insuficiência renal. O anlodipino não
é dialisável.
Dose Omitida
Caso o paciente esqueça de administrar Amlodil®
no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar.
Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e
utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve tomar a dose duplicada para compensar doses esquecidas.
O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
Amlodil®
é bem tolerado. Em estudos clínicos placebo-controlados envolvendo pacientes com hipertensão ou
angina, os efeitos colaterais mais comumente observados foram:
Nestes estudos clínicos não foram observados quaisquer tipos de anormalidades clinicamente significantes nos
exames laboratoriais relacionados ao anlodipino.
Os efeitos colaterais menos comumente observados com a difusão do uso no mercado incluem:
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Bula_amlodil5mg_10mg Vitapan 2014 - XXXXXX - 11/14A
Os eventos raramente relatados foram as reações alérgicas, incluindo prurido, rash, angioedema e eritema
multiforme.
Foram raramente relatados casos de hepatite, icterícia e elevações da enzima hepática (a maioria compatível com
colestase). Alguns casos graves requerendo hospitalização foram relatados em associação ao uso do anlodipino.
Em muitos casos, a relação de causalidade é incerta.
Assim como com outros bloqueadores do canal de cálcio, os seguintes eventos adversos foram raramente
relatados e não podem ser distinguidos da história natural da doença de base: infarto do miocárdio, arritmia
(incluindo bradicardia, taquicardia ventricular e fibrilação atrial) e dor torácica.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,
disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária
Estadual ou Municipal.