Bula do Arovit produzido pelo laboratorio Bayer S.a.
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
Arovit®
(acetato de retinol)
Bayer S.A.
Drágeas 50.000 UI
AROVIT®
acetato de retinol
APRESENTAÇÕES
Drágea contendo 50.000 UI de acetato de retinol (vitamina A). Embalagem com 30 drágeas.
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada drágea contém:
acetato de retinol (vitamina A) .................................................... 50.000 UI
(correspondente a cerca de 17 mg de acetato de retinol)
Excipientes: sacarose, amido, amidoglicolato de sódio, betacaroteno, cantaxantina, celulose microcristalina,
estearato de magnésio, goma arábica, óxido de magnésio, petrolato branco, povidona, talco e petrolato líquido.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Hipovitaminose A (carência de vitamina A) caracterizada por: cegueira noturna, xeroftalmia, ceratomalácia,
manchas de Bitot, xerose cutânea, distúrbios da queratinização (hiperqueratose folicular), atrofia das glândulas
sebáceas e mucosas e crescimento retardado.
A deficiência prolongada de vitamina A pode causar uma grave doença carencial, a hipovitaminose A, que pode,
por sua vez, acarretar xeroftalmia e cegueira. Embora possa ser prevenida, a hipovitaminose A ainda é um
problema de saúde pública em vários países em desenvolvimento. Os autores apresentaram neste estudo uma
visão geral da deficiência da vitamina A no mundo, especialmente no Brasil.
A deficiência de vitamina A no Brasil: um panorama. De Souza, W. A.; Da Costa; Vilas Boas, O. M.: Rev.
Panam. Salud Publica, 2002, Sep.; 12 (3):173-9.
A suplementação de vitamina A tem sido exaustivamente estudada em termos de saúde e impacto nutricional. A
suplementação tem sido amplamente implementada por ser relativamente simples e de baixo custo. David Ross
relatou a importância da suplementação da vitamina A, dado que a deficiência de vitamina A é um importante
problema de saúde pública. O tratamento com doses baixas de vitamina A é recomendado para mulheres com
cegueira noturna e/ou manchas de Bitot. Dada a evidencia de custo-benefício da suplementação de vitamina A é
essencial que programas eficazes de suplementação desta vitamina estejam disponíveis para toda a população
onde a deficiência de vitamina A é um importante problema de saúde pública.
David A. Ross. Recommendations for Vitamin A supplementation. The American Society for Nutritional
Sciences, J. Nutr., 2002, Sep.: 132:2902-2906.
Propriedades Farmacodinâmicas
Vitamina A e a visão
A função mais bem definida da vitamina A é o seu papel na visão.
Na retina, a vitamina A constitui o grupo prostético das proteínas carotenoides que fornecem a base molecular da
excitação visual.
O branqueamento fotoquímico da rodopsina nos vertebrados resulta na isomerização cis-trans da base de Schiff
11-cis-retinal- protonada. A hidrólise desta base leva a formação de opsina e all-trans-retinal. Para que o
processo da visão continue, deve ocorrer a isomerização enzimática trans-a-cis do retinoide.
A rota de isomerização deve ser definida uma vez que existem nove rotas potenciais diferentes e a fonte de
energia deve ser identificada uma vez que os 11- cis-retinoides são mais energéticos do que seus isômeros all-
trans.
A energia para esta isomerização é fornecida por um processo mínimo de duas etapas envolvendo fosfolipídios
de membranas como fonte de energia.
Primeiramente, o all-trans-retinol (vitamina A) é esterificado no epitélio pigmentado da retina pela lecitina
retinol aciltransferase (LRAT) para produzir um ester all-trans-retinil.
Depois, este éster é diretamente transformado em 11-cis-retinol por uma enzima isômero-hidrolase, em um
processo que acopla a energia negativa livre da hidrólise do éster acil para a formação do 11- cis- retinoide
pigmentado.
Vitamina A, crescimento e desenvolvimento
Diversos estudos com animais demonstraram que a vitamina A é necessária para o desenvolvimento e
crescimento normal. Em muitas espécies animais a deficiência manifesta-se como perda do apetite, seguida por
rápida perda de peso e retardo do crescimento.
O ácido retinoico, que não pode ser convertido novamente em retinal, mantém o crescimento normal e a
diferenciação dos tecidos.
A vitamina A desempenha um papel relevante na diferenciação celular. A falta de vitamina A provoca a
queratinização do epitélio ciliado mucossecretor e outras alterações epiteliais.
Geralmente, alterações histopatológicas características no sistema respiratório precedem outras consequências da
deficiência de vitamina A no trato geniturinário, olhos e pele. Estas alterações incluem perda das secreções
normais, perda da homeostase hídrica normal através do epitélio, perda do transporte mucociliar, tendo como
consequência infecções recorrentes das vias aéreas, estreitamento do lúmen e perda da elasticidade provocando
aumento da resistência das vias aéreas e do esforço respiratório. Todas estas alterações são reversíveis com a
restauração dos níveis normais de vitamina A.
Tem-se especulado, entretanto, que a displasia pulmonar crônica ocorre se tal deficiência grave de vitamina A
for simultânea à lesão das vias pulmonares.
Uma vez que a vitamina A exerce um papel primário na síntese de glicoproteínas, a importância das
glicoproteínas para cada célula sugere que esta seja uma função igualmente importante da vitamina.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
Essencialmente todos os ésteres de retinila são convertidos em retinol no lúmen intestinal.
Nos enterócitos, o retinol é ligado a uma proteína celular específica de ligação ao retinol (cellular retinol-binding
protein, CRBP II), então é esterificado a ácidos graxos de cadeia longa pela lecitina retinol aciltransferase
(LRAT) para formar ésteres de retinila (principalmente palmitato de retinila), antes da incorporação aos
quilomícrons.
Os quilomícrons são as principais lipoproteínas intestinais. Estas grandes lipoproteínas (100 – 2000 nm de
diâmetro) consistem em agregados de milhares de moléculas de triacilglicerol e fosfolipídios unidas a ésteres de
retinila e outras vitaminas lipossolúveis, ésteres colesteril e algumas poucas apolipoproteínas específicas, de
modo característico.
Distribuição
Os quilomícrons atingem então a circulação geral via linfa intestinal e quilomícrons remanescentes são formados
como resultado da hidrólise do triacilglicerol e da troca de apolipoproteinas nos vasos capilares. Durante esta
conversão, quase todos os ésteres de retinila permanecem com quilomícrons remanescentes.
Os quilomícrons remanescentes são removidos principalmente pelo fígado, mas sua captação extra-hepática é
importante na distribuição do retinol para os tecidos com intensa proliferação e diferenciação celular, tais como
medula óssea e baço. Tem sido demonstrado que os leucócitos periféricos obtêm ésteres de retinila desta fonte, e
sido sugerido que as células pulmonares também obtêm ésteres de retinila através dela.
Exceto no estado pós-prandial, quase toda vitamina A plasmática está ligada a uma proteína plasmática
específica de ligação ao retinol (PLR), conhecida desde 1968.
A PLR é bem caracterizada como uma única cadeia polipeptídica, com peso molecular de aproximadamente 21
kDa (quilodaltons), que tridimensionalmente consiste em uma cavidade hidrofóbica muito especializada
designada para ligar-se e proteger a vitamina A lipossolúvel, retinol.
A PLR pertence à superfamília das lipocalinas, que abrangem um número de proteínas ligantes para moléculas
lipossolúveis como o colesterol.
Muitos tecidos sintetizam a PLR.
Grande parte da PLR secretada pelo fígado contém retinol numa proporção molar 1:1. O retinol ligado a PLR é
necessário para secreção normal de PLR (holo- PLR).
Aproximadamente 95% da PLR plasmática está associada à transtirretina (TTR) 1:1 mol/mol. Este complexo
reduz a filtração glomerular do retinol.
O fluido lacrimal também contém retinol ligado a PLR, o qual é provavelmente a fonte de vitamina A do epitélio
ocular absolutamente dependente.
Finalmente, uma proteína interfotoreceptora ligada ao retinoide (interphotoreceptor retinoid-binding protein
IRBP) tem sido identificada no espaço extracelular entre o epitélio e as células fotoreceptoras. Esta IRBP liga-se
não só ao retinol, mas também ao retinal, vitamina E, ácidos graxos e colesterol.
As diferentes moléculas de transporte da vitamina A estão listadas na tabela abaixo:
Moléculas de transporte extracelular para compostos de vitamina A
Principais ligantes Moléculas de
transporte
Peso molecular (kDa) Função
ésteres de retinila Quilomícrons e CMR 20.000-200.000 Transporte da vitamina
A recém-absorvida na
linfa e plasma
retinol PLR 21 Transporte no plasma e
líquido intersticial
retinol, retinal IRBP 140 Transporte intercelular
no ciclo visual
Metabolismo
Está estabelecido agora que o retinol se recicla no plasma, fígado e tecidos extra–hepáticos. Esta grande
reciclagem do retinol é parte importante de sua homeostase corpórea. Entretanto, 50 a 80% do total corpóreo de
vitamina A são armazenados no fígado ou como retinol ou como ésteres de retinila. Noventa a 95% dos ésteres
de retinila são armazenados nas células estreladas e apenas 5 a 10% nos hepatócitos, dos quais o retinol pode ser
rapidamente mobilizado (holo-PLR).
O mecanismo homeostático regula a concentração plasmática de retinol em torno de 400 a 800 g/l (1,4
mol/l/1,4mol/l -2,8 mol/l).
O comprometimento da adaptação visual noturna e a hiperqueratose folicular tornam-se evidente apenas quando
os níveis plasmáticos da vitamina A caem para 300 g/l (1,05 mol/l).
A cegueira noturna e a xeroftalmia manifestam-se com concentrações plasmáticas de aproximadamente 100 g/l
(0,35 mol/l).
A hipervitaminose A, não está associada a altos valores plasmáticos de retinol, mas ao grande aumento das
concentrações plasmáticas dos ésteres de retinila, em até 10 – 100 vezes os valores normais (cerca de 50 g/l).
Além do retinol e dos ésteres de retinila, alguns retinoides estão presentes no plasma em concentrações nano
molares. Entre eles, o ácido all-trans retinoico, o ácido 13-cis retinoico, o ácido 13-cis-oxoretinoico e o -
glucoronida all-trans retinol. O nível da maioria destes retinoides é dependente do aporte de vitamina A,
elevando-se em cerca de 2-4 vezes após a ingestão de uma grande quantidade desta vitamina.
As proteínas celulares de ligação do retinol direcionam o retinol para enzimas específicas.
In vivo, a maior parte do retinol intracelular está ligada às proteínas celulares de ligação que podem estar
envolvidas no direcionamento do retinol para as enzimas apropriadas. Por exemplo, a síntese de retinal é mais
sustentada mais diretamente pela CRBPI retinol do que pelo retinol livre.
Foram isoladas e clonadas duas proteínas citoplasmáticas de ligação específica ao retinol (R).
Proteína celular de ligação ao retinol tipo I (CRBPI) é a proteína intracelular de ligação ao retinol
predominante na maioria dos tecidos. Há maior concentração de CRBPI está mais concentrada no fígado,
pulmões, rins e epidídimo.
Proteína celular de ligação ao retinol tipo II (CRBPII): apresenta um alto grau de homologia com a proteína
anterior e também com algumas outras. Sua distribuição nos tecidos, entretanto, é muito mais restrita:
enterócitos para CRBPII.
Finalmente, a última proteína intracelular de ligação aos retinoides a proteína intracelular de ligação ao retinal
(CRALBP) que não possui homologia com as outras, foi detectada na retina neural, no epitélio pigmentado da
retina e na glândula pineal e em nenhum outro tecido analisado.
A tabela abaixo mostra várias proteínas celulares de ligação e sua relação com o metabolismo dos compostos de
vitamina A.
Proteínas intracelulares de ligação aos retinoides:
Principais ligantes Moléculas de transporte Peso molecular (kDa) Função
Retinol CRBP (I) 16 Doador para reações de
LRAT e enzimas
oxidativas
Regula a hidrólise dos
ésteres de retinila
Retinol CRBP (II) 16 Doador para reações de
LRAT
Retinal CRALBP 36 Ciclo visual
Exceto para visão, onde de modo geral presume-se que o 11-cis-retinal é o retinoide ativo, os outros retinoides
fisiologicamente ativos são ainda objeto de debate, mesmo que se tenha atribuído como retinoides ativos o ácido
all-trans retinoico e o ácido 9-cis-retinoico na regulação da transcrição.
Mais que isso, foi sugerido que o RA não pode substituir todos os efeitos do R (retinol). Na regulação do
crescimento, R (retinol) é metabolizado por muitas células a 14-hidroxi-4, 14-retro-retinol o qual seria o
mediador.
Eliminação
Embora o catabolismo do retinol e do ácido retinoico tenham sido minuciosamente investigados, ainda não foi
bem compreendida a contribuição quantitativa destas duas vias, dos intermediários, assim como, das enzimas
envolvidas.
A maior parte do catabolismo do retinol envolve a produção de ácido retinoico como um intermediário que não
pode ser reconvertido a retinol ou retinal.
Alguns metabólitos mais polares também são formados a partir do retinol e parte deles foi identificada.
O citocromo P450 parece estar envolvido nesta conversão.
Glucuronideos também são formados a partir do retinol para excreção biliar e solubilização para excreção
urinária.
Dados de segurança pré-clínicos
Não foram realizadas investigações especiais com Arovit®
, pois o perfil de segurança da vitamina A em animais
é bem conhecido.
Arovit®
é contraindicado nas seguintes situações:
- Hipersensibilidade conhecida ao retinol (vitamina A) ou a qualquer um dos componentes do produto
- Hipervitaminose A
- Em mulheres grávidas ou que possam vir a engravidar
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o
tratamento.
Categoria de risco na gravidez: X
A vitamina A, em doses acima de 10.000 UI por dia, tem demonstrado ser teratogênica se administrada
durante o primeiro trimestre da gravidez. A vitamina A não deve ser administrada simultaneamente com
outros medicamentos que contenham vitamina A, isômeros sintéticos da isotretinoína, etretinato ou beta-
caroteno, uma vez que altas doses dos últimos compostos mencionados são consideradas nocivas ao feto.
Em mulheres que podem engravidar durante o tratamento com Arovit®
(retinol) deve se assegurar:
- Que a paciente não esteja grávida quando o tratamento for iniciado (teste de gravidez negativo)
- Que a paciente compreenda o risco teratogênico
- Que a paciente concorde em usar medidas contraceptivas efetivas sem qualquer interrupção durante a
prescrição, fase de tratamento e pelo menos até 1 mês após o término do tratamento.
Cirrose, alterações no fluxo sanguíneo hepático, fibrose hepática e hepatotoxicidade têm sido associadas
ao tratamento por período prolongado com vitamina A. Pacientes com doença hepática pré-existente
possuem um risco maior de desenvolvimento ou piora de patologias hepáticas devido á capacidade
reduzida de produzir proteínas de ligação ao retinol.
Pacientes recebendo continuamente altas doses de vitamina A (acima de 2.500 UI/kg de peso corpóreo ao
dia) continuamente por um período prolongado, devem ser monitorados em busca de sinais de
hipervitaminose A.
A dose máxima diária de 5.000 UI/kg não deve ser excedida.
Antes de prescrever o tratamento, deve-se avaliar o aporte de vitamina A, isotretinoína, etretinato e beta-
caroteno através de alimentos, suplementos vitamínicos e uso concomitante de outros medicamentos.
Osteoporose e osteosclerose têm sido associadas a altas doses de vitamina A.
Não foram realizados estudos relacionados com a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.
Portanto, pacientes devem estar atentos quanto aos seus reflexos antes de dirigir veículos ou operar
máquinas.
As evidências disponíveis não são adequadas ou conclusivas para determinar o risco ao lactente quando
utilizado durante a amamentação. Os potenciais riscos e benefícios do tratamento medicamentoso devem
ser criteriosamente avaliados antes do início do tratamento durante a amamentação.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o
tratamento.
Atenção diabéticos: Arovit®
drágeas contém açúcar.
Cada drágea contém 3 calorias, equivalente a 773 mg de glicídios.
6. INTERAÇOES MEDICAMENTOSA
Os contraceptivos orais podem elevar os níveis plasmáticos da vitamina A.
Outros medicamentos, como antiácidos contendo alumínio, colestiramina, colestipol, neomicina, bem
como o óleo de parafina podem diminuir a absorção de vitamina A. Portanto, deve-se respeitar um
intervalo de 1 a 2 horas entre a ingestão de Arovit®
e qualquer um destes medicamentos.
A minociclina pode aumentar o risco de pseudotumor cerebral.
Os anticoagulantes, trombolíticos e outros inibidores da agregação plaquetária podem aumentar o risco
de sangramento. A administração concomitante de altas doses de vitamina A e medicamentos como, por
exemplo, a varfarina ou o clopidrogel podem provocar um aumento do efeito anticoagulante.
Os análogos da vitamina A podem aumentar o risco de toxicidade por vitamina A.
Conservar em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC). Proteger da luz.
O prazo de validade do medicamento é de 24 meses a partir da data de sua fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Arovit®
apresenta-se na forma de drágeas redondas, biconvexas, de coloração amarela-pálida a laranja-pálido,
sem odor.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Adulto
Tratamento dos sintomas de carência - 50.000 UI (1 drágea)
Tratamento da cegueira noturna - 200.000 UI (4 drágeas) no 1º dia, repetir após 24h e após 4 semanas
Este medicamento não deve ser partido aberto ou mastigado.
Distúrbios visuais:
Alterações da visão.
Distúrbios gastrintestinais
Dor abdominal e gastrintestinal, náusea, vômito e diarreia.
Distúrbios hepato-biliares
Icterícia, hepatomegalia, esteatose hepática.
Cirrose, fibrose hepática e hepatotoxicidade têm sido associadas ao tratamento por período prolongado
com vitamina A (ver item ADVERTÊNCIAS).
Distúrbios do sistema imunológico
Reações alérgicas, reação anafilática e choque anafilático.
Foram descritas reações de hipersensibilidade com suas respectivas manifestações clínicas e laboratoriais
que incluem reações leves a moderadas afetando potencialmente a pele, o trato respiratório, o trato
gastrintestinal e o sistema cardiovascular, incluindo sintomas como erupção cutânea, urticária, edema
alérgico, prurido, insuficiência respiratória e, muito raramente, reações graves incluindo choque
anafilático foram descritas.
Alterações Laboratoriais
Prova de função hepática alterada, elevação da aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase,
elevação dos níveis plasmáticos de triglicérides no sangue.
Distúrbios metabólicos e do metabolismo
Hipercalcemia e alteração do metabolismo de lipídios.
Distúrbios músculo-esquelético e do tecido conjuntivo
Osteoporose e dor óssea; o elevado aporte de vitamina A via dieta ou suplementação tem sido associado ao
aumento de osteoporose e do risco de fraturas de quadril.
Distúrbios do sistema nervoso
Cefaleia. Cefaleia de início abrupto pode ser um sintoma de pseudotumor cerebral (ver item
SUPERDOSE).
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Prurido, urticária, rash, pele seca, dermatite esfoliativa. Alopecia, dermatite, eczema, eritema,
hipopigmentação da pele, alterações da textura do cabelo e pelos, hipotricose, mucosas secas, fragilidade
da pele e queilite têm sido associados ao uso crônico de vitamina A. Alterações dérmicas estão
frequentemente entre os primeiros sinais de hipervitaminose A.
Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,
disponível em www.anvisa.gov.br, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.