Bula do Artemidis 35 para o Profissional

ARTEMIDIS 35®

(acetato de ciproterona + etinilestradiol)

EMS SIGMA PHARMA LTDA

comprimido revestido

2 mg + 0,035 mg

acetato de ciproterona + etinilestradiol

APRESENTAÇÕES

Comprimido revestido de 2 mg + 0,035 mg . Embalagens contendo 1 ou 3 blíster(es)-calendário com 21 comprimidos revestidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém:

acetato de ciproterona .................................................................................................................. 2 mg

etinilestradiol ............................................................................................................................... 0,035 mg

excipiente q.s.p* .......................................................................................................................... 1 com rev

* álcool etílico, acetona e água purificada. óxido de ferro vermelho, amido de milho pre-gelatinizado, talco, croscarmelose sódica,

lactose, cloreto de metileno, laurilsulfato de sódio, polímero catiônico do ácido metacrílico, estearato de magnésio, dióxido de

titânio, macrogol, álcool isopropílico.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

1. INDICAÇÃO

Para o tratamento de distúrbios andrógeno-dependentes na mulher, tais como a acne, principalmente nas formas pronunciadas e

naquelas acompanhadas de seborreia, inflamações ou formações de nódulos (acne papulopustulosa, acne nodulocística); casos

leves de hirsutismo; síndrome de ovários policísticos (SOP).

Para o tratamento da acne, ARTEMIDIS 35® deve ser usado quando terapia tópica ou tratamentos com antibióticos sistêmicos não

forem considerados adequados.

Embora o medicamento ARTEMIDIS 35® também funcione como um contraceptivo oral, ele não deve ser utilizado exclusivamente

em mulheres para contracepção, mas sim reservado apenas para mulheres que necessitam de tratamento para as condições

andrógeno dependentes descritas.

Recomenda-se ainda, que o tratamento seja retirado de 3 a 4 ciclos após a condição indicada ter sido resolvida e que o ARTEMIDIS

35® não seja continuado unicamente para fornecer contracepção oral.

Dados de eficácia de 3 estudos pivotais com 2 mg de acetato de ciproterona + 0,035 mg de etinilestradiol incluíram resultados de

1.462 mulheres com sintomas de androgenização (como acne, seborreia e hirsutismo) durante um período de 23.549 ciclos de

tratamento. Casos de acne facial apresentaram uma taxa de melhora/cura de 38% ou mais com 2 mg de acetato de ciproterona +

0,035 mg de etinilestradiol após 3 meses de tratamento. Ocorreu uma melhora continua durante o período de tratamento, resultando

em melhoria ou normalização dos sinais e sintomas, na maioria das pacientes após 9 meses. A avaliação após 12 ciclos de terapia

demonstrou uma taxa de melhora/cura de 91% de melhora/cura com uma taxa de cura completa de 68%. Durante o ciclo 36, todos

os casos de acne facial foram completamente curados.

Um perfil de eficácia similar foi observado nos casos de acne localizada na área das costas e do tórax. Novamente, 35% a 55% dos

pacientes apresentaram melhora ou cura dos sinais e sintomas após 3 meses de tratamento com 2 mg de acetato de ciproterona +

0,035 mg de etinilestradiol. A melhoria das condições foi notada mesmo antes do término do tratamento, quando 83% a 100% dos

pacientes apresentaram melhora/cura após 9 a 12 meses de terapia.

Os sintomas associados à androgenização (seborreia e hirsutismo) também apresentaram melhora ao longo dos 3 estudos clínicos.

No ciclo 9, a melhora na oleosidade da pele foi notada em 61% a 87% das mulheres que usaram 2 mg de acetato de ciproterona +

0,035 mg de etinilestradiol. Uma melhora significativa no hirsutismo ocorreu mais lentamente, entretanto a tendência de melhoria

foi observada consistentemente durante o período de tratamento, sem sinais de estabilização. Após 36 ciclos de tratamento com 2

mg de acetato de ciproterona + 0,035 mg de etinilestradiol, o hirsutismo na face, tórax e abdômen regrediram em 60%, 95% e 82%

dos pacientes, respectivamente.

Uma dose diária de 1 mg de acetato de ciproterona foi considerada a dose para a inibição da ovulação. A supressão ovariana com 2

mg de acetato de ciproterona combinado com 0,035 mg de etinilestradiol foi demostrada em dois estudos clínicos. Um grande

estudo internacional de fase 3 com uso estendido de 2 mg de acetato de ciproterona + 0,035 mg de etinilestradiol até 36 meses em

1.165 pacientes com sinais clínicos de hiperandrogenização (resultando em 21.196 ciclos) revelou um índice de Pearl de 0,1. O

índice de Pearl de um grande estudo clínico observacional foi de 0,37 com limite de confiança superior 95% de 0,65.

Farmacodinâmica

A unidade pilossebácea, constituída pela glândula sebácea e pelo folículo piloso, é um componente da pele sensível à ação de

andrógenos. Acne, seborreia e hirsutismo são condições clínicas resultantes de alterações neste órgão alvo que podem ser causadas

pelo aumento da sensibilidade ou níveis elevados de andrógeno no plasma. Ambas as substâncias contidas em ARTEMIDIS 35®

influenciam, beneficamente, o estado hiperandrogênico: o acetato de ciproterona, um antagonista competitivo do receptor de

andrógeno, apresenta efeito inibitório nas células alvo e produz diminuição da concentração de andrógeno no sangue através de um

efeito antigonadotrópico. Este efeito antigonadotrópico é ampliado pelo etinilestradiol que regula o aumento e a síntese de

globulinas de ligação aos hormônios sexuais (SHBG) no plasma. Desse modo, reduz o andrógeno livre biologicamente presente na

circulação sanguínea.

Um grande estudo de coorte prospectivo, de 3 braços demonstrou que a frequência de diagnóstico de TEV (Tromboembolismo

Venoso) varia entre 8 e 10 por 10.000 mulheres por ano que utilizam COC com baixa dose de estrogênio (< 0,05 mg de

etinilestradiol).

Dados mais recentes sugerem que a frequência de diagnóstico de TEV é de aproximadamente 4,4 por 10.000 mulheres por ano não

usuárias de COCs e não grávidas.

Essa faixa está entre 20 a 30 por 10.000 mulheres grávidas ou no pós-parto.

O tratamento com ARTEMIDIS 35® leva, geralmente após 3 a 4 meses de terapia, à resolução das erupções da acne preexistente. A

oleosidade excessiva da pele geralmente desaparece mais cedo. Em mulheres que exibem formas leves de hirsutismo e, em

particular, nos casos de leve aumento de pelos faciais, os resultados apenas tornam-se aparentes após vários meses de tratamento.

O efeito contraceptivo de ARTEMIDIS 35® baseia-se na interação de diversos fatores, sendo que os mais importantes são inibição

da ovulação e alterações na secreção cervical. Além da ação contraceptiva, as combinações estrogênio/progestógeno apresentam

diversas propriedades positivas. O ciclo menstrual torna-se mais regular, a menstruação apresenta-se frequentemente menos

dolorosa e o sangramento menos intenso, o que, neste último caso, pode reduzir a possibilidade de ocorrência de deficiência de

ferro.

Farmacocinética

- acetato de ciproterona

Absorção:

O acetato de ciproterona, administrado por via oral, é rápida e completamente absorvido.

Os níveis séricos máximos de 15 ng/ml são alcançados em cerca de 1,6 h após administração de dose única. A biodisponibilidade é

de cerca de 88%.

Distribuição:

O acetato de ciproterona liga-se quase que exclusivamente à albumina sérica. Cerca de 3,5 a 4,0% das concentrações séricas totais

do acetato de ciproterona apresentam-se sob a forma livre. O aumento nos níveis de SHBG (globulinas de ligação aos hormônios

sexuais) induzido pelo etinilestradiol não afeta a ligação do acetato de ciproterona à proteína sérica. O volume aparente de

distribuição do acetato de ciproterona é de cerca de 986 ± 437 L.

Metabolismo:

O acetato de ciproterona é quase que completamente metabolizado. O metabólito principal no plasma foi identificado como 15-beta-

OH-CPA, o qual é formado via enzima CYP3A4 do citocromo P450. A taxa de depuração a partir do soro é de cerca de 3,6

ml/min/kg.

Eliminação:

Os níveis séricos do acetato de ciproterona diminuem em duas fases, caracterizadas por meias-vidas de cerca de 0,8 horas e 2,3 – 3,3

dias. O acetato de ciproterona é parcialmente excretado na forma inalterada. Seus metabólitos são excretados pelas vias urinária e

biliar na proporção de 1:2. A meia-vida de excreção dos metabólitos é de cerca de 1,8 dias.

Condições no estado de equilíbrio:

A farmacocinética do acetato de ciproterona não é influenciada pelos níveis de SHBG.

Após ingestão diária, os níveis séricos do acetato de ciproterona aumentam cerca de 2,5 vezes, atingindo as condições do estado de

equilíbrio durante a segunda metade de um ciclo de tratamento.

- etinilestradiol

O etinilestradiol, administrado por via oral, é rápida e completamente absorvido. Níveis séricos máximos de cerca de 71 pg/ml são

alcançados em 1,6 horas. Durante a absorção e metabolismo de primeira passagem, o etinilestradiol é metabolizado extensivamente,

resultando em biodisponibilidade oral média de aproximadamente 45%, com ampla variação interindividual de cerca de 20 a 65%.

O etinilestradiol liga-se alta e inespecíficamente à albumina sérica (aproximadamente 98%) e induz aumento das concentrações

séricas de SHBG. Foi determinado o volume aparente de distribuição de cerca de 2,8 a 8,6 L/kg.

O etinilestradiol está sujeito à conjugação pré-sistêmica, tanto na mucosa do intestino delgado como no fígado. É metabolizado

principalmente por hidroxilação aromática, mas com formação de diversos metabólitos hidroxilados e metilados que estão presentes

nas formas livre e conjugada com glicuronídios e sulfato. A taxa de depuração do etinilestradiol é de cerca de 2,3 a 7 ml/min/kg.

Os níveis séricos de etinilestradiol diminuem em duas fases de disposição, caracterizadas por meias-vidas de cerca de 1 hora e 10 a

20 horas, respectivamente. O etinilestradiol não é eliminado na forma inalterada; seus metabólitos são eliminados com meia-vida de

aproximadamente um dia. A proporção de excreção é de 4 (urina): 6 (bile).

As condições no estado de equilíbrio são alcançadas durante a segunda metade de um ciclo de tratamento, quando os níveis séricos

de etinilestradiol elevam-se em 60%, comparados com dose única.

Dados de segurança pré-clínica

O perfil de toxicidade do etinilestradiol é bem conhecido. Não há dados de relevância pré-clínica, que forneçam informações

adicionais de segurança, além daquelas mencionadas em outros itens desta bula.

Toxicidade sistêmica

Dados pré-clínicos não demonstram risco específico para humanos, baseados em estudos convencionais de toxicidade de dose

repetida.

Embriotoxicidade/teratogenicidade

Investigações sobre a embriotoxicidade, utilizando a associação das duas substâncias ativas, não mostraram sinais indicativos de

efeitos teratogênicos, seguindo o tratamento durante a organogênese, antes do desenvolvimento dos órgãos genitais externos. A

administração de doses elevadas de acetato de ciproterona durante a fase de diferenciação sexual, que é dependente de hormônios,

promoveu sinais de feminilização em fetos masculinos. A observação do recém-nascido do sexo masculino, exposto ao acetato de

ciproterona no útero, não mostrou quaisquer sinais de feminilização. Entretanto, a gravidez é uma contraindicação ao uso de

ARTEMIDIS 35®.

Genotoxicidade e carcinogenicidade

Reconhecidos testes de primeira linha para genotoxicidade apresentaram resultados negativos, quando conduzidos com acetato de

ciproterona. No entanto, testes posteriores mostraram que o acetato de ciproterona foi capaz de produzir aductos com DNA (e um

aumento da atividade reparadora do DNA) em células hepáticas de ratos e macacos e também em hepatócitos humanos recém-

isolados; o nível de aducto-DNA em células hepáticas de cães foi extremamente baixo.

Esta formação de aducto-DNA ocorreu em exposições sistêmicas que poderiam ser esperadas de ocorrer em regimes de dose

recomendada de acetato de ciproterona. As consequências in vivo, do tratamento com acetato de ciproterona, foram o aumento da

incidência de lesões hepáticas focais, possivelmente pré-neoplásicas, nas quais as enzimas celulares foram alteradas em ratas e um

aumento da frequência de mutação em ratas transgênicas, portadoras de um gene bacteriano como alvo para mutações.

A experiência clínica e ensaios epidemiológicos bem conduzidos até o momento não apoiariam uma incidência aumentada de

tumores hepáticos no homem. Investigações sobre a tumorigenicidade do acetato de ciproterona em roedores não revelaram

qualquer sinal indicativo de potencial tumorigênico específico.

Entretanto, deve-se ter em mente que esteroides sexuais podem estimular o crescimento de certos tecidos e tumores dependentes de

hormônio.

Em geral, os achados disponíveis não mostram qualquer objeção ao uso de acetato de ciproterona + etinilestradiol em humanos, se

utilizado de acordo com as instruções para a indicação e na dose recomendada.

Medicamentos contendo combinações de estrogênio/progestógeno não devem ser utilizados na presença das seguintes condições:

- presença ou história de processos trombóticos/tromboembólicos arteriais ou venosos, (por exemplo, trombose venosa profunda,

embolia pulmonar, infarto do miocárdio) ou de acidente vascular cerebral;

- presença ou história de sintomas e/ou sinais prodrômicos de trombose (por exemplo, episódio isquêmico transitório, angina

pectoris);

- um alto risco de trombose arterial ou venosa (veja item “Advertências e Precauções”);

- a presença de um fator de risco grave ou múltiplos fatores de risco para a trombose arterial ou venosa também pode representar

uma contraindicação (veja item “Advertências e Precauções”);

- histórico de enxaqueca com sintomas neurológicos focais;

- diabetes mellitus com comprometimento vascular;

- hepatopatia grave, enquanto os valores da função hepática não retornarem ao normal;

- presença ou história de tumores hepáticos (benignos ou malignos);

- diagnóstico ou suspeita de neoplasias influenciadas por esteroides sexuais (por exemplo, dos órgãos genitais ou das mamas);

- sangramento vaginal não-diagnosticado;

- uso concomitante com contraceptivo hormonal;

- suspeita ou diagnóstico de gravidez;

- lactação;

- hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes.

Se qualquer uma das condições citadas anteriormente ocorrer pela primeira vez durante o uso de medicamentos contendo

combinações de estrogênio/progestógeno, a sua utilização deve ser descontinuada imediatamente.

O produto não está indicado para pacientes do sexo masculino.

ARTEMIDIS 35® é composto pelo progestógeno acetato de ciproterona e pelo estrogênio etinilestradiol e é administrado por 21

dias do ciclo mensal. Sua composição é similar a de um contraceptivo oral combinado (COC).

A experiência clínica e epidemiológica com medicamentos contendo combinações de estrogênio/progestógeno, como no caso de

ARTEMIDIS 35®, baseia-se, predominantemente, nos contraceptivos orais combinados (COCs). Portanto, as precauções abaixo

relacionadas com o uso de COC também se aplicam ao produto ARTEMIDIS 35®.

Advertências

Em caso de ocorrência de qualquer uma das condições ou fatores de risco mencionados a seguir, os benefícios da utilização de

ARTEMIDIS 35® devem ser avaliados frente aos possíveis riscos para cada paciente individualmente e discutidos com a mesma

antes de optar pelo início de sua utilização. Em casos de agravamento, exacerbação ou aparecimento pela primeira vez de qualquer

uma dessas condições ou fatores de risco, a paciente deve entrar em contato com seu médico. Nesses casos, a continuação do uso de

ARTEMIDIS 35® deve ficar a critério médico.

Distúrbios circulatórios

Estudos epidemiológicos sugerem associação entre a utilização de COCs e um aumento do risco de distúrbios tromboembólicos e

trombóticos arteriais e venosos, como infarto do miocárdio, trombose venosa profunda, embolia pulmonar e acidentes vasculares

cerebrais. A ocorrência destes eventos é rara.

O risco de ocorrência de tromboembolismo venoso (TEV) é mais elevado durante o primeiro ano de uso do contraceptivo hormonal.

Este risco aumentado está presente após iniciar pela primeira vez o uso de COC ou ao reiniciar o uso (após um intervalo de 4

semanas ou mais sem uso de pílula) do mesmo COC ou de outro COC. Dados de um grande estudo coorte prospectivo, de 3 braços,

sugerem que este risco aumentado está presente principalmente durante os 3 primeiros meses. Em geral, o risco de TEV em usuárias

de contraceptivos orais contendo estrogênio em baixa dose (< 0,05 mg de etinilestradiol) é duas a três vezes maior que em não

usuárias de COCs que não estejam grávidas e continua a ser menor do que o risco associado à gravidez e ao parto.

O TEV pode provocar risco para a vida da paciente ou pode ser fatal (em 1 a 2% dos casos).

O tromboembolismo venoso (TEV) que se manifesta como trombose venosa profunda e/ou embolia pulmonar, e pode ocorrer

durante o uso de qualquer COC.

Em casos extremamente raros, tem sido observada a ocorrência de trombose em outros vasos sanguíneos como, por exemplo, em

veias e artérias hepáticas, mesentéricas, renais, cerebrais ou retinianas em usuárias de COCs. Não há consenso sobre a associação da

ocorrência destes eventos e o uso de COCs.

Sintomas de trombose venosa profunda (TVP) podem incluir: inchaço unilateral em membro inferior ou ao longo da veia da perna;

dor ou sensibilidade na perna que pode ser sentida apenas quando se está em pé ou andando, calor aumentado na perna afetada;

descoloração ou vermelhidão da pele da perna.

Sintomas de embolia pulmonar (EP) podem incluir: início súbito e inexplicável de dispneia ou taquipneia; tosse de início abrupto

que pode levar a hemoptise; dor torácica aguda que pode aumentar com a respiração profunda; ansiedade, tontura severa ou

vertigem; taquicardia ou arritmia cardíaca. Alguns destes sintomas (por exemplo, dispneia, tosse) não são específicos e podem ser

erroneamente interpretados como eventos mais comuns ou menos graves (por exemplo, infecções do trato respiratório).

Um evento tromboembólico arterial pode incluir acidente vascular cerebral, oclusão vascular ou infarto do miocárdio (IM).

Sintomas de um acidente vascular cerebral podem incluir: diminuição da sensibilidade ou da força motora afetando, de forma

súbita a face, braço ou perna, especialmente em um lado do corpo; confusão súbita, disfasia ou dificuldade para compreender;

dificuldade repentina para enxergar com um ou ambos os olhos; súbita dificuldade para caminhar, tontura; perda de equilíbrio ou de

coordenação, cefaleia repentina, intensa ou prolongada, sem causa conhecida; perda de consciência ou desmaio, com ou sem

convulsão. Outros sinais de oclusão vascular podem incluir: dor súbita, inchaço e cianose de uma extremidade; abdome agudo.

Sintomas de infarto do miocárdio (IM) podem incluir: dor, desconforto, pressão, peso, sensação de aperto ou estufamento no tórax,

braço ou região sub-esternal; desconforto que se irradia para o dorso, mandíbula, garganta, braços, estômago; saciedade, indigestão

ou sensação de asfixia; sudorese, náuseas, vômitos ou tontura; fraqueza extrema, ansiedade ou dispneia; taquicardia ou arritmia

cardíaca.

Eventos tromboembólicos arteriais podem provocar risco para a vida da paciente ou podem ser fatais.

O potencial para um risco sinérgico aumentado de trombose deve ser considerado em mulheres que possuem uma combinação de

fatores de risco ou apresentem fator de risco individual de maior gravidade. Este risco aumentado pode ser maior que o simples risco

cumulativo de fatores. ARTEMIDIS 35® não deve ser prescrito quando uma avaliação risco-benefício for negativa (veja item

“Contraindicações”).

O risco de processos trombóticos/tromboembólicos arteriais ou venosos, ou de acidente vascular cerebral, aumenta com:

- idade;

- obesidade (índice de massa corpórea superior a 30 Kg/m2);

- história familiar positiva (isto é, tromboembolismo venoso ou arterial detectado em um(a) irmão(ã) ou em um dos progenitores em

idade relativamente jovem) - se há suspeita ou conhecimento de predisposição hereditária, a usuária deve ser encaminhada a um

especialista antes de decidir pelo uso de qualquer COC;

- imobilização prolongada, cirurgia de grande porte, qualquer intervenção cirúrgica em membros inferiores ou trauma extenso.

Nestes casos, é aconselhável descontinuar o uso do COC - em casos de cirurgia eletiva com pelo menos 4 semanas de

antecedência - e não reiniciá-lo até que sejam decorridas duas semanas após o restabelecimento completo;

- tabagismo (com consumo elevado de cigarros e aumento da idade, o risco torna-se ainda maior, especialmente em mulheres com

idade superior a 35 anos);

- dislipoproteinemia;

- hipertensão;

- enxaqueca;

- valvopatia;

- fibrilação atrial.

Não há consenso quanto a possível influência de veias varicosas e de tromboflebite superficial na gênese do tromboembolismo

venoso.

Deve-se considerar o aumento do risco de tromboembolismo no puerpério (para informações sobre gravidez e lactação veja item

“Gravidez e lactação”).

O grupo de usuárias de ARTEMIDIS 35® provavelmente inclui pacientes que podem ter um aumento inerente de risco

cardiovascular tais como os associados à síndrome do ovário policístico.

Outras condições clínicas que também têm sido associadas aos eventos adversos circulatórios são: diabetes mellitus, lúpus

eritematoso sistêmico, síndrome hemolítico-urêmica, patologia intestinal inflamatória crônica (doença de Crohn ou colite ulcerativa)

e anemia falciforme.

O aumento da frequência ou gravidade da enxaquecas durante o uso de ARTEMIDIS 35® COCs pode ser motivo para a suspensão

imediata do mesmo, dada a possibilidade deste quadro representar o início de um evento vascular cerebral.

Os fatores bioquímicos que podem indicar predisposição hereditária ou adquirida para trombose arterial ou venosa incluem:

resistência à proteína C ativada (PCA), hiper-homocisteinemia, deficiências de antitrombina III, de proteína C e de proteína

S, anticorpos antifosfolipídios (anticorpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico).

Na avaliação da relação risco-benefício, o médico deve considerar que o tratamento adequado de uma condição clínica pode reduzir

o risco associado de trombose e que o risco associado à gestação é mais elevado do que aquele associado ao uso de COCs de baixa

dose (< 0,05 mg de etinilestradiol).

Tumores

O fator de risco mais importante para o câncer cervical é a infecção persistente por HPV (papilomavírus humano). Alguns estudos

epidemiológicos indicaram que o uso de COCs por período prolongado pode contribuir para este risco aumentado, mas continua

existindo controvérsia sobre a extensão em que esta ocorrência possa ser atribuída aos efeitos concorrentes, por exemplo, da

realização de citologia cervical e do comportamento sexual, incluindo a utilização de contraceptivos de barreira. Uma meta-análise

de 54 estudos epidemiológicos demonstrou que existe pequeno aumento do risco relativo (RR = 1,24) para câncer de mama

diagnosticado em mulheres que estejam usando COCs. Este aumento desaparece gradualmente nos 10 anos subsequentes à

suspensão do uso do COC. Uma vez que o câncer de mama é raro em mulheres com idade inferior a 40 anos, o aumento no número

de diagnósticos de câncer de mama em usuárias atuais e recentes de COCs é pequeno, se comparado ao risco total de câncer de

mama. Estes estudos não fornecem evidências de causalidade. O padrão observado de aumento do risco pode ser devido ao

diagnóstico precoce de câncer de mama em usuárias de COCs, aos efeitos biológicos dos COCs ou à combinação de ambos. Os

casos de câncer de mama diagnosticados em usuárias de alguma vez de COCs tendem a ser clinicamente menos avançados do que

os diagnosticados em mulheres que nunca utilizaram COCs.

Foram observados, em casos raros, tumores hepáticos benignos e, mais raramente, malignos em usuárias de COCs. Em casos

isolados, estes tumores provocaram hemorragias intra-abdominais com risco para a vida da paciente. A possibilidade de tumor

hepático deve ser considerada no diagnóstico diferencial de usuárias de COCs que apresentarem dor intensa em abdome superior,

hepatomegalia ou sinais de hemorragia intra-abdominal.

Tumores malignos podem provocar risco para a vida da paciente ou podem ser fatais.

Outras condições

Mulheres com hipertrigliceridemia, ou com história familiar da mesma, podem apresentar risco aumentado de desenvolver

pancreatite durante o uso de COC.

Embora tenham sido relatados discretos aumentos da pressão arterial em muitas usuárias de COCs, os casos de relevância clínica

são raros. Entretanto, no caso de desenvolvimento e manutenção de hipertensão clinicamente significativa, durante o uso de COCs

é prudente que o médico descontinue o uso do COC e trate a hipertensão. Se for considerado apropriado, o uso do COC pode ser

reiniciado, caso os níveis pressóricos se normalizem com o uso de terapia anti-hipertensiva.

Foi descrita a ocorrência ou agravamento das seguintes condições, tanto durante a gestação quanto durante o uso de COC, no

entanto, a evidência de uma associação com o uso de COC é inconclusiva: icterícia e/ou prurido relacionados à colestase;

formação de cálculos biliares; porfiria; lúpus eritematoso sistêmico; síndrome hemolítico-urêmica; coreia de Sydenham; herpes

gestacional; perda da auditiva relacionada com a otosclerose. Em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos

podem induzir ou intensificar os sintomas de angioedema. Distúrbios agudos ou crônicos da função hepática podem requerer a

descontinuação do uso de COC, até que os marcadores da função hepática retornem aos valores normais. A recorrência de icterícia

colestática que tenha ocorrido pela primeira vez durante a gestação, ou durante o uso prévio de esteroides sexuais, requer a

descontinuação do uso de COCs.

Embora os COCs possam exercer efeito sobre a resistência periférica à insulina e na intolerância à glicose, não há qualquer

evidência da necessidade de alteração do regime terapêutico em usuárias de COCs de baixa dose (< 0,05 mg de etinilestradiol) que

sejam diabéticas. Entretanto, deve-se manter cuidadosa vigilância enquanto estas pacientes estiverem utilizando COCs.

O uso de COCs tem sido associado à doença de Crohn e à colite ulcerativa.

Ocasionalmente, pode ocorrer cloasma, sobretudo em usuárias com história de cloasma gravídico. Mulheres predispostas ao

desenvolvimento de cloasma devem evitar exposição ao sol ou à radiação ultravioleta enquanto estiverem usando COCs.

Caso as pacientes que sofrem de hirsutismo tenham os sintomas desenvolvidos ou aumentados substancialmente, as causas (tumor

produtor de andrógeno, defeito da enzima adrenal) devem ser esclarecidas através de diagnósticos diferenciais.

"Este medicamento requer uso cuidadoso, sob vigilância médica estrita e acompanhado por controles periódicos da função

hepática bilirrubinas e transaminases) por causar hepatotoxicidade (tóxico para o fígado) aos 8, 15, 30 e 90 dias de

tratamento. Este medicamento não é aprovado para uso como anticoncepcional."

Consultas/exames médicos

Antes de iniciar ou retomar o tratamento com ARTEMIDIS 35®, são necessários anamnese e exame clínico completo, considerando

os itens descritos em “Contraindicações” e “Advertências e Precauções”, que deverão ser repetidos periodicamente durante a terapia

com ARTEMIDIS 35®. A avaliação médica periódica é igualmente importante porque as contraindicações (por exemplo, ataque

isquêmico transitório, etc.) ou fatores de risco (por exemplo, histórico familiar de trombose arterial ou venosa) podem aparecer pela

primeira vez durante a utilização de ARTEMIDIS 35®. A frequência e a natureza destas avaliações devem ser baseadas nas

condutas médicas estabelecidas e adaptadas a cada paciente, mas devem, em geral, incluir atenção especial à pressão arterial,

mamas, abdome e órgãos pélvicos, incluindo citologia cervical.

As pacientes devem ser informadas que medicamentos do tipo de ARTEMIDIS 35® não protegem contra infecções causadas pelo

HIV (AIDS) e outras doenças sexualmente transmissíveis.

Redução da eficácia

O efeito contraceptivo de ARTEMIDIS 35® pode ser reduzido nos casos de esquecimento de tomada dos comprimidos revestidos

(veja subitem “Comprimidos revestidos esquecidos”), distúrbios gastrintestinais (veja subitem “Procedimento em caso de distúrbios

gastrintestinais”) ou tratamento concomitante com outros medicamentos (veja itens “Posologia e modo de usar” e “Interações

medicamentosas”).

Redução do controle do ciclo

Como ocorre com todos os medicamentos contendo combinações estrogênio/progestógeno, pode surgir sangramento irregular

(gotejamento ou sangramento de escape), especialmente durante os primeiros meses de uso. Portanto, a avaliação de qualquer

sangramento irregular somente será significativa após um intervalo de adaptação de cerca de três ciclos.

Se o sangramento irregular persistir ou ocorrer após ciclos anteriormente regulares, devem ser consideradas causas não-hormonais e,

nestes casos, são indicados procedimentos diagnósticos apropriados para exclusão de neoplasia ou gestação.

Estas medidas podem incluir a realização de curetagem.

É possível que em algumas usuárias não ocorra o sangramento por privação durante o intervalo de pausa. Se a paciente ingeriu os

comprimidos revestidos segundo as instruções descritas no item “Posologia e modo de usar”, é pouco provável que esteja grávida.

Porém, se o COC não tiver sido ingerido corretamente no ciclo em que houve ausência de sangramento por privação ou se não

ocorrer sangramento por privação em dois ciclos consecutivos, deve-se excluir a possibilidade de gestação antes de continuar a

utilização do COC.

Gravidez e lactação

"Este medicamento causa malformação ao bebe durante a gravidez."

ARTEMIDIS 35® não é indicado durante a gravidez.

Caso a usuária engravide durante o uso de ARTEMIDIS 35®, deve-se descontinuar o seu uso (veja item “Dados de segurança pré-

clínica”).

A administração de ARTEMIDIS 35® também é contraindicada durante a lactação. O acetato de ciproterona é excretado com o leite

materno. Cerca de 0,2% da dose materna irá atingir o neonato através do leite, em uma proporção de cerca de 1 mcg/kg. Durante o

período de lactação, 0,02% da dose materna diária de etinilestradiol poderia ser transferida ao neonato através do leite materno.

Alterações em exames laboratoriais

O uso de esteroides presentes em ARTEMIDIS 35® pode influenciar os resultados de certos exames laboratoriais, incluindo

parâmetros bioquímicos das funções hepática, tiroidiana, adrenal e renal; níveis plasmáticos de proteínas (transportadoras), por

exemplo, globulina de ligação a corticosteroides e frações lipídicas/lipoproteicas; parâmetros do metabolismo de carboidratos e

parâmetros da coagulação e fibrinólise. As alterações geralmente permanecem dentro do intervalo laboratorial considerado normal.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Efeitos de outros medicamentos em ARTEMIDIS 35®

Podem ocorrer interações com fármacos indutores das enzimas microssomais o que pode resultar em aumento da depuração dos

hormônios sexuais e causar sangramento de escape e/ou diminuição da eficácia do contraceptivo oral. Pacientes sob tratamento com

qualquer uma das substâncias acima citadas devem utilizar temporária e adicionalmente um método contraceptivo de barreira ou

escolher um outro método contraceptivo. O método de barreira deve ser usado concomitantemente durante o período de

administração concomitante da substância, assim como nos 28 dias posteriores à sua descontinuação. Se o período de utilização do

método de barreira estender-se além do final da cartela de ARTEMIDIS 35®, a cartela seguinte deverá ser iniciada imediatamente

após o término da cartela em uso, sem proceder ao intervalo de pausa habitual.

- Substâncias que aumentam a depuração de ARTEMIDIS 35® (diminuição da eficácia de ARTEMIDIS 35® por indução

enzimática), por exemplo:

- fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e possivelmente, também com oxcarbazepina, topiramato,

felbamato, griseofulvina e produtos contendo Erva de São João.

- Substâncias com efeitos variáveis na depuração de ARTEMIDIS 35®, por exemplo: Quando coadministrados com ARTEMIDIS

35®, muitos inibidores de protease do HIV/HCV e inibidores da transcriptase reversa não nucleosídicos podem aumentar ou

diminuir as concentrações plasmáticas de estrogênios ou progestógenos. Estas alterações podem ser clinicamente relevantes em

alguns casos.

Efeitos de medicamentos contendo combinações estrogênio/progestógeno em outros medicamentos:

Medicamentos contendo combinações estrogênio/progestógeno, como a contida em ARTEMIDIS 35®, podem afetar o metabolismo

de alguns outros fármacos.

Consequentemente, as concentrações plasmática e tecidual podem aumentar (por exemplo, ciclosporina) ou diminuir (por exemplo,

lamotrigina).

Deve-se avaliar também as informações contidas na bula do medicamento utilizado concomitantemente a fim de identificar

interações em potencial.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO

Manter à temperatura ambiente (15°C e 30°C). Proteger da luz e manter em lugar seco.

Este medicamento tem prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.”

“Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.”

Características Organolépticas

Comprimido revestido de cor rosa, circular e de faces levemente convexas.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”

“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

ARTEMIDIS 35® deve ser tomado regularmente, a fim de alcançar a eficácia terapêutica e o efeito contraceptivo. O uso de

contracepção hormonal deve ser descontinuado antes do uso de ARTEMIDIS 35®. O regime posológico de ARTEMIDIS 35® é

similar ao da maioria dos contraceptivos orais combinados. Portanto, as mesmas regras de administração devem ser seguidas.

Contraceptivos orais combinados, quando usados corretamente, o índice de falha é de aproximadamente 1% ao ano.

A ingestão irregular pode levar a sangramentos intermenstruais, além de reduzir a eficácia terapêutica e o efeito contraceptivo de

ARTEMIDIS 35®.

Como tomar os comprimidos revestidos

Os comprimidos revestidos devem ser ingeridos na ordem indicada na cartela, por 21 dias consecutivos, mantendo-se

aproximadamente o mesmo horário e, se necessário, com pequena quantidade de líquido. Cada nova cartela é iniciada após um

intervalo de pausa de 7 dias sem a ingestão de comprimidos, durante o qual deve ocorrer sangramento por privação hormonal (em 2-

3 dias após a ingestão do último comprimido revestido). Este sangramento pode não haver cessado antes do início de uma nova

cartela.

Início do uso de ARTEMIDIS 35®

- Quando nenhum outro contraceptivo hormonal foi utilizado no mês anterior:

No caso da paciente não ter utilizado contraceptivo hormonal no mês anterior, a ingestão deve ser iniciada no 1º dia do ciclo (1º dia

de sangramento menstrual).

- Mudando de outro contraceptivo oral combinado, anel vaginal ou adesivo transdérmico (contraceptivo) para ARTEMIDIS

35®:

A paciente deve começar o uso de ARTEMIDIS 35® preferencialmente no dia posterior à ingestão do último comprimido ativo

(último comprimido contendo hormônio) do contraceptivo usado anteriormente ou, no máximo, no dia seguinte ao último dia de

pausa ou de tomada de comprimidos inativos (sem hormônio). Se estiver mudando de anel vaginal ou adesivo transdérmico, deve

começar preferencialmente no dia da retirada do último anel ou adesivo do ciclo ou, no máximo, no dia previsto para a próxima

aplicação.

- Mudando de um método contraceptivo contendo somente progestógeno (minipílula, injeção, implante) ou Sistema Intra-

Uterino (SIU) com liberação de progestógeno para ARTEMIDIS 35®:

A paciente poderá iniciar o uso de ARTEMIDIS 35® em qualquer dia no caso da minipílula, ou no dia da retirada do implante ou do

SIU, ou no dia previsto para a próxima injeção. Em todos esses casos (uso anterior de minipílula, injeção, implante ou Sistema Intra-

Uterino com liberação de progestógeno), recomenda-se usar adicionalmente um método de barreira nos 7 primeiros dias da ingestão

de ARTEMIDIS 35®.

- Após abortamento de primeiro trimestre:

Pode-se iniciar o uso de ARTEMIDIS 35® imediatamente, sem necessidade de adotar medidas contraceptivas adicionais.

- Após parto ou abortamento no segundo trimestre:

Para amamentação, veja o item “Gravidez e lactação”.

Após parto ou abortamento no segundo trimestre, a usuária deve ser aconselhada a iniciar o uso de ARTEMIDIS 35® no período

entre o 21º e o 28º dia após o procedimento. Se começar em período posterior, deve-se aconselhar o uso adicional de um método de

barreira nos 7 dias iniciais de ingestão. Se já tiver ocorrido relação sexual, deve-se certificar de que a mulher não esteja grávida

antes de iniciar o uso de ARTEMIDIS 35® ou, então, aguardar a primeira menstruação.

Comprimidos revestidos esquecidos

Se houver transcorrido menos de 12 horas do horário habitual de ingestão, a proteção contraceptiva não será reduzida. A usuária

deve tomar imediatamente o comprimido revestido esquecido e continuar o restante da cartela no horário habitual.

Se houver transcorrido mais de 12 horas, a proteção contraceptiva pode estar reduzida neste ciclo. Neste caso, deve-se ter em mente

duas regras básicas: 1) a ingestão dos comprimidos revestidos nunca deve ser interrompida por mais de 7 dias; 2) são necessários 7

dias de ingestão contínua dos comprimidos revestidos para conseguir supressão adequada do eixo hipotálamohipófise-ovário.

Consequentemente, na prática diária, pode-se usar a seguinte orientação:

Esquecimento na 1ª semana:

A usuária deve ingerir imediatamente o último comprimido revestido esquecido, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de

dois comprimidos revestidos. Os comprimidos revestidos restantes devem ser tomados no horário habitual. Adicionalmente, deve-se

adotar um método de barreira (por exemplo, preservativo) durante os 7 dias subsequentes. Se tiver ocorrido relação sexual nos 7 dias

anteriores, deve-se considerar a possibilidade de gravidez. Quanto mais comprimidos revestidos forem esquecidos e mais perto

estiverem do intervalo normal sem tomada de comprimidos (pausa), maior será o risco de gravidez.

Esquecimento na 2ª semana:

dois comprimidos revestidos e deve continuar tomando o restante da cartela no horário habitual. Se nos 7 dias precedentes ao

primeiro comprimido revestido esquecido, todos os comprimidos revestidos tiverem sido tomados conforme as instruções, não é

necessária qualquer medida contraceptiva adicional. Porém, se isto não tiver ocorrido, ou se mais do que um comprimido revestido

tiver sido esquecido, deve-se aconselhar a adoção de precauções adicionais (por exemplo, uso de preservativo) por 7 dias.

Esquecimento na 3ª semana:

O risco de redução da eficácia é iminente pela proximidade do intervalo sem ingestão de comprimidos (pausa). No entanto, ainda se

pode minimizar a redução da proteção contraceptiva ajustando o esquema de ingestão dos comprimidos revestidos. Se nos 7 dias

anteriores ao primeiro comprimido revestido esquecido a ingestão foi feita corretamente, a usuária poderá seguir qualquer uma das

duas opções abaixo, sem precisar usar métodos contraceptivos adicionais. Se não for este o caso, ela deve seguir a primeira opção e

usar medidas contraceptivas adicionais (por exemplo, uso de preservativo) durante os 7 dias seguintes.

1) Tomar o último comprimido revestido esquecido imediatamente, mesmo que isto signifique a ingestão simultânea de dois

comprimidos revestidos e continuar tomando os comprimidos revestidos seguintes no horário habitual. A nova cartela deve ser

iniciada assim que acabar a cartela atual, isto é, sem o intervalo de pausa habitual entre elas. É pouco provável que ocorra

sangramento por privação até o final da segunda cartela, mas pode ocorrer gotejamento ou sangramento de escape durante os dias de

ingestão dos comprimidos revestidos.

2) Suspender a ingestão dos comprimidos revestidos da cartela atual, fazer um intervalo de até 7 dias sem ingestão de comprimidos

(incluindo os dias em que se esqueceu de tomá-los) e, a seguir, iniciar uma nova cartela.

Se não ocorrer sangramento por privação no primeiro intervalo normal sem ingestão de comprimidos (pausa), deve-se considerar a

possibilidade de gravidez.

Procedimento em caso de distúrbios gastrintestinais

No caso de distúrbios gastrintestinais graves, a absorção pode não ser completa e medidas contraceptivas adicionais devem ser

tomadas.

Se ocorrerem vômitos dentro de 3 a 4 horas após a ingestão de um comprimido revestido, deve-se seguir o mesmo procedimento

usado no item “Comprimidos revestidos esquecidos”. Se a usuária não quiser alterar seu esquema habitual de ingestão, deve retirar

o(s) comprimido(s) revestidos (s) adicional(is) de outra cartela.

Duração do tratamento

O tempo para início da eficácia é de pelo menos 3 meses para acne, e os efeitos são mais pronunciados com maior duração do

tratamento (no máximo após 12 meses de tratamento).

O tempo para início da eficácia para o tratamento do hirsutismo é mais longo quando comparado ao da acne (6-12 meses). A

necessidade da continuação do tratamento deve ser avaliada periodicamente pelo médico.

O tempo para início da eficácia para síndrome dos ovários policísticos também é mais longo e depende da gravidade dos sintomas.

O tratamento deve ser realizado por vários meses e a necessidade da continuação do tratamento deve ser avaliada pelo médico.

Caso o uso de ARTEMIDIS 35® seja reiniciado (após 4 semanas ou mais de intervalo sem pílula) deve-se considerar risco

aumentado de tromboembolismo venoso (TEV) (ver “Advertências e Precauções”).

ARTEMIDIS 35® não deve ser utilizado exclusivamente como contraceptivo.

Informações adicionais para populações especiais

- Crianças e adolescentes

ARTEMIDIS 35® é indicado apenas para uso após a menarca.

- Pacientes idosas

Não aplicável. ARTEMIDIS 35® não é indicado para uso após a menopausa.

- Pacientes com insuficiência hepática

ARTEMIDIS 35® é contraindicado em mulheres com hepatopatia grave enquanto os valores da função hepática não retornarem ao

normal. Veja item “Contraindicações”.

- Pacientes com insuficiência renal

ARTEMIDIS 35® não foi estudado especificamente em pacientes com insuficiência renal. Dados disponíveis não sugerem alteração

no tratamento desta população de pacientes.

“Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.”

Foram observadas as seguintes reações adversas em usuárias de COCs, sem que a exata relação de causalidade tenha sido

estabelecida*:

Classificação por sistema

corpóreo

Comum

(≥ 1/100)

Incomum

(≥ 1/1.1000 e ˂ 1/100)

Rara

(˂ 1/1.000)

Distúrbios dos olhos

intolerância a lentes de

contato

Distúrbios gastrintestinais náuseas, dor abdominal vômitos, diarreia

Distúrbios no sistema

imunológico

hipersensibilidade

Investigações aumento de peso corporal diminuição do peso

Distúrbios metabólicos e

nutricionais

retenção hídrica

Distúrbios no sistema nervoso cefaleia enxaqueca

Distúrbios psiquiátricos

estados depressivos,

alterações de humor

diminuição da libido aumento da libido

reprodutivo e nas mamas

dor e hipersensibilidade

dolorosa nas mamas

hipertrofia mamária

secreção vaginal, secreção

mamária

Distúrbios cutâneos e nos

tecidos subcutâneos

erupção cutânea, urticária

eritema nodoso, eritema

multiforme

Distúrbios vasculares tromboembolismo

*Foi utilizado o termo MedDRA (versão 12.0) mais apropriado para descrever uma determinada reação. Sinônimos ou condições

relacionadas não foram listados, mas também devem ser considerados.

As seguintes reações adversas graves, que estão descritas no item “Advertências e precauções” foram reportadas em mulheres que

utilizam COCs:

- distúrbios tromboembólicos venosos;

- distúrbios tromboembólicos arteriais;

- acidentes vasculares cerebrais;

- hipertensão;

- hipertrigliceridemia;

- alterações na tolerância à glicose ou efeitos sobre a resistência periférica a insulina;

- tumores hepáticos (benignos e malignos);

- distúrbios das funções hepáticas;

- cloasma;

- em mulheres com angioedema hereditário, estrogênios exógenos podem induzir ou intensificar sintomas de angioedema;

- ocorrência ou piora de condições para as quais a associação com o uso de COC não é conclusiva: icterícia e/ou prurido relacionado

à colestase; formação de cálculos biliares, porfiria, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome hemolítico urêmica, corea de Sydenham,

herpes gestacional, perda auditiva relacionada a otosclerose, doença de Crohn, colite ulcerativa, câncer cervical.

A frequência de diagnóstico de câncer de mama é ligeiramente maior em usuárias de contraceptivos orais. Como o câncer de mama

é raro em mulheres abaixo de 40 anos de idade, o aumento do risco é pequeno em relação ao risco geral de câncer de mama. A

causalidade com uso de COC é desconhecida. Para mais informações veja os itens “Contraindicações” e “Advertências e

precauções”.

“Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.”

Não há relatos de efeitos deletérios graves decorrentes da superdose. Os sintomas que podem ocorrer nestes casos são: náuseas,

vômitos e, em usuárias jovens, sangramento vaginal discreto. Não existe antídoto e o tratamento deve ser sintomático.

“Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.”