Bula do Antivirax para o Profissional

Antivirax

aciclovir

EMS S/A

Creme

50mg/g

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

APRESENTAÇÃO

Antivirax creme é apresentado em bisnagas contendo 10 g.

USO TÓPICO

USO ADULTO E USO PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO

Cada 1 grama contém:

aciclovir ........................................................................................................ 50 mg

excipientes * ............................................q.s.p.............................................. 1 g

*propilenoglicol, oleato de decila, álcool cetoestearílico, álcool cetoestearílico etoxilado, edetato

dissódico diidratado, citrato de sódio diidratado, laurilsulfato de sódio, simeticona, metilparabeno,

propilparabeno e água purificada.

II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Antivirax é usado no tratamento de infecções pelo vírus Herpes simplex na pele e nas mucosas, incluindo

herpes genital inicial e recorrente.

É indicado também na supressão (prevenção de recidivas) de infecções recorrentes por Herpes simplex

em pacientes imunocompetentes e na profilaxia de infecções por Herpes simplex em pacientes

imunocomprometidos. Antivirax é usado, ainda, no tratamento de infecções de Herpes zoster. Estudos

têm demonstrado que o tratamento precoce de Herpes zoster com Antivirax produz efeito benéfico na dor

e pode reduzir a incidência de neuralgia pós-herpética (dor associada ao Herpes zoster). Antivirax

também é usado no tratamento de pacientes seriamente imunocomprometidos.

Antivirax reduziu significativamente a replicação viral, a formação de novas lesões e a duração dos

sintomas nos casos de herpes recorrente (81,5% dos casos)1

1

AM, ROMPALO, et al. Oral acyclovir for treatment of first-episode herpes simplex virus proctitis. [s.l.],

v. 259, n. 19, p. 2879-2881, 1988. ISSN.

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação:

O aciclovir é um nucleosídeo sintético, análogo da purina, com atividade inibitória in vitro e in vivo

contra os vírus da família herpesvírus, incluindo vírus Herpes simplex (VHS), tipos 1 e 2; vírus Varicella

zoster (VVZ); vírus Epstein Barr (VEB) e Citomegalovirus (CMV). Em culturas celulares, o aciclovir

tem maior atividade antiviral contra o VHS-1, seguido (em ordem decrescente de potência) pelo VHS-2,

VVZ, VEB e CMV.

A atividade inibitória do aciclovir sobre VHS-1, VHS-2, VVZ, VEB e CMV é altamente seletiva. Uma

vez que a enzima timidina quinase (TQ) de células normais não infectadas não utiliza o aciclovir como

substrato, a toxicidade do aciclovir para as células do hospedeiro mamífero é baixa.No entanto, a TQ

codificada pelo VHS, VVZ e VEB converte o aciclovir em monofosfato de aciclovir, um análogo

nucleosídeo que é, então, convertido em difosfato e, finalmente, em trifosfato, por enzimas celulares. O

trifosfato de aciclovir interfere com a DNA- polimerase viral e inibe a replicação do DNA viral,

resultando na terminação da cadeia seguida da incorporação do DNA viral.

Efeitos farmacodinâmicos:

A administração prolongada ou repetida de aciclovir em pacientes seriamente imunocomprometidos pode

resultar na seleção de cepas de vírus com sensibilidade reduzida, que podem não responder ao tratamento

contínuo com aciclovir.

A maioria das cepas com sensibilidade reduzida, isoladas clinicamente, mostrou-se relativamente

deficiente em TQ viral. No entanto, também foram relatadas cepas com TQ viral ou DNA-polimerase

alteradas. A exposição do VHS isolado clinicamente ao aciclovir, in vitro, também pode levar ao

aparecimento de cepas menos sensíveis. A relação entre a sensibilidade do VHS isolado clinicamente,

determinada in vitro e a resposta clínica ao tratamento com aciclovir não está bem definida.

Todos os pacientes devem ser orientados, a fim de evitar a potencial transmissão do vírus, particularmente

quando há lesões ativas presentes.

Propriedades farmacocinéticas:

Absorção

O aciclovir é apenas parcialmente absorvido no intestino. As médias das concentrações plasmáticas

máximas atingidas em estado estável de equilíbrio (Cmáx), após doses de 200 mg, administradas a cada

quatro horas, foram de 3,1 µM (0,7 µg/mL) e os níveis plasmáticos mínimos equivalentes (Cmín) foram de

1,8 µM (0,4 µg/mL). Os níveis de Cmáx correspondentes após doses de 400 mg e 800 mg, administradas a

cada quatro horas, foram de 5,3 µM (1,2 µg/mL) e 8 µM (1,8 µg/mL) respectivamente, e os níveis

equivalentes de Cmín foram de 2,7 µM (0,6 µg/mL) e 4µM (0,9 µg/mL).

Em adultos, as médias das concentrações plasmáticas máximas atingidas (Cmáx) após infusão por uma

hora de 2,5 mg/kg; 5 mg/kg; 10 mg/kg ou 15 mg/kg foram 22,7 µM (5,1 µg/mL); 43,6 µM (9,8µg/mL);

92 µM (20,7 µg/mL) e 105 µM (23,6 µg/mL), respectivamente. Os níveis mínimos equivalentes (Cmín),

sete horas mais tarde, foram de 2,2 µM (0,5 µg/mL); 3,1 µM (0,7µg/mL); 10,2 µM (2,3 µg/mL) e

8,8 µM (2,0µg/mL), respectivamente.

Em crianças com mais de 1 ano de idade, foram observados médias das concentrações plasmáticas

máximas (Cmáx) e níveis mínimos (Cmín) semelhantes quando uma dose de 250 mg/m2 foi substituída por

5mg/kg, e uma dose de 500 mg/m2 foi substituída por 10 mg/kg.

Em recém-nascidos (0-3 meses de vida) tratados com doses de 10 mg/kg, administradas por um período

de infusão de uma hora a cada oito horas, a Cmáx verificada foi de 61,2 µM (13,8 µg/mL) e a Cmín, de 10,1

µM (2,3 µg/mL).

Distribuição

Os níveis do fluido cérebro-espinhal são de aproximadamente 50% dos níveis plasmáticos

correspondentes. A ligação às proteínas plasmáticas é relativamente baixa (9 a 33%), e não estão previstas

interações medicamentosas que envolvam deslocamento do sítio de ligação.

Eliminação

Em adultos, a meia-vida plasmática final do aciclovir, após administração de Antivirax por infusão, é de

aproximadamente 2,9 horas. A maior parte da droga é excretada inalterada pelos rins. O clearance renal

do aciclovir é substancialmente superior ao da creatinina, indicando que a secreção tubular, além da

filtração glomerular, contribui para a eliminação renal da droga. A 9- carboximetoximetilguanina é o

único metabólito significativo do aciclovir, responsável por 10-15% da dose excretada na urina. Quando o

aciclovir é administrado uma hora após 1 g de probenecida, a meia-vida final e a área sob a curva de

tempo da concentração plasmática estendem-se para 18% e 40%, respectivamente.

Em recém-nascidos (0 a 3 meses de vida) tratados com 10 mg/kg administrados por infusão, durante um

período de uma hora a cada oito horas, o tempo de meia-vida terminal foi de 3,8 horas.

Populações de pacientes especiais

Em pacientes com insuficiência renal crônica, verificou-se que a meia-vida final foi de 19,5 horas. A

meia-vida média do aciclovir durante a hemodiálise foi de 5,7 horas. Os níveis plasmáticos de aciclovir

caíram aproximadamente 60% durante a diálise.

Em idosos, o clearance corporal total cai com o aumento da idade, associado à diminuição no clearance

da creatinina, apesar de haver pouca alteração na meia-vida plasmática final.

Os estudos não demonstraram alterações no comportamento farmacocinético do aciclovir ou da

zidovudina quando ambos foram administrados simultaneamente a pacientes infectados pelo HIV.

O aciclovir é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao aciclovir ou ao valaciclovir.

Pacientes com insuficiência renal e idosos:

O aciclovir é eliminado por clearance renal e por isso, a dose deve ser reduzida em pacientes com

insuficiência renal (ver Posologia e Modo de uso). Para idosos, deve ser considerada a redução na

dosagem, uma vez que estes pacientes normalmente têm a função renal reduzida.

Tanto pacientes com insuficiência renal quanto idosos têm risco aumentado de desenvolver efeitos

adversos neurológicos, e devem ser monitorados cuidadosamente.

Em casos reportados, essas reações foram geralmente reversíveis com a descontinuação do tratamento

(ver Reações Adversas).

Deve-se manter a hidratação adequada em pacientes que estejam recebendo altas doses de aciclovir.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Deve-se levar em conta os resultados dos estudos clínicos disponíveis e o perfil dos eventos adversos já

descritos, quando considerar a habilidade do paciente em dirigir e operar máquinas. Não existem estudos

para investigar os efeitos do aciclovir na habilidade de dirigir ou operar máquinas. Um efeito prejudicial

sobre estas atividades não pode ser previsto a partir da farmacologia da droga.

Gravidez e Lactação

O uso comercial de aciclovir tem produzido registros do uso de formulações de Antivirax durante a

gravidez. Os dados encontrados não demonstraram aumento no número de defeitos congênitos nos

indivíduos expostos a Antivirax, quando comparados à população em geral. E nenhum desses defeitos

congênitos mostrou um padrão único ou consistente que pudesse sugerir uma causa comum.

O uso de Antivirax deve ser considerado apenas quando o benefício potencial for maior que a

possibilidade de riscos para o feto.

Após administração oral de 200 mg de aciclovir, cinco vezes ao dia, foi detectado aciclovir no leite

materno em concentrações variando entre 0,6 a 4,1 vezes os níveis plasmáticos correspondentes. Esses

níveis poderiam, potencialmente, expor os lactentes a doses de aciclovir de até 0,3 mg/kg/dia. Deve-se

tomar cuidado caso o Antivirax seja administrado a mulheres que estejam amamentando.

Categoria B de risco na gravidez

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

cirurgião-dentista.

Mutagênese

Os resultados de uma ampla variedade de testes de mutagenicidade in vitro e in vivo indicam que o

aciclovir representa um risco genético pouco provável para o homem.

Carcinogênese

Em estudos de longo prazo em ratos e camundongos, aciclovir não mostrou nenhuma carcinogenicidade.

Teratogênese

A administração sistêmica do aciclovir em testes padronizados internacionalmente aceitos não produziu

efeitos embriotóxicos ou teratogênicos em coelhos, ratos ou camundongos. Em um teste não padronizado

em ratos, foram observadas anomalias fetais, porém apenas após doses subcutâneas tão altas que

produziram toxicidade materna. A relevância clínica destes resultados é incerta.

Fertilidade

Efeitos adversos amplamente reversíveis sobre a espermatogênese em associação com toxicidade global

em ratos e cães, foram relatados apenas com doses de aciclovir muito maiores do que os empregados

terapeuticamente. Estudos de duas gerações em camundongos não revelaram qualquer efeito sobre a

fertilidade do aciclovir administrado oralmente.

Não existem dados que indiquem que aciclovir afete a fertilidade das mulheres.

Em um estudo com 20 pacientes homens com contagem de espermatozoides normal, aciclovir

administrado oralmente em doses de até 1g por dia durante 6 meses não demonstrou afetar a contagem, a

Não foi identificada nenhuma interação clinicamente significativa.

O aciclovir é eliminado primariamente inalterado na urina, via secreção tubular renal ativa. Qualquer

droga administrada concomitantemente, que afete esse mecanismo, pode aumentar a concentração

plasmática do aciclovir. A probenecida e a cimetidina aumentam a área sob a curva (ASC) do aciclovir

por esse mecanismo, e reduzem o clearance renal do aciclovir. De modo similar, aumentos nas ASCs

plasmáticas do aciclovir e do metabólito inativo de micofenolato de mofetil, um agente imunossupressor

usado em pacientes transplantados, foram demonstrados quando as drogas foram coadministradas.

Entretanto, nenhum ajuste de dose é necessário por causa do amplo índice terapêutico do aciclovir.

Cuidados de armazenamento

Proteger da luz e umidade e conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C).

O prazo de validade é de 24 meses após a data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico / Características organolépticas

Os comprimidos de Antivirax são azuis, circulares e biconvexos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Modo de uso

Uso exclusivamente oral.

Posologia

Tratamento de Herpes simples em adultos:

Um comprimido de Antivirax 200 mg, cinco vezes ao dia, com intervalos de aproximadamente quatro

horas, omitindo-se a dose noturna. O tratamento precisa ser mantido por cinco dias, mas deve ser

estendido em infecções iniciais graves. Em pacientes gravemente imunocomprometidos (por exemplo,

após transplante de medula óssea) ou com distúrbios de absorção intestinal, a dose pode ser duplicada

(400 mg) ou, alternativamente, pode-se considerar a administração de doses intravenosas.

A administração das doses deve ser iniciada tão cedo quanto possível, após o surgimento da infecção.

Para os episódios recorrentes, isso deve ser feito, de preferência, durante o período prodrômico ou

imediatamente após aparecerem os primeiros sinais ou sintomas.

Supressão de Herpes simples em adultos imunocompetentes:

Um comprimido de Antivirax 200 mg, quatro vezes ao dia, em intervalos de aproximadamente seis horas.

Muitos pacientes podem ser convenientemente controlados com um regime de 400 mg, duas vezes ao dia,

com intervalos de aproximadamente 12 horas. Uma redução da dose para 200 mg, três vezes ao dia, em

intervalos de aproximadamente oito horas, ou até duas vezes ao dia, em intervalos de aproximadamente

12 horas, podem mostrar-se eficazes.

Em alguns pacientes, podem ocorrer reinfecções em regime de doses totais diárias de 800 mg de

Antivirax.

O tratamento deve ser interrompido periodicamente, em intervalos de seis a doze meses, a fim de que se

possa avaliar o progresso obtido na história natural da doença.

Profilaxia de Herpes simples em adultos:

Em pacientes imunocomprometidos, recomenda-se um comprimido de Antivirax 200 mg, quatro vezes ao

dia, em intervalos de aproximadamente seis horas.

Para pacientes gravemente imunocomprometidos (por exemplo, após transplante de medula óssea) ou

com problemas de absorção intestinal, a dose pode ser dobrada (400 mg) ou, alternativamente,

considerada a administração de doses intravenosas.

A duração da administração profilática é determinada pela duração do período de risco.

Tratamento de Herpes zoster em adultos:

Doses de 800 mg de Antivirax, cinco vezes ao dia, em intervalos de aproximadamente quatro horas,

omitindo-se a dose noturna. O tratamento deve ter a duração de sete dias.

Em pacientes gravemente imunocomprometidos (por exemplo, após transplante de medula óssea) ou com

problemas de absorção intestinal, deve ser considerada a administração de doses intravenosas.

A administração das doses deve ser instituída tão cedo quanto possível, após o surgimento da infecção. O

tratamento proporciona melhores resultados se for iniciado assim que apareçam as erupções cutâneas.

Tratamento em pacientes gravemente imunocomprometidos:

Doses de 800 mg de Antivirax, quatro vezes ao dia, em intervalos de aproximadamente seis horas.

No tratamento de pacientes receptores de medula óssea, esta dose deve ser precedida por terapia de um

mês com Antivirax intravenoso. A duração do tratamento estudada em pacientes após transplante de

medula óssea foi de seis meses (de um a sete meses após o transplante). Em pacientes portadores de HIV

avançado, o tratamento estudado foi de 12 meses, mas é desejável que estes pacientes continuem o

tratamento por um período maior.

Crianças:

Para tratamento, assim como para profilaxia, de infecções por herpes simples em crianças

imunocomprometidas com mais de 2 anos de idade, as doses são as mesmas indicadas para adultos.

Em crianças menores de 2 anos de idade deve-se administrar metade da dose (200 mg) de Antivirax,

quatro vezes ao dia (ou 20 mg/kg - não excedendo 800 mg/dia - quatro vezes ao dia). Manter por cinco

dias.

Não há dados disponíveis relativos à supressão de infecções por Herpes simplex ou ao tratamento de

infecção de Herpes zoster em crianças imunocompetentes.

Alguns dados limitados sugerem que em crianças imunocomprometidas com mais de 2 anos a dose do

adulto pode ser utilizada.

Insuficiência renal:

Antivirax deve ser administrado com cautela a pacientes com insuficiência renal. Hidratação adequada

deve ser mantida.

Para o tratamento e a profilaxia de infecções de Herpes simples, em pacientes com insuficiência renal, as

doses orais recomendadas não levarão ao acúmulo de aciclovir acima dos níveis que foram estabelecidos

como sendo seguros por infusão intravenosa. Entretanto, para pacientes com insuficiência renal grave

(clearance da creatinina inferior a 10 mL/minuto), recomenda-se ajuste de dose para 200 mg, duas vezes

ao dia, em intervalos de aproximadamente 12 horas.

Para o tratamento das infecções de Herpes zoster e na administração a pacientes seriamente

imunocomprometidos, recomenda-se ajustar a dose para 800 mg, duas vezes ao dia, em intervalos de

aproximadamente 12 horas, nos pacientes com insuficiência renal grave (clearance da creatinina inferior

a 10 mL/minuto), e para 800 mg, três ou quatro vezes ao dia, em intervalos de aproximadamente oito

horas para pacientes com insuficiência renal moderada (clearance da creatinina na faixa de 10-25

mL/minuto).

As categorias de frequência associadas às reações adversas listadas abaixo são estimadas. Para a maioria

dos eventos, não estavam disponíveis dados adequados para estimar a incidência. Além disso, eventos

adversos podem variar sua incidência dependendo da indicação.

Reação muito comum (> 1/10)

Reação comum (> 1/100 e < 1/10)

Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100)

Reação rara (> 1/10.000 e < 1/1.000)

Reação muito rara (< 1/10.000)

Reações comuns (>1/100 e <1/10):

- dor de cabeça, tonteira. Estas reações são reversíveis, e geralmente relatadas por pacientes com

distúrbios renais, ou com outros fatores predisponentes (ver Advertências e Precauções).

- náusea, vômito, diarreia, dores abdominais;

- prurido, erupções cutâneas (incluindo fotossensibilidade);

- fadiga, febre.

Reações incomuns (>1.000 e <1/100):

- urticária, alopecia difusa acelerada. Esta reação está associada a uma grande variedade de doenças e

medicamentos. A relação deste evento com a terapia com aciclovir é incerta.

Reações raras (>1/10.000 e <1/1.000):

- anafilaxia;

- dispneia;

- aumentos reversíveis da bilirrubina e das enzimas hepáticas;

- angioedema;

- aumento nos níveis de ureia e creatinina sanguínea.

Reações muito raras (<1/10.000):

- anemia, leucopenia e trombocitopenia;

- agitação, confusão, tremor, ataxia , disartria, alucinações, sintomas psicóticos, convulsões, sonolência,

encefalopatia e coma. Estas reações são reversíveis, e geralmente relatadas por pacientes com distúrbios

renais, ou com outros fatores predisponentes (ver Advertências e Precauções);

- hepatite, icterícia;

- insuficiência renal aguda, dor renal. Esta última reação pode estar associada com insuficiência renal.

Em caso de eventos adversos, notifique-os ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –

NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou à Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.