Bula do Anesevo para o Profissional

Anesevo®

sevoflurano

Instituto BioChimico Indústria Farmacêutica Ltda.

Líquido Inalatório

1 mL/mL

BioChimico

4005120-7 Texto de bula - Anesevo 2

VIA INALATÓRIA

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

I – IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO

Solução para inalação.

Frascos de vidro âmbar contendo 100 mL ou 250 mL.

COMPOSIÇÃO

Cada mL contém:

sevoflurano ....................................................................................................1 mL

(Não contêm excipientes, sevoflurano 100%)

II – INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Este medicamento é destinado à indução e manutenção de anestesia geral em pacientes pediátricos ou adultos, em procedimentos

cirúrgicos hospitalares ou ambulatoriais.

Numerosos estudos clínicos foram conduzidos com sevoflurano usado como anestésico para pacientes adultos e pediátricos. Os

resultados demonstraram que o sevoflurano proporciona uma indução rápida e suave, bem como uma recuperação rápida da

anestesia. Quando comparado com os anestésicos padrões, o sevoflurano foi associado a tempos mais rápidos para indução e

também para eventos do despertar anestésico, como resposta à ordens e orientação.

Estudos de eficácia

-Manutenção da anestesia em procedimentos de média duração:

Neste estudo clínico, a eficácia de sevoflurano foi comprovada durante a manutenção da anestesia em pacientes adultos ASA classes

I, II, e III.1

Este estudo de fase III, aberto, randomizado, multicêntrico foi realizado em 12 unidades cirúrgicas. A população

estudada incluiu 555 pacientes adultos, submetidos a procedimentos cirúrgicos de duração intermediária (pelo menos 1 hora),

dividido em dois grupos. No grupo 1 (n=272), os pacientes foram submetidos a manutenção da anestesia com sevoflurano e no

grupo 2 (n=283), de controle, o anestésico isoflurano foi usado para manutenção do procedimento anestésico. Despertar, a resposta

aos comandos, orientação e a primeira solicitação de analgesia pós-operatória foram todos mais rápidos após descontinuação do

anestésico no grupo que utilizou sevoflurano. (Tabela 1)

TABELA 1

Despertar (minutos)

Sevoflurano Isoflurano P

11.0 ± 0.6 16.4 ± 0.6 < 0.001

Resposta aos comandos (minutos) 12.8 ± 0.7 18.4 ± 0.7 < 0.001

Orientação (minutos) 17.2 ± 0.9 24.7 ± 0.9 < 0.001

Primeira solicitação de

analgésicos

(minutos)

46.1 ± 3.0 55.4 ± 3.2 < 0.05

Elegibilidade para alta da unidade

pós-anestésica (minutos)

139.2 ± 15.6 165.9 ±16.3 -

Concluiu-se pelo estudo que a eficácia dos agentes anestésicos avaliados foi comparável, sendo que Anesevo®

(sevoflurano)

associou-se a uma recuperação anestésica mais rápida.

-Manutenção da anestesia em procedimentos ambulatoriais:

BioChimico

4005120-7 Texto de bula - Anesevo 3

Neste segundo estudo, comparou-se a eficácia de sevoflurano versus isoflurano em procedimentos cirúrgicos ambulatoriais.2

Este

foi um estudo de fase III, multicêntrico, randomizado, onde 500 pacientes submetidos à procedimentos cirúrgicos ambulatoriais

receberam os agentes anestésicos sevoflurano (grupo 1, n=247) ou isoflurano (grupo 2, n=253). Foram comparados os seguintes

parâmetros entre os grupos: tempo médio de despertar, resposta a comandos e orientação têmporo-espacial. Para todos os

parâmetros avaliados, sevoflurano demonstrou respostas significativamente mais rápidas comparando-se ao isoflurano. (Tabela 2)

TABELA 2

Sevoflurano Isoflurano

8.2 9.3

Resposta aos comandos (minutos) 8.5 9.8

Orientação (minutos) 10.6 13.0

Na avaliação dos resultados de eletreoencefalografia, demonstrou-se que o grupo sevoflurano apresentou uma redução mais rápida

das ondas delta e rápido aumento da atividade alfa em relação ao grupo isoflurano, indicando um despertar mais rápido no grupo do

sevoflurano.

-Indução e manutenção da anestesia geral:

Neste estudo, foram comparados procedimentos de anestesia geral realizados com sevoflurano versus propofol, tanto para indução

quanto a manutenção da anestesia3

. Pacientes (n=50) com ASA classes I e II e com idades variando de 17 a 70 anos foram

incluídos neste estudo randomizado , controlado, que comparou a facilidade de indução e o tempo necessário para o despertar da

anestesia. Concluiu-se que os parâmetros avaliados foram semelhantes em ambos os grupos estudados. (Tabela 3)

TABELA 3

Abertura dos olhos (minutos)

Sevoflurano Propofol P

9.0 ± 4.4 8.0 ± 5.0 NS

Resposta aos comandos (minutos) 11.2 ± 5.0 9.8 ± 6.9 NS

Extubação (minutos) 9.1 ± 4.5 8.6 ± 5.1 NS

O sevoflurano permitiu uma rápida indução inalatória e despertar da anestesia geral.

-Indução e manutenção da anestesia geral na população pediátrica:

Neste estudo, foram comparados os dados de eficácia no despertar e recuperação anestésica com o uso de diferentes anestésicos

inalatórios: sevoflurano, desflurano e halotano4.

Foram incluídas 80 crianças submetidas à adenoidetctomia e miringotomia bilateral

com inserção de tubos de ventilação, randomizados para um dos 4 grupos: Grupo 1 (n= 20) - indução e manutenção com

sevoflurano; Grupo 2 (n= 20) indução com halotano e manutenção com sevoflurano; Grupo 3 (n= 20) indução e manutenção com

halotano; e Grupo 4 (n= 20) - indução com halotano e manutenção com desflurano. Um observador independente, cego para

esquema anestésico avaliou cada paciente nas fases de emergência e recuperação. Os resultados dos parâmetros avaliados estão na

(Tabela 4)

TABELA 4

Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4 P

11 ± 3.7 11 ± 4.0 10 ± 4.0 5 ± 1.6 < 0.0001

Recuperação

17 ± 5.5 19 ± 7.1 21 ± 8.5 11 ± 3.9 < 0.0001

Alta (minutos) 134 ± 36.9 136 ± 53.3 123 ± 65 142 ± 29.4 NS

O despertar e a recuperação da anestesia foram significativamente mais rápidos com o uso do desflurano (grupo 4) comparado com

os outros grupos, porém houve maior incidência de agitação e excitação neste grupo (55%) em relação aos grupos que receberam

sevoflurano (10%) e halotano (25%), e não houve diferenças entre os grupos para critério de alta hospitalar.

-Outros estudos:

Anestesia em adultos

Indução: em estudos com adultos nos quais foi realizada indução por máscara, foi demonstrado que sevoflurano promove indução

anestésica rápida e suave.

Manutenção: em 28 estudos que envolveram 3591 pacientes adultos (2022 com sevoflurano, 1196 com isoflurano, 111 com

enflurano, 262 com propofol), ficou demonstrado que sevoflurano é um agente efetivo para manutenção anestésica. Do mesmo

modo, evidenciou-se que Anesevo®

(sevoflurano) é um agente anestésico apropriado para uso em neurocirurgia, cirurgia tipo

4005120-7 Texto de bula - Anesevo 4

cesariana, para pacientes submetidos a revascularização cardíaca e para os pacientes não cardiopatas com risco de isquemia do

miocárdio.

Anestesia pediátrica

Em 5 estudos que envolveram 1498 pacientes (837 com sevoflurano, 661 com halotano), ficou demonstrado que sevoflurano é um

agente efetivo para indução e manutenção anestésicas.

Indução: a indução anestésica por máscara teve um tempo de indução mais curto e incidência de tosse menor do que halotano, de

modo estatisticamente significativo.

Segurança:

Estudos clínicos foram conduzidos em uma grande variedade de pacientes (adultos, crianças, idosos, nefropatas, hepatopatas,

obesos, pacientes submetidos à revascularização cardíaca, pacientes tratados com aminoglicosídeos ou indutores metabólicos,

pacientes expostos a repetidas cirurgias, pacientes submetidos a cirurgias com mais de 6 horas de duração). Os resultados dos

parâmetros laboratoriais (por exemplo, AST, ALT, fosfatase alcalina, bilirrubina total, creatinina sérica e ureia), bem como a

incidência de eventos adversos relatados pelos investigadores em relação às funções renais e hepáticas, demonstraram que

sevoflurano não teve efeito clínico significativo sobre as funções renais e hepáticas, nem exacerbou disfunções hepática ou renal

previamente existentes nas populações avaliadas (ver 5. Advertências e Precauções – Hepáticas e 9. Reações adversas). Não houve

diferença estatisticamente significante entre sevoflurano e as drogas de referência (isoflurano, halotano, enflurano e propofol) na

proporção de pacientes que tiveram alterações nos parâmetros bioquímicos. O impacto na função renal foi comparável entre

sevoflurano e as drogas de referência, entre tipos de circuitos de anestesia, entre taxas de fluxo, e entre pacientes com ou sem as

concentrações de fluoreto inorgânico maiores ou iguais a 50µm. A incidência de disfunção renal foi menor do que 1% tanto para

sevoflurano (0,17%) quanto para drogas de referência (isoflurano, halotano, enflurano, propofol) (0,22%). Em todos os casos existiu

uma causa alternativa ou explicação razoável para o aparecimento da disfunção renal.

Disfunção hepática

Durante a fase de desenvolvimento clínico, o sevoflurano foi efetivo e bem tolerado como agente anestésico primário para a

manutenção anestésica em pacientes com insuficiência hepática classe Child-Pugh A e B, e não exacerbou doença hepática pré-

existente. Para reações adversas hepáticas verificadas na fase pós-comercialização, verificar seções (5. Advertências e Precauções –

Hepáticas e 9. Reações adversas).

Disfunção renal

Em indivíduos portadores de nefropatia, com creatinina sérica basal maior ou igual a 1,5 mg/dL (130 micromole/L), o sevoflurano

demonstrou não causar piora na função renal. Baseado na incidência e magnitude das alterações na concentração sérica de

creatinina, sevoflurano não piora a função renal.

Referências Bibliográficas:

Seguem abaixo algumas referências bibliográficas citadas de estudos clínicos disponíveis para este medicamento:

1

Campbell C, Andreen M, Battito MF, Camporesi EM, Goldberg ME, Grounds RM, Hobbhahn J, Lumb P, Murray JM, Solanki

DR, Heard SO, Coriat P.A phase III, multicenter, open-label, randomized, comparative study evaluating the effect of sevoflurane

versus isoflurane of the maintenance of anesthesia in adults ASA class I, II e III. J Clin Anesth, 1996;8(7):557-63.

2

Scholz J, Bischoff P, Szafarczyk W, Heetel S, Schulte J. Comparison of sevoflurane and isoflurane in ambulatory surgery. Results

of a multicenter study. Anaesthesist, 1994;43 (9):587-93.

3

Lien CA, Hemmings HC, Belmont MR, Abalos A, Hollmann C, Kelly RE, A comparison: the efficacy of, sevoflurane-nitous oxide

and propofol-nitrous oxide for the induction and maintenance of general anesthesia. J Clin Anesth, 1996;8(8):639-43

a

Welborn LG, Hannallah RS, Norden JM, Ruttinann UE, Callan CM. Comparison of Emergence and Recovery Characteristics of

Sevoflurane, Desflurane, and Halothane in Pediatric Ambulatory Patients. Anesth Analg,1996;83:917-20.

Descrição

Anesevo®

(sevoflurano) é um agente anestésico líquido fluorado, não inflamável, para uso em anestesia geral inalatória, por meio de

vaporização. É um derivado do éter metil isopropílico. Anesevo®

(sevoflurano) é quimicamente identificado como éter fluorometil

1- (trifluorometil) 2,2,2-triofluoro etílico, possui um peso molecular de 200,05 e apresenta as seguintes propriedades físico-

químicas:

Ponto de ebulição a 760 mmHg ............................ 58,6°C

Gravidade específica a 20°C ................................. 1,520 - 1,525

Pressão de vapor (calculada), em mmHg**

a 20°C........................ 157

a 25°C .........................197

a 36°C .........................317

**Equação para cálculo da pressão de vapor (mmHg): Log10 Pvap = A + B/T

Onde: A = 8,086; B = -1726,68; T = °C + 273,16°K (Kelvin)

BioChimico

4005120-7 Texto de bula - Anesevo 5

Coeficientes de partição a 37°C:

Água: gás ........................ 0,36

Cérebro: gás ................... 1,15

Óleo de oliva: gás .......... 47,2 -53,9

Sangue: gás ................... 0,63 – 0,69

Coeficientes médios de partição componentes/gás a 25°C, para polímeros geralmente usados em equipamentos médicos:

Borracha condutiva: .............................. 14,0

Borracha butil: ........................................ 7,7

Cloreto Polivinílico: ............................... 17,4

Polietileno: ............................................. 1,3

Degradação do sevoflurano

O sevoflurano é estável quando armazenado sob condições normais de luminosidade ambiente. Não ocorre degradação identificável

na presença de ácidos fortes ou calor. O sevoflurano não possui efeito corrosivo sobre aço inoxidável, bronze, alumínio, bronze

níquel-chapeado, bronze cromo-chapeado ou à liga de cobre e berílio. Os anestésicos inalatórios podem sofrer degradação sob

exposição a absorvente de CO2, dentro da máquina de anestesia. Quando usado como orientado com absorventes frescos, a

degradação do sevoflurano é mínina e dos degradantes indetectáveis ou não tóxicos. A degradação do sevoflurano e a formação do

produto subseqüente é realçada por aumento da temperatura do absorvente, absorvente de CO2 dessecado (especialmente que

contém hidróxido de potássio), concentração aumentada de sevoflurano e baixo fluxo de gás fresco. O sevoflurano pode sofrer

degradação alcalina por duas vias. A primeira resulta da perda de fluoreto de hidrogênio com a formação de fluorometil

pentafluoroisopropenil éter (PIFE, também conhecido como composto A). A segunda via para a degradação do sevoflurano ocorre

somente na presença de absorventes dessecados de CO2 e conduz à dissociação do sevoflurano em hexafluoroisopropanol (HFIP) e

formaldeído. O HFIP é inativo, não é genotóxico, é rapidamente glucuronidado e depurado, e tem toxicidade comparável ao

sevoflurano. O formaldeído está presente durante o processo metabólico normal. Uma vez exposto a um absorvente de CO2

altamente dessecado, o formaldeído pode ainda ser degradado em metanol e formato. Na presença de altas temperaturas, o

metabólito formato pode contribuir para a formação do monóxido de carbono. O metanol pode reagir com o Composto A, formando

o Composto B por metóxi-adição. O Composto B pode sofrer posteriormente eliminação HF, formando os Compostos C, D e E.

Com absorventes altamente dessecados, especialmente aqueles que contêm hidróxido de potássio, pode ocorrer a formação de

formaldeído, metanol, monóxido de carbono, Composto A e talvez de alguns de seus produtos de degradação, os Compostos B, C e

D.

Farmacodinâmica

Estudos com sevoflurano no homem e em diversas espécies animais demonstraram que este agente não é irritativo e tem rápido

início de ação. A administração tem sido associada à indução anestésica com perda de consciência rápida e suave, bem como à

rápida recuperação após descontinuação da anestesia. A indução é acompanhada por um mínimo de excitação ou sinais de irritação

no trato respiratório superior; não há evidências de secreções excessivas na árvore traqueobrônquica, bem como ausência de

estimulação do SNC. Em estudos com pacientes pediátricos que receberam indução anestésica por máscara, a incidência de tosse foi

mais baixa com sevoflurano do que com halotano, de modo estatisticamente significativo. Assim como outros anestésicos

inalatórios potentes, sevoflurano deprime a função respiratória e a pressão arterial de forma dose-potente. Estudos em humanos e

animais (cães) demonstraram que o limiar arritmogênico para sevoflurano, induzido por epinefrina, foi comparável ao do isoflurano

e maior do que halotano. Estudos em cães demonstraram que sevoflurano não reduz a perfusão colateral do miocárdio. Em estudos

clínicos, a incidência de isquemia miocárdica e infarto do miocárdio, em pacientes com risco de isquemia miocárdica, foram

comparáveis entre sevoflurano e isoflurano. Estudos em animais evidenciam que a circulação sanguínea regional (por exemplo,

circulação hepática, cerebral ou renal) mantém-se adequada com sevoflurano. Em estudos com animais (cães e coelhos) e estudos

clínicos, as mudanças da hemodinâmica cerebral (pressão intracraniana, fluxo sanguíneo cerebral/ velocidade do fluxo sanguíneo,

taxa de metabolização cerebral do oxigênio e pressão de perfusão cerebral) foram comparáveis entre sevoflurano e isoflurano.

Sevoflurano tem efeito mínimo na pressão intracraniana e preserva a responsividade ao CO2. Mesmo em exposição anestésica

prolongada, até aproximadamente 9 horas, sevoflurano não afeta a capacidade de concentração renal.

Concentração alveolar mínima: a concentração alveolar mínima (CAM) é a concentração alveolar na qual 50% dos indivíduos não

manifestam repostas motoras a um estímulo de incisão/doloroso. De acordo com diferentes grupos etários, há diferentes

equivalentes de CAM para sevoflurano. A CAM de sevoflurano em oxigênio foi determinada em 2,05%, para um indivíduo adulto

de 40 anos. Como observado com outros agentes anestésicos halogenados, os valores da CAM diminuem com a idade e na presença

de óxido nitroso.

Farmacocinética

4005120-7 Texto de bula - Anesevo 6

Solubilidade: a baixa solubilidade do sevoflurano no sangue poderia sugerir que as concentrações alveolares devessem aumentar

rapidamente durante a indução, diminuindo também de forma rápida quando da descontinuação do agente inalado. Isto foi

confirmado através de um estudo clínico, no qual as concentrações da inspiração e do final da expiração (F1 e FA) foram medidas. A

taxa de aumento nas concentrações alveolares durante a indução (FA/F1) foi 0,85 e a taxa de diminuição seguindo a descontinuação

de inalação (FA/FAO) foi de 0,15.

Distribuição: os efeitos do sevoflurano no deslocamento de drogas ligadas às proteínas séricas e aos tecidos não foram

investigados. Outros anestésicos voláteis fluorados têm demonstrado, in vitro, deslocar drogas ligadas às proteínas séricas e

teciduais. O significado clínico desse fato é desconhecido. Sobre este aspecto, estudos clínicos têm demonstrado que não há efeitos

indesejáveis quando sevoflurano é administrado a pacientes que fazem uso de outros fármacos que tenham forte ligação proteica e

com pequeno volume de distribuição (por exemplo, fenitoína).

Metabolismo: a eliminação pulmonar rápida do sevoflurano minimiza o montante do anestésico disponível para metabolização. Em

humanos, menos de 5% do sevoflurano absorvido é metabolizado via citocromo P450 2E1 em hexafluorisopropil (HFIP), com

liberação de fluoretos inorgânicos e dióxido de carbono (ou um fragmento do carbono). Uma vez formado o HFIP, este é

rapidamente conjugado com ácido glucurônico e eliminado como metabólito urinário. Não foram identificadas outras vias

metabólicas para o sevoflurano. Sevoflurano é o único anestésico fluorado volátil que não é metabolizado em ácido trifluoroacético.

Íon fluoreto: as concentrações de íon fluoreto são influenciadas pela duração da anestesia, pela concentração do sevoflurano

administrado, e pela composição da mistura de gases anestésicos. A desfluoração de sevoflurano não é induzível por barbitúricos.

Dados de segurança Pré-Clínica

Estudos de toxicidade foram conduzidos em várias espécies animais, sendo que a indução da anestesia foi rápida e suave, sem

resistência, sinais de respiração ofegante (“gasping”) ou outras reações indesejáveis. Mortes por exposição a concentrações letais

foram devidas a parada respiratória. Nos animais estudados, a exposição não foi associada a nenhuma toxicidade orgânica

específica, nem de desenvolvimento. Uma amostra de 344 ratos Fischer foi anestesiada dentro de 2 a 3 minutos após exposição a

1,4% de sevoflurano por até 10 horas. Nenhum prejuízo funcional ou morfológico decorreu da administração de sevoflurano. Em

um estudo sobre reprodução, o sevoflurano não causou efeitos significativos na capacidade reprodutiva de machos ou fêmeas

expostos a concentrações de até 1,0 CAM (2,2%). Estudos posteriores indicam que o sevoflurano não é um elemento tóxico seletivo

para a fase de desenvolvimento.

Composto A: um estudo de toxicidade aguda em ratos Wister indicou que a LC50 (concentração letal de 50%) do Composto A foi

de 1.050 – 1.090 ppm em animais expostos por 1 hora e 400-420 ppm em animais expostos por 3 horas (as concentrações letais

médias foram aproximadamente 1070 e 330 para 490 ppm, respectivamente). Os ratos foram expostos a 30, 60 ou 120 ppm do

Composto A em um estudo de toxicidade crônica por 8 semanas, envolvendo 24 exposições, com duração de exposição de 3 horas

cada. Nenhuma evidência de toxicidade aparente foi observada com esses animais, além de perda de peso corporal, em fêmeas no

último dia de estudo. Em outro estudo, o Composto A foi administrado a ratos Sprague-Dawley por exposição inalatória nasal em

um sistema aberto (25, 50, 100 ou 200 ppm) [0,0025 a 0,02%]; o grupo controle foi exposto ao ar ambiente. O limiar no qual

alterações reversíveis nos parâmetros clínicos e urinários indicaram alterações renais (aumentos de ureia, glicose, creatinina,

proporção creatinina/proteína, proporção creatinina/N-acetil-glicosamidas e dose-dependentes) foi de 114 ppm de Composto A. As

lesões histológicas foram todas reversíveis. São esperados níveis mais elevados de Composto A (degradado do sevoflurano), ou de

2-bromo-2-cloro-1,1-difluoroetileno (BCDFE) (degradado/metabólito do halotano), em pequenos roedores do que em humanos, pois

a captação inalatória é substancialmente maior em ratos do que em humanos. Além disso, a atividade de uma enzima importante

(beta-liase), envolvida na nefrotoxicidade haloalcalina, é dez vezes maior em ratos do que em humanos. Há relatos de aumento das

concentrações do Composto A com aumento da temperatura do absorvente de CO2, com o aumento da concentração de sevoflurano

e com a diminuição das taxas de fluxo de gás corrente. Tem sido relatado que a concentração do Composto A aumenta

significativamente com a desidratação prolongada da cal baritada. Sob situação clínica, as mais altas concentrações de Composto A

no circuito anestésico, com cal sodada como absorvente de CO2, foram de 15 ppm para pacientes pediátricos e de 32 ppm para

adultos. Entretanto, as concentrações de 61 ppm foram encontradas em pacientes sob sistemas de cal baricada como absorvente de

CO2. O nível de Composto A no qual ocorre toxicidade para humanos não é conhecido. Embora a exposição a sevoflurano em

sistemas de baixo fluxo seja limitada, não há evidência de disfunção renal atribuída ao Composto A.

Composto B: em situações clínicas, a concentração de Composto B detectada no circuito anestésico não excedeu 1,5 ppm.

Exposição inalatória ao Composto B, sob concentração até 2.400 ppm (0,24%), por três horas, resultou em ausência de eventos

adversos nos parâmetros renais ou na histologia tecidual em ratos Wistar.

Carcinogênese: estudos com carcinogenicidade não foram realizados. Nenhum efeito mutagênico foi observado, conforme estudo

realizado pelo teste de Ames. Não houve indução de aberrações cromossômicas em culturas de células de mamíferos.

Anesevo®

(sevoflurano) não deve ser utilizado em pacientes com suscetibilidade genética conhecida ou suspeita de hipertermia

maligna. Anesevo®

(sevoflurano) não deve ser utilizado em pacientes com sensibilidade conhecida ou suspeita ao sevoflurano ou a

outro agente anestésico inalatório halogenado (por exemplo, histórico de hepatotoxicidade, incluindo geralmente aumento das

enzimas hepáticas, febre, leucocitose e/ ou eosinofilia temporária relacionada à anestesia com um desses agentes).

BioChimico

4005120-7 Texto de bula - Anesevo 7

Anesevo®

(sevoflurano) pode causar depressão respiratória, que pode ser agravada por pré-medicação narcótica ou outros agentes

que causam depressão respiratória. A respiração deve ser supervisionada e, se necessário, assistida.

(sevoflurano) somente deve ser administrado por médicos treinados na administração de anestesia geral. Recursos para a

manutenção da patência das vias aéreas, ventilação mecânica, administração de oxigênio e ressuscitação circulatória devem estar

disponíveis para uso imediato. Deve-se conhecer com exatidão a concentração de sevoflurano que está sendo liberada pelo

vaporizador. Como anestésicos voláteis diferem em suas propriedades físicas, apenas vaporizadores especificamente calibrados para

sevoflurano devem ser utilizados. A administração de anestésicos gerais deve ser individualizada de acordo com a resposta do

paciente. Hipotensão e depressão respiratória aumentam na medida em que a anestesia é aprofundada. Foram relatados casos

isolados de prolongamento de intervalo QT, muito raramente associados à torsade de pointes (em casos excepcionais, fatal). Deve-se

exercer cautela quando sevoflurano for administrado em pacientes suscetíveis. Também foram relatados casos isolados de arritmia

ventricular em pacientes pediátricos com Doença de Pompe. Anestésicos gerais, incluindo o sevoflurano, devem ser administrados

com cautela em pacientes com desordem mitocondrial.

Gerais

Durante a manutenção anestésica, o aumento da concentração de sevoflurano produz diminuição dose-dependente na pressão

sanguínea. A diminuição excessiva da pressão sanguínea pode estar relacionada ao aprofundamento da anestesia e, nestes casos,

pode ser corrigida pela diminuição da concentração de sevoflurano inspirado. Como com todos os anestésicos, a manutenção da

estabilidade hemodinâmica é importante para evitar isquemia miocárdica em pacientes com doenças arterial coronariana. A

recuperação da anestesia geral deve ser avaliada com cuidado, antes que os pacientes estejam dispensados da unidade de cuidados

pós-anestésica. Embora a recuperação da consciência geral ocorra dentro de minutos após a cessação da administração de

sevoflurano, o impacto sobre a função intelectual por 2 ou 3 dias após a anestesia não foi estudado. Como com outros anestésicos,

pequenas alterações no humor podem persistir por diversos dias após a administração do anestésico (ver 5. Advertências e

precauções – efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas).

Hepáticas

Casos muito raros de disfunção hepática leve, moderada e severa no pós-operatório ou hepatite com ou sem icterícia têm sido

relatados a partir de experiências pós-comercialização. Deve-se realizar uma avaliação clínica quando sevoflurano for administrado

em pacientes com uma condição hepática subjacente ou sob tratamento com fármacos conhecidos por causar disfunção hepática (ver

9. Reações adversas). Há relatos de que a exposição prévia a anestésicos com hidrocarbonetos halogenados pode aumentar o

potencial de lesão hepática, especialmente se esta ocorrer em um intervalo inferior a 3 meses.

Hipertermia maligna

Assim como outros agentes inalatórios, a anestesia com sevoflurano pode causar um estado hipermetabólico da musculatura

esquelética em indivíduos suscetíveis, levando a uma elevada demanda de oxigênio e consequente síndrome clínica conhecida como

hipertermia maligna. Esta síndrome é caracterizada por hipercapnia e pode incluir rigidez muscular, taquicardia, taquipneia, cianose,

arritmias e/ou instabilidade da pressão sanguínea. Alguns destes sinais inespecíficos podem aparecer durante uma anestesia leve,

hipóxia aguda, hipercapnia e hipovolemia. Em estudos clínicos, um caso de hipertermia maligna foi relatado. Adicionalmente,

houve relatos pós-comercialização de hipertermia maligna. Alguns desses relatos foram fatais. O tratamento consiste na

descontinuação dos agentes causadores (como sevoflurano), administração de dantrolene sódico intravenoso (consulte as

informações de prescrição do dantrolene sódico intravenoso para informações adicionais sobre o manejo dos pacientes) e aplicação

de medidas de suporte. Tal terapia inclui esforço vigoroso para restaurar a temperatura corpórea a valores normais, suportes

respiratório e circulatório como indicado e manejo dos distúrbios ácido-básicos, de fluidos e eletrólitos. Insuficiência renal pode

surgir tardiamente e, dentro do possível, o fluxo urinário deve ser monitorado e mantido.

Hipercalemia perioperatória

O uso de agentes anestésicos inalatórios foi associado a raros aumentos nos níveis de potássio sérico que resultaram em arritmias

cardíacas e morte de pacientes pediátricos durante o período pós-operatório. Pacientes com doenças neuromusculares latentes ou

manifestas, particularmente com distrofia muscular de Duchenne, parecem ser mais vulneráveis. O uso concomitante de

succinilcolina foi associado à maioria destes casos, mas não a todos. Estes pacientes também mostraram elevações significativas dos

níveis de creatinoquinase e, em alguns casos, alterações na urina consistentes com mioglobinúria. Apesar da similaridade deste

quadro à hipertermia maligna, nenhum destes pacientes exibiu sinais ou sintomas de rigidez muscular ou estado hipermetabólico.

Intervenção precoce e agressiva para o tratamento da hipercalemia e arritmias resistentes é recomendável, assim como subsequente

avaliação de doenças neuromusculares latentes.

Substituição de absorventes de CO2 dessecados

Casos raros de calor extremo, fumaça e/ou fogo espontâneo no aparelho de anestesia foram relatados durante o uso de Anesevo®

(sevoflurano) em conjunto com o uso de absorventes de CO2 dessecados, especificamente aqueles que contêm hidróxido de

potássio. Um aumento tardio incomum ou um declínio inesperado da concentração estabelecida no vaporizador pode estar associado

ao aquecimento excessivo dos absorventes de CO2. Uma reação exotérmica, degradação exacerbada de sevoflurano e produção de

produtos da degradação podem ocorrer quando os absorventes de CO2 estão dessecados, como ocorre após o período prolongado de

alto fluxo de gás seco através do reservatório dos absorventes de CO2. Os produtos de degradação de sevoflurano (metanol,

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formaldeído, monóxido de carbono, e Composto A, B, C e D) foram observados no circuito respiratório de uma máquina

experimental de anestesia, usando absorventes de CO2 dessecados e concentrações máximas de sevoflurano (8%) por um período de

tempo longo (≥ 2 horas). As concentrações de formaldeído observadas no circuito respiratório de anestesia (utilizando absorventes

contendo hidróxido de sódio) foram consistentes com os níveis que sabidamente causam irritação respiratória suave. A relevância

clínica da presença dos produtos de degradação observados neste modelo experimental sob condições extremas é desconhecida.

Quando um médico suspeita que os absorventes de CO2 possam estar dessecados, eles devem ser substituídos antes da

administração do Anesevo®

(sevoflurano), O indicador de cor desses absorventes não muda necessariamente como resultado de

dessecamento. Consequentemente, a falta de mudança significativa de cor não deve ser entendida como um estado de hidratação

adequado. Os absorventes de CO2 devem ser substituídos rotineiramente, independentemente da coloração do indicador.

Disfunção renal

Devido ao baixo número de casos estudados de pacientes com insuficiência renal (creatinina sérica basal maior do que 1,5 mg/dL), a

segurança do uso de sevoflurano neste grupo de pacientes ainda não pode ser completamente estabelecida. Portanto, o sevoflurano

deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal.

Anestesia neurocirúrgica

Em pacientes com risco de aumento da pressão intracraniana, o sevoflurano deve ser administrado cautelosamente, em conjunto

com manobras para reduzir a pressão intracraniana, como a hiperventilação.

Convulsões

Raros casos de convulsão foram relatados associados com o uso de sevoflurano (ver 5. Advertências e Precauções – Uso pediátrico

e 9. Reações adversas)

Cuidados e advertências para populações especiais

Uso em idosos:

Ficou demonstrado que sevoflurano é um agente efetivo e seguro para indução e manutenção anestésicas. A dosagem deve ser

individualizada e titulada para efeito desejado de acordo com a idade e quadro clínico do paciente.

Uso pediátrico:

individualizada e titulada para o efeito desejado de acordo com a idade e quadro clínico do paciente. A utilização de sevoflurano foi

associada com convulsões. Muitas dessas ocorreram em crianças e adultos jovens a partir de 2 meses de idade, a maioria dos quais

não possuíam fatores de risco predisponentes. Julgamento clínico deve ser exercido quando se utilizar sevoflurano em pacientes sob

risco de convulsões (ver 9. Reações adversas).

Gravidez:

Estudos de reprodução foram realizados em ratos e coelhos em doses de até 1,0 CAM (concentração alveolar mínima) e não

revelaram qualquer evidência de dano à fertilidade ou prejuízo ao feto causados pelo sevoflurano. Não existem estudos adequados e

bem controlados em mulheres grávidas e, portanto, sevoflurano deve ser usado durante a gravidez apenas se absolutamente

necessário. A segurança do sevoflurano foi demonstrada em estudo clínico, tanto para mães quanto para conceptos, quando utilizado

para anestesia de parto tipo cesárea; a segurança para uso durante o trabalho de parto e parto normal não foi demonstrada.

Sevoflurano, assim como outros agentes inalatórios, possui efeito relaxante no útero com risco potencial para sangramento uterino.

Julgamento clínico deve ser exercido quando sevoflurano foi utilizado durante anestesia obstétrica.

Categoria de Risco: B

Este medicamento não deve ser utilizado em mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação:

Não se sabe se o sevoflurano ou seus metabólitos são excretados no leite humano. Devido à falta de experiência documentada,

mulheres lactantes devem ser orientadas a não amamentarem por 48 horas após a administração de sevoflurano e descartar o leite

produzido neste período.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas:

Os pacientes devem ser advertidos de que o desempenho em atividades que requeiram atenção constante, tais como conduzir

Agentes beta-simpatomiméticos como isoprenalina e agentes alfa- e beta-simpatomiméticos como adrenalina e noradrenalina devem

ser usados com precaução durante a narcose com Anesevo®

(sevoflurano), devido ao risco potencial de arritmia ventricular.

Inibidores não seletivos de monoaminoxidase (MAO): risco de crises durante operação. Geralmente, é recomendado que o

tratamento seja suspenso 2 semanas anteriormente à cirurgia. O sevoflurano pode levar a uma marcada hipotensão em pacientes

tratados com antagonistas de cálcio, em particular derivados da di-hidropiridina. Precaução deve ser exercida quando antagonistas

de cálcio, precaução deve ser exercida quando antagonistas de cálcio são utilizados concomitantemente com anestésicos inalatórios

devido ao risco de efeito inotrópico negativo aditivo. O uso concomitante de succinilcolina com agentes anestésicos inalantes tem

sido associado com raros aumentos dos níveis do potássio sérico que resultaram em arritmias cardíacas e morte em pacientes

pediátricos durante o período pós-operatório.

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A) Medicamentos com importante potencial de interação observado

Benzodiazepínicos e opioides: do mesmo modo como ocorre com os demais anestésicos inalatórios, espera-se que os

benzodiazepínicos e opioides diminuam a CAM do sevoflurano. A administração de sevoflurano é compatível com os

benzodiazepínicos e opioides comumente utilizados na prática cirúrgica.

Bloqueadores neuromusculares: assim como outros agentes anestésicos inalatórios, sevoflurano afeta tanto a intensidade quanto a

duração do bloqueio neuromuscular produzido por relaxantes musculares não despolarizantes. Quando utilizado como suplemento

para anestesia feita com alfentanila/N2O, o sevoflurano potencializa o bloqueio neuromuscular induzido com pancurônio, vecurônio

e atracúrio. Os ajustes de dose para estes miorrelaxantes, quando administrados com sevoflurano, são similares àqueles requeridos

com isoflurano. O efeito do sevoflurano na succinilcolina e a duração da despolarização do bloqueio neuromuscular não foram

avaliados. A redução de dose dos bloqueadores neuromusculares durante a indução anestésica pode resultar em retardo para se

atingir condições adequadas para a intubação endotraqueal ou relaxamento muscular inadequado, porque a potencialização dos

bloqueadores neuromusculares é observada poucos minutos após o início da administração de sevoflurano. Dentre os agentes não

despolarizantes, as interações com vecurônio, pancurônio e atracúrio foram estudadas. Na ausência de orientações específicas: (1)

para intubação endotraqueal, não reduza a dose dos relaxantes musculares não despolarizantes; e (2) durante a manutenção da

anestesia, é desejável reduzir a dose dos relaxantes musculares não despolarizantes, de modo análogo ao feito durante anestesia com

N2O/opioides. A administração de doses suplementares de relaxantes musculares deve ser orientada pela resposta à estimulação

nervosa.

Indutores da CYP2E1: produtos medicinais e compostos que aumentam a atividade da isoenzima CYP2E1 do citocromo P450,

como a isoniazida e o álcool, podem aumentar o metabolismo do sevoflurano e levar a aumentos significantes nas concentrações de

fluoreto no plasma. (ver 3. Características Farmacológicas – Farmacocinética, Metabolismo e Íon fluoreto).

Óxido nitroso: do mesmo modo como ocorre com os demais anestésicos voláteis halogenados, a CAM do sevoflurano diminui

quando administrado em combinação com óxido nitroso. A CAM equivalente está reduzida em aproximadamente 50 % nos adultos

e 25% nos pacientes pediátricos.

B) Medicamentos sem potencial de interação clinicamente importante ou sem interação observada

O sevoflurano mostrou-se seguro e efetivo quando administrado concomitantemente a uma grande variedade de fármacos,

geralmente encontrados no ambiente cirúrgico, tais como: agentes do sistema nervoso central, fármacos autônomos, miorrelaxantes,

anti-infecciosos (incluindo aminoglicosídeos), hormônios e substitutos sintéticos, hemoderivados e fármacos cardiovasculares

(incluindo epinefrina).

Barbitúricos: a administração de sevoflurano é compatível com os barbitúricos comumente utilizados na prática cirúrgica.

C) Interações medicamento-exame laboratorial

O uso de sevoflurano pode provocar alterações nos testes de glicose sanguínea e de contagem de leucócitos. Casos ocasionais de

alterações transitórias em teste de função hepática foram relatados com o uso de sevoflurano e agentes de referência. Aumentos

transitórios nos níveis de fluoreto inorgânico sérico podem ocorrer durante e após a anestesia com sevoflurano. O pico das

concentrações de fluoreto inorgânico geralmente ocorre dentro de 2 horas do término da anestesia com sevoflurano e retornam ao

nível pré-operatório em 48 horas. Em ensaios clínicos, concentrações elevadas de fluoreto não foram associadas à disfunção renal.

Anesevo®

(sevoflurano) não contém conservantes e, durante seu prazo de validade, apresenta estabilidade a temperatura ambiente

(15 e 30°C). Embora seja bastante estável, deve-se evitar calor excessivo por período prolongado.

Prazo de validade: se armazenado nas condições indicadas, este medicamento se manterá próprio para consumo pelo prazo de

validade de 24 meses, a partir da data de fabricação.

Características Físicas e Organolépticas:

(sevoflurano) é um líquido claro e incolor, não inflamável e não explosivo. Não possui odor irritativo; é pouco solúvel em

água, mas miscível com etanol, éter, clorofórmio ou benzeno de petróleo

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Posologia

• Pré-medicação: deve ser selecionada de acordo com a necessidade individual do paciente e decisão médica do

anestesiologista.

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4005120-7 Texto de bula - Anesevo 10

• Anestesia cirúrgica: a concentração de sevoflurano liberada pelo vaporizador durante a anestesia deve ser conhecida.

Isto pode ser controlado através do uso de vaporizadores calibrados especificamente para sevoflurano.

• Indução: a dosagem deve ser individualizada e titulada para o efeito desejado de acordo com a idade e quadro clínico do

paciente. Um barbitúrico de ação curta ou outro agente indutor intravenoso pode ser administrado seguindo-se a inalação

de sevoflurano. A indução com sevoflurano deve ser realizada em oxigênio, ou em uma mistura do oxigênio/óxido

nitroso. Para indução anestésica, as concentrações inspiradas de até 8% de sevoflurano geralmente produzem anestesia

cirúrgica em menos de 2 minutos, tanto em adultos quanto em crianças.

• Manutenção: níveis cirúrgicos de anestesia podem ser sustentados com concentrações de 0,5 a 3% de sevoflurano, com

ou sem uso concomitante de óxido nitroso. (ver 6. Interações Medicamentosas)

Valores da CAM para pacientes adultos e pediátricos, de acordo com a idade

Idade dos pacientes (anos) Sevoflurano em oxigênio Sevoflurano em 65% de N2O/35% O2

0-1 mês* 3,3%

1 - < 6 meses 3,0%

6 meses - < 3 anos 2,8% 2,0%

3 -12 2,5%

25 2,6% 1,4%

40 2,1% 1,1%

60 1,7% 0,9%

80 1,4% 0,7%

*Neonatos com idade gestacional completa. A CAM para prematuros não foi determinada.

**Em pacientes pediátricos de 1 a <3 anos, foi usada mistura de 60% N2O/ 40% O2.

• Despertar: após anestesia com sevoflurano, o tempo de despertar anestésico é geralmente curto; portanto, os pacientes

podem necessitar mais precocemente de analgésicos no pós-operatório.

• Idosos: a CAM (concentração alveolar mínima) diminui com o aumento da idade. A concentração média de sevoflurano

para atingir a CAM em pacientes de 80 anos é de aproximadamente 50% daquela requerida para um paciente de 20 anos

de idade.

Assim como todos os anestésicos inalatórios potentes, sevoflurano pode causar depressão cardiorrespiratória dose-dependente.

Muitos eventos adversos são leves ou moderados na intensidade e transitórios na duração. Náuseas, vômitos e delírios têm sido

observados no período pós-operatório, conseqüências comuns da cirurgia e da anestesia geral, que podem ser devidas ao anestésico

inalatório ou outro agente administrado no período intra ou pós-operatório, ou devidas à resposta do paciente ao procedimento

cirúrgico. Todos os eventos considerados como provavelmente relacionados à administração de sevoflurano estão descritos a seguir.

As seguintes definições de freqüências foram adotadas: muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 e <1/10); incomum (≥1/1000 e

<1/100); rara (≥1/10000 e <1/1000); muito rara (<1/10000), incluindo relatos isolados. O tipo, severidade e freqüência das reações

adversas em pacientes usando sevoflurano foram comparáveis àquelas observadas em pacientes que usaram drogas de referência.

Reação muito comum (≥1/10): agitação, bradicardia, hipotensão, tosse, náusea e vômitos.

Reação comum (≥ 1/100 e <1/10): sonolência, tontura, cefaleia, taquicardia, hipertensão, alterações respiratórias, laringoespasmos,

hipersecreção salivar, calafrios e pirexia, glicose sangüínea anormal, teste anormal de função de função hepática*, contagem de

leucócitos anormal, aumento nos níveis de fluoreto** e hipotermia.

Reação incomum (≥1/1000 e <1/100): bloqueio átrio ventricular completo.

*Casos ocasionais das alterações transitórias em teste de função hepática foram relatados com o uso de sevoflurano e agentes de

referência.

**Aumentos transitórios nos níveis de fluoreto inorgânico sérico podem ocorrer durante após a anestesia com sevoflurano. O pico

das concentrações de fluoreto inorgânico geralmente ocorre dentro de 2 horas do término da anestesia com sevoflurano e retornam

ao nível pré-operatório em 48 horas. Em ensaios clínicos, concentrações elevadas de fluoreto não foram associadas à disfunção

renal.

Frequência desconhecida: prolongamento do intervalo QT associado com torsade.

Eventos adversos da experiência pós-comercialização:

Eventos adversos foram espontaneamente relatados durante o período de comercialização do sevoflurano. Estes eventos foram

relatados por uma população com taxa de exposição desconhecida. Portanto, não é possível estimar a verdadeira incidência dos

eventos adversos ou estabelecer uma relação de exposição ao sevoflurano.

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Eventos adversos pós-comercialização de sevoflurano

Sistema/Órgão Reação adversa

Alterações do sistema imune Reação anafilática*

Reação anafilactoide

Hipersensibilidade*

Alterações do sistema nervoso

Convulsão

Distonia

Alterações cardíacas Parada cardíaca**

Alterações respiratórias, torácicas e mediastinais

Broncoespasmo

Dispnéia*

Respiração com dificuldade*

Alterações hepatobiliares

Hepatite

Falência hepática

Necrose hepática

Alterações de pele e tecido subcutâneo

Rash*

Urticária

Prurido

Dermatite de contato*

Edema de face*

Alterações gerais Hipertermia maligna

Desconforto torácico*

*Pode estar associado a reação de hipersensibilidade, particularmente em associação a exposição ocupacional por longo período a

agentes anestésicos inalatórios.

**Houve relatos muito raros na pós comercialização de casos de parada cardíaca no ajuste do uso de sevoflurano.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.