Bula do Azitrolab para o Profissional

REV A – Bula Profissional 1g 1

Azitrolab®

(azitromicina di-hidratada)

Multilab Ind. e Com.de Produtos Farmacêuticos Ltda

Comprimidos revestidos

1g

REV A – Bula Profissional 1g 2

azitromicina di-hidratada

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO

Comprimido revestido de 1g – Embalagem contendo 1 comprimido revestido.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido contém:

azitromicina di-hidratada .............................................. 1,06 g

(equivalente a 1g de azitromicina)

excipiente ........................q.s.p......................... 1 comprimido

(fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, amido de milho pré-gelatinizado, croscarmelose, estearato de

magnésio, laurilsulfato de sódio, ácido poli 2-(dimetilamino)etilmetacrilatocobutilmetacrilato, talco,

dióxido de titânio, macrogol, álcool isopropílico e água purificada)

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Azitrolab®

(azitromicina di-hidratada) pó para suspensão oral é indicado em infecções causadas por

organismos suscetíveis, em infecções do trato respiratório inferior incluindo bronquite e pneumonia,

REV A – Bula Profissional pó para suspensão oral 3

em infecções da pele e tecidos moles, em otite média aguda e infecções do trato respiratório

superior incluindo sinusite e faringite/tonsilite. (Penicilina é o fármaco de escolha usual no

tratamento de faringite devido a Streptococcus pyogenes, incluindo a profilaxia da febre reumática.

A azitromicina geralmente é efetiva na erradicação do estreptococo da orofaringe; porém dados que

estabelecem a eficácia da azitromicina e a subsequente prevenção da febre reumática não estão

disponíveis no momento).

Nas doenças sexualmente transmissíveis no homem e na mulher, Azitrolab®

é indicado no

tratamento de infecções genitais não complicadas devido a Chlamydia trachomatis. É também

indicado no tratamento de cancro devido a Haemophilus ducreyi, e em infecções genitais não

complicadas devido a Neisseria gonorrhoeae sem resistência múltipla. Infecções concomitantes

com Treponema pallidum devem ser excluídas.

Uso Pediátrico

Segurança e eficácia utilizando azitromicina 30 mg/kg administrada por 5 dias:

Em um estudo controlado, duplo-cego, de otite média aguda realizado nos Estados Unidos, a

azitromicina (10 mg/kg no Dia 1, seguido por 5 mg/kg nos Dias 2-5) foi comparada a

amoxicilina/clavulanato de potássio (4:1). Entre os 553 pacientes que foram avaliados quanto à

eficácia clínica, a taxa de sucesso clínico no Dia 11 foi de 88% para azitromicina e de 88% para o

agente controle. Entre os 521 pacientes avaliados na visita do Dia 30, a taxa de sucesso foi de 73%

para azitromicina e de 71% para o agente controle Na análise de segurança do estudo, a incidência

de eventos adversos relacionados ao tratamento, primariamente gastrointestinais, em todos os

pacientes tratados foi de 9% com azitromicina e 31% com o agente controle. Os efeitos colaterais

mais frequentes foram diarreia (4% azitromicina versus 20% controle), vômito (2% azitromicina

versus 7% controle) e dor abdominal (2% azitromicina versus 5% controle).

Segurança e eficácia utilizando azitromicina 30 mg/kg administrada por 3 dias:

Em um estudo duplo-cego, controlado e randomizado de otite média aguda em crianças de 6 meses

a 12 anos, azitromicina (10 mg/kg por dia, durante 3 dias) foi comparada a amoxicilina/clavulanato

de potássio (7:1) a cada 12 horas, por 10 dias. Cada criança recebeu medicação e placebo para a

comparação.

Entre os 366 pacientes avaliados, a taxa de eficácia clínica, após 12 dias do tratamento, foi de 83%

para azitromicina e 88% para o agente controle. Entre os 362 pacientes avaliados após 24-28 dias de

tratamento, a taxa de sucesso clínico foi de 74% e 69%, respectivamente.

REV A – Bula Profissional pó para suspensão oral 4

Segurança e eficácia utilizando azitromicina 30 mg/kg administrada em dose única:

Crianças de 6 meses a 12 anos foram randomizadas em um estudo duplo-cego e controlado em nove

centros clínicos. Os pacientes receberam azitromicina (30 mg/kg, dose única) ou

amoxicilina/clavulanato de potássio (7:1; a cada 12 horas, por 10 dias). Cada criança recebeu

medicação e placebo para a comparação.

A resposta clínica e a segurança foram avaliadas ao final da terapia e, entre os 321 indivíduos

avaliados ao fim do tratamento, a taxa de sucesso clínico foi de 87% para azitromicina e 88% para o

controle.

Faringite/Tonsilite:

Em três estudos controlados, duplo-cegos, conduzidos nos Estados Unidos, a azitromicina (12

mg/kg, 1 vez ao dia, por 5 dias) foi comparada à penicilina V (250 mg, 3 vezes ao dia, por 10 dias)

no tratamento de faringite associada ao Grupo A streptococci beta-hemolítico (GABHS –

estreptococos beta-hemolíticos do grupo A – ou S. pyogenes). A azitromicina foi estatisticamente

superior à penicilina nos parâmetros clínico e microbiológico no Dia 14 e Dia 30, com o seguinte

sucesso clínico e taxas de eficácia bacteriológica:

Resultados de Eficácia:

Erradicação Bacteriológica Dia 14 Dia 30

azitromicina 323/340 (95%) 255/330 (77%)

penicilina V 242/332 (73%) 206/325 (63%)

Sucesso Clínico Dia 14 Dia 30

azitromicina 336/343 (98%) 310/330 (94%)

penicilina V 284/338 (84%) 241/325 (74%)

Aproximadamente 1% de S. pyogenes azitromicina-susceptíveis isolados foram resistentes à

azitromicina no tratamento seguinte.

A incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento, principalmente gastrintestinais, em

todos os pacientes tratados foi de 18% com azitromicina e 13% com penicilina. Os efeitos colaterais

mais comuns foram diarreia e fezes amolecidas (6% azitromicina versus 2% penicilina), vômito

(6% azitromicina versus 4% penicilina) e dor abdominal (3% azitromicina versus 1% penicilina).

Uso Adulto

Exacerbação bacteriana aguda de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC):

Em um estudo controlado, randomizado, duplo-cego de exacerbação bacteriana aguda de bronquite

crônica, azitromicina (500 mg, 1 vez ao dia, por 3 dias) foi comparada à claritromicina (500 mg, 2

REV A – Bula Profissional pó para suspensão oral 5

vezes ao dia, por 10 dias). O principal endpoint deste estudo foi a taxa de cura clínica do Dia 21-24.

Entre os 304 pacientes analisados na Intenção de Tratar Modificada (Modified Intent To Treat

Analysis) nas visitas do Dia 21-24, a taxa de cura clínica para 3 dias de azitromicina foi 85%

(125/147) comparado a 82% (129/157) para 10 dias de claritromicina.

Os seguintes dados foram as taxas de cura clínica nas visitas dos Dias 21-24 dos pacientes avaliados

bacteriologicamente por patógeno:

Patógeno azitromicina

------------ (3 dias)

claritromicina

-----------(10 dias)

S. pneumoniae 29/32 (91%) 21/27 (78%)

H. influenzae 12/14 (86%) 14/16 (88%)

M. catarrhalis 11/12 (92%) 12/15 (80%)

Propriedades Farmacodinâmicas

A azitromicina é o primeiro antibiótico da subclasse dos macrolídeos, conhecida como azalídeos, e

é quimicamente diferente da eritromicina. É obtida através da inserção de um átomo de nitrogênio

no anel lactônico da eritromicina A.

A azitromicina liga-se ao 23S rRNA da subunidade ribossômica 50S. Desta forma, bloqueia a

síntese proteica pela inibição do passo de transpeptidação/translocação da síntese proteica e pela

inibição da montagem da subunidade ribossômica 50S.

Mecanismo de resistência:

Os dois mecanismos de resistência aos macrolídeos encontrados mais frequentemente, incluindo a

azitromicina, são modificação de alvo (na maioria das vezes por metilação do 23S rRNA) e de

efluxo ativo. A ocorrência destes mecanismos de resistência varia de espécie para espécie e, dentro

de uma espécie, a frequência de resistência varia conforme a localização geográfica.

A modificação ribossômica mais importante que determina a ligação reduzida dos macrolídeos é

pós-transcricional (N6)-dimetilação de adenina no nucleotídeo A2058 (sistema de numeração E.

coli) do 23S rRNA pelas metilases codificadas pelos genes erm (eritromicina ribossomo metilase).

Frequentemente, as modificações ribossômicas determinam a resistência cruzada (fenótipo MLSB)

para outras classes de antibióticos, cujos locais de ligação ribossômica se sobrepõem à dos

macrolídeos: as lincosamidas (incluindo a clindamicina), e as estreptograminas B (que incluem, por

exemplo, o componente quinupristina de quinupristina/ dalfopristina).

Diversos genes erm estão presentes em diferentes espécies bacterianas, em particular, nos

estreptococos e estafilococos. A susceptibilidade aos macrolídeos também pode ser afetada por

alterações mutacionais encontradas menos frequentemente nos nucleotídeos A2058 e A2059, e em

REV A – Bula Profissional pó para suspensão oral 6

algumas outras posições de 23S rRNA, ou nas grandes subunidades ribossômicas das proteínas L4 e

L22.

As bombas de efluxo ocorrem em diversas espécies, incluindo as bactérias Gram-negativas, tais

como Haemophilus influenzae (onde podem determinar MICs intrinsecamente mais elevadas) e os

estafilococos.

Nos estreptococos e enterococos, uma bomba de efluxo que reconhece membros 14 - e 15-

macrolídeos (que incluem, respectivamente, a eritromicina e azitromicina) é codificada por genes

mef(A).

Metodologia para a determinação da susceptibilidade in vitro de bactérias à azitromicina:

Os testes de susceptibilidade devem ser realizados utilizando métodos laboratoriais padronizados,

tais como aqueles descritos pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Estes incluem

os métodos de diluição (determinação MIC) e métodos de susceptibilidade de disco. Ambos, o CLSI

e o Comitê Europeu para Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana (EUCAST) fornecem critérios

interpretativos para estes métodos.

Com base numa série de estudos, recomenda-se que a atividade in vitro da azitromicina seja testada

no ar ambiente, para garantir um pH fisiológico do meio de crescimento. As tensões elevadas de

CO2, muitas vezes usadas para estreptococos e anaeróbios, e, ocasionalmente, para outras espécies,

resultam em uma redução do pH do meio.

Isto tem um efeito adverso maior sobre a potência aparente da azitromicina do que sobre a de outros

macrolídeos.

Os valores limite de suscetibilidade CLSI, com base na microdiluição em caldo ou testes de diluição

em Agar, com incubação no ar ambiente, se encontram na tabela abaixo:

Critérios interpretativos CLSI de suscetibilidade de diluição

Microdiluição em caldo MIC (mg/L)

Organismo Suscetível Intermediário Resistente

Espécies Haemophilus ≤ 4 - -

b

Moraxella catarrhalis ≤ 0,25 - -

Neisseria meningitidis ≤ 2 - -b

Staphylococcus aureus ≤ 2 4 ≥ 8

Estreptococosa

≤ 0,5 1 ≥ 2

a

Inclui Streptococcus pneumoniae, estreptococos ß -hemolíticos e estreptococos viridans.

A ausência atual de dados sobre cepas resistentes impede a definição de qualquer categoria

diferente dos suscetíveis. Se as cepas alcançam resultados MIC diferentes de susceptível, devem ser

enviadas a um laboratório de referência para testes adicionais. Incubação no ar ambiente.

REV A – Bula Profissional pó para suspensão oral 7

CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; MIC = Concentração inibitória mínima.

Fonte: CLSI, 2012; CLSI, 2010

A susceptibilidade também pode ser determinada pelo método de difusão em disco, medindo os

diâmetros da zona de inibição após incubação no ar ambiente. Os discos de suscetibilidade contêm

15 μg de azitromicina. Os critérios de interpretação para as zonas de inibição, estabelecidos pelo

CLSI com base em sua correlação com as categorias de susceptibilidade MIC, estão listados na

tabela abaixo.

Critérios de interpretação CLSI da zona do disco

Diâmetro da zona de inibição do disco (mm)

Espécies Haemophilus ≥12 - -

Moraxella catarralis ≥ 26 - -

Neisseria meningitidis ≥ 20 - -

Staphylococcus aureus ≥ 18 14 – 17 ≤ 13

≥18 14 - 17 ≤ 13

Inclui Streptococcus pneumoniae, estreptococos ß-hemolítico e estreptococos viridans.

Incubação no ar ambiente.

CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; MIC = concentração inibitória mínima; mm =

milímetros.

Fonte: CLSI, 2012, CLSI, 2010

A validade de ambos os métodos de teste de diluição e difusão de disco deve ser verificada usando

cepas de controle de qualidade (CQ), como indicado pelo CLSI. Os limites aceitáveis para o teste de

azitromicina contra esses organismos estão listados na tabela abaixo.

Faixas de controle de qualidade para os testes de susceptibilidade da azitromicina (CLSI)

Microdiluição em caldo MIC

Organismo Faixa de controle de qualidade (azitromicina mg/L)

Haemophilus influenzae ATCC 49247 1 - 4

Staphylococcus aureus ATCC 29213 0,5 - 2

Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 0,06 - 0,25

Diâmetro da zona de inibição do disco (disco de 15 μg)

Organismo Faixa de controle de qualidade (mm)

Haemophilus influenzae ATCC 49247 13 - 21

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Staphylococcus aureus ATCC 25923 21 - 26

Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 19 - 25

CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; MIC = Concentração inibitória mínima; mm

= milímetros.

Fonte: CLSI, 2012

O Comitê Europeu em Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana (EUCAST) também tem valores

limite de suscetibilidade estabelecidos para azitromicina, com base na determinação do MIC. Os

critérios de susceptibilidade EUCAST estão listados na tabela abaixo.

Valores limite de susceptibilidade EUCAST para a azitromicina

MIC (mg / L)

Suscetíveis Resistentes

Espécies de Staphylococcus ≤ 1 > 2

Streptococcus pneumoniae ≤ 0,25 > 0,5

Estreptococos ß-hemolíticoa

≤ 0,25 > 0,5

Haemophilus influenzae ≤ 0,12 > 4

Moraxella catarrhalis ≤ 0,25 > 0,5

Neisseria gonorrhoeae ≤ 0,25 > 0,5

Inclui os Grupos A, B, C, G.

EUCAST = Comitê Europeu para Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana; MIC = Concentração

inibitória mínima.

Fonte: site EUCAST.

Espectro antibacteriano:

A prevalência da resistência adquirida pode variar geograficamente e com tempo para espécies

selecionadas e informações locais sobre a resistência são desejáveis, particularmente no tratamento

de infecções graves. Se necessário o especialista deve ser avisado quando a prevalência local de

resistência é tão grande que a utilidade do agente em pelo menos alguns tipos de infecções é

questionável.

A azitromicina demonstra resistência cruzada com isolados Gram-positivos resistentes à

eritromicina. Como anteriormente discutido, algumas modificações ribossômicas determinam a

resistência cruzada com outras classes de antibióticos cujos locais de ligação ribossômica se

sobrepõem à dos macrolídeos: as lincosamidas (incluindo a clindamicina), e estreptograminas B

REV A – Bula Profissional pó para suspensão oral 9

(que incluem, por exemplo, o componente quinupristina de quinupristina / dalfopristina). Foi

observada a diminuição da susceptibilidade do macrolídeo ao longo do tempo, em particular para

Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus, e também foi observado em estreptococos

viridans e em Streptococcus agalactiae. Os organismos que comumente são sensíveis à azitromicina

incluem:

Bactérias aeróbicas e facultativas Gram-positivas (isolados sensíveis à eritromicina): S. aureus,

Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae* e Streptococcus pyogenes*, outros estreptococos ß -

hemolíticos (Grupos C, F, G), e estreptococos do grupo viridans. Isolados resistentes aos

macrolídeos são encontrados com relativa frequência entre as bactérias aeróbicas e facultativas

Gram-positivas, em particular entre S. aureus resistente à meticilina (MRSA) e S. pneumoniae

resistente à penicilina (PRSP).

Bactérias aeróbicas e facultativas Gram-negativas: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni,

Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae* Legionella

pneumophila, Moraxella catarrhalis*, e Neisseria gonorrhoeae*. As Pseudomonas spp. e a maioria

das Enterobacteriaceae são inerentemente resistentes à azitromicina, embora a azitromicina tenha

sido utilizada para tratar infecções por Salmonella enterica.

Anaeróbios: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. e Prevotella bivia. Outras espécies

bacterianas: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*,

Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum e Ureaplasma urealyticum.

Patógenos oportunistas associados com infecção pelo HIV: MAC*, e os micro-organismos

eucarióticos Pneumocystis jirovecii e Toxoplasma gondii.

* A eficácia da azitromicina contra as espécies indicadas tem sido demonstrada em estudos clínicos.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após a administração oral em humanos, a azitromicina é amplamente distribuída pelo corpo; a

biodisponibilidade é de aproximadamente 37%. A azitromicina administrada sob a forma de

cápsulas após uma refeição substanciosa tem a biodisponibilidade reduzida no mínimo em 50%. O

tempo necessário para alcançar os picos de concentração plasmática é de 2 a 3 horas.

Distribuição

Em estudos animais foram observadas altas concentrações de azitromicina nos fagócitos. Em

modelos experimentais, maiores concentrações de azitromicina são liberadas durante a fagocitose

ativa do que pelos fagócitos não estimulados. Em modelos animais, isto resulta em altas

concentrações de azitromicina sendo liberadas para os locais de infecção.

REV A – Bula Profissional pó para suspensão oral 10

Os estudos de farmacocinética em humanos demonstraram níveis acentuadamente maiores de

azitromicina nos tecidos do que no plasma (até 50 vezes a concentração máxima observada no

plasma), indicando que o fármaco se liga fortemente aos tecidos. A concentração nos tecidos-alvo,

assim como pulmões, amígdalas e próstata excede a CIM90 para a maioria dos patógenos após dose

única de 500 mg.

Após administração oral de doses diárias de 600 mg de azitromicina a concentração plasmática

média (Cmáx) foi de 0,33 μg/mL e 0,55 μg/mL nos dias 1 e 22, respectivamente. O pico médio de

concentração observado em leucócitos, no maior local de disseminação da Mycobacterium avium-

intracellulare, foi de 252 μg/mL (± 49%) e acima de 146 μg/mL (± 33%) em 24 horas no estado de

equilíbrio.

Eliminação

A meia-vida plasmática de eliminação terminal reflete bem a meia-vida de depleção tecidual de 2 a

4 dias.

Aproximadamente 12% da dose administrada intravenosamente é excretada na urina em até 3 dias

como fármaco inalterado, sendo a maior parte nas primeiras 24 horas. A excreção biliar constitui a

principal via de eliminação da azitromicina como fármaco inalterado após a administração oral.

Concentrações muito altas de azitromicina inalterada foram encontradas na bile de seres humanos,

juntamente com 10 metabólitos formados por N- e O- desmetilação, por hidroxilação dos anéis de

desosamina e aglicona e pela clivagem do conjugado de cladinose. A comparação das análises

cromatográficas (HPLC) e microbiológicas nos tecidos sugere que os metabólitos não participam da

atividade microbiológica da azitromicina.

Farmacocinética em Pacientes do Grupo de Risco

Idosos

Em voluntários idosos (> 65 anos) foi observado um leve aumento nos valores da área sob a curva

(AUC) após um regime de 5 dias quando comparado ao de voluntários jovens (< 40 anos), mas este

aumento não foi considerado clinicamente significativo, sendo que neste caso o ajuste de dose não é

recomendado.

Insuficiência Renal

A farmacocinética da azitromicina em indivíduos com insuficiência renal leve a moderada (taxa de

filtração glomerular 10 – 80 mL/min) não foi afetada quando administrada em dose única de 1 g de

azitromicina de liberação imediata. Diferenças estatisticamente significativas na AUC0-120 (8,8

μg.h/mL vs 11,7 μg.h/mL), Cmáx (1,0 μg/mL vs 1,6 μg/mL) e clearance renal (2,3 mL/min/kg vs

0,2 mL/min/kg) foram observadas entre o grupo com insuficiência renal grave (taxa de filtração

glomerular < 10 mL/min) e o grupo com função renal normal.

REV A – Bula Profissional pó para suspensão oral 11

Insuficiência Hepática

Em pacientes com insuficiência hepática de grau leve (classe A) a moderado (classe B), não há

evidência de uma alteração acentuada na farmacocinética sérica da azitromicina quando comparada

a pacientes com a função hepática normal. Nestes pacientes o clearance de azitromicina na urina

parece estar aumentado, possivelmente para compensar o clearance hepático reduzido.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Foi observada fosfolipidose (acúmulo intracelular de fosfolípides) em vários tecidos (por ex. olhos,

gânglios da raiz dorsal, fígado, bexiga, rins, baço e/ou pâncreas) de ratos, camundongos e cachorros

após doses múltiplas de azitromicina. A fosfolipidose foi observada em um grau similar nos tecidos

de ratos e cachorros neonatos. Foi demonstrado que o efeito é reversível após descontinuação do

tratamento com azitromicina. A significância da descoberta para animais e para humanos não é

conhecida.

Azitrolab®

(azitromicina di-hidratada) é contraindicado a indivíduos com hipersensibilidade à

azitromicina, eritromicina, a qualquer antibiótico macrolídeo, cetolídeo ou a qualquer componente

da fórmula.

Geral

Hipersensibilidade

Assim como ocorre com a eritromicina e outros macrolídeos, foram relatadas reações alérgicas

graves incluindo angioedema e anafilaxia (raramente fatal), e reações dermatológicas incluindo a

Síndrome de Stevens Johnson e necrólise epidérmica tóxica (raramente fatal). Algumas destas

reações observadas com o uso da azitromicina resultaram em sintomas recorrentes e necessitaram de

um período maior de observação e tratamento. Se ocorrer alguma reação alérgica, o uso do

medicamento deve ser descontinuado e deve ser administrado tratamento adequado. Os médicos

devem estar cientes que os sintomas alérgicos podem reaparecer quando o tratamento sintomático é

descontinuado.

Hepatoxicidade

Uma vez que a principal via de eliminação da azitromicina é o fígado, azitromicina deve ser

utilizado com cautela em pacientes com disfunção hepática significativa. Foram relatadas alteração

da função hepática, hepatite, icterícia colestática, necrose hepática e insuficiência hepática, algumas

REV A – Bula Profissional pó para suspensão oral 12

das quais resultaram em morte. Azitromicina deve ser descontinuada imediatamente se ocorrerem

sinais e sintomas de hepatite.

Derivados de ergotamina

Em pacientes recebendo derivados do ergô, o ergotismo tem sido acelerado pela coadministração de

alguns antibióticos macrolídeos. Não há dados a respeito da possibilidade de interação entre ergô e

azitromicina. Entretanto, devido a possibilidade teórica de ergotismo, azitromicina e derivados do

ergô não devem ser coadministrados.

Assim como com qualquer preparação de antibiótico, é recomendável a constante observação dos

sinais de crescimento de organismos não suscetíveis, incluindo fungos.

Diarreia associada à Clostridium Difficile

Foi relatada diarreia associada à Clostridium difficile com a maioria dos agentes antibacterianos,

incluindo azitromicina, que pode variar de diarreia leve a colite fatal. O tratamento com agentes

antibacterianos altera a flora normal do cólon permitindo o crescimento de C. difficile. A C. difficile

produz toxinas A e B que contribuem para o desenvolvimento de diarreia associada.

Hipertoxinas produzidas por cepas de C. difficile causaram aumento da morbidade e mortalidade,

uma vez que estas infecções podem ser refratárias a tratamento antimicrobiano e podem necessitar

de colectomia. A diarreia associada a C. difficile deve ser considerada em todos os pacientes que

apresentam diarreia seguida do uso de antibióticos. Houve relatos de diarreia associada a C. difficile

até 2 meses após a administração de agentes antibacterianos. Nestes casos é necessário cuidado

médico.

Em pacientes com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular < 10 mL/min) foi

observado um aumento de 33% na exposição sistêmica à azitromicina (vide item 3. Características

Farmacológicas).

Devido à presença de sacarose Azitrolab®

pó para suspensão não é indicado a pacientes com

intolerância a frutose (intolerância a frutose hereditária), má absorção de glicose-galactose ou

deficiência de sacarase-isomaltase.

Prolongamento do Intervalo QT

Repolarização cardíaca e intervalo QT prolongados, risco de desenvolvimento de arritmia cardíaca e

Torsades de Pointes foram observados nos tratamentos com macrolídeos incluindo azitromicina.

(vide item 9. Reações Adversas), portanto é necessária precaução ao tratar:

 Pacientes com prolongamento do intervalo QT documentado ou congênito;

 Pacientes atualmente recebendo tratamento com outros medicamentos que prolongam o

intervalo QT; tais como antiarrítmicos das classes IA e III, agentes antipsicóticos,

antidepressivos e fluoroquinolonas.

REV A – Bula Profissional pó para suspensão oral 13

 Pacientes com distúrbios eletrolíticos, principalmente em casos de hipocalemia e

hipomagnesemia;

 Pacientes com bradicardia, arritmia cardíaca ou insuficiência cardíaca clinicamente

relevante;

 Pacientes idosos: pacientes idosos podem ser mais suscetíveis aos efeitos droga-associados

no intervalo QT.

Atenção: Azitrolab®

pó para suspensão oral contém açúcar, portanto, deve ser usado com

cautela em diabéticos.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

Não há evidências de que Azitrolab®

possa afetar a habilidade do paciente de dirigir ou operar

máquinas.

Uso Durante a Gravidez e Lactação

Estudos reprodutivos em animais foram realizados com doses até a concentração moderadamente

tóxica para a mãe. Nestes estudos não foram encontradas evidências de danos ao feto devido à

azitromicina. No entanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas.

Como os estudos de reprodução em animais não podem sempre prever a resposta humana,

Azitrolab®

só deve ser usado durante a gravidez se houver clara necessidade.

Foi relatado que a azitromicina pode ser secretada no leite materno, mas não existem estudos

clínicos adequados e bem controlados em mulheres que estão amamentando que caracterizam a

farmacocinética da excreção da azitromicina no leite materno.

Em estudos de fertilidade realizados em ratos, foram observados redução das taxas de gravidez após

a administração de azitromicina. A relevância desta descoberta para os seres humanos é

desconhecida.

é um medicamento classificado na categoria B de risco na gravidez.

Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação

antiácidos: um estudo de farmacocinética avaliou os efeitos da administração simultânea de

antiácidos e azitromicina, não sendo observado qualquer efeito na biodisponibilidade total; embora

REV A – Bula Profissional pó para suspensão oral 14

o pico de concentração plasmática fosse reduzido em aproximadamente 25%. Em pacientes que

estejam recebendo azitromicina e antiácidos, os mesmos não devem ser administrados

simultaneamente.

cetirizina: em voluntários sadios, a coadministração de azitromicina em um regime de 5 dias com

20 mg de cetirizina no estado de equilíbrio não resultou em interação farmacocinética nem em

alterações significativas no intervalo QT.

didanosina (dideoxinosina): a coadministração de 1200 mg/dia de azitromicina com 400 mg/dia de

didanosina em 6 indivíduos HIV-positivos parece não ter afetado a farmacocinética do estado de

equilíbrio da didanosina, quando esta foi comparada ao placebo.

digoxina: tem sido relatado que a administração concomitante de antibióticos macrolídeos

incluindo azitromicina com substratos de P-glicoproteína, tais como digoxina, resultam em um

aumento dos níveis séricos do substrato P-glicoproteina. Portanto, se a azitromicina e substratos P-

gp, como digoxina, são administrados concomitantemente, deve ser considerada a possibilidade de

elevadas concentrações de digoxina no soro. É necessária a monitoração clínica dos níveis de

digoxina no soro durante o tratamento com azitromicina e após a sua descontinuação.

zidovudina: doses únicas de 1000 mg e doses múltiplas de 1200 mg ou 600 mg de azitromicina

tiveram um pequeno efeito na farmacocinética plasmática ou na excreção urinária da zidovudina ou

de seu metabólito glicuronídeo. Entretanto, a administração de azitromicina aumentou as

concentrações do metabólito clinicamente ativo, a zidovudina fosforilada, nas células

mononucleares do sangue periférico. O significado clínico deste resultado ainda não foi elucidado,

porém pode beneficiar os pacientes.

A azitromicina não interage significativamente com o sistema do citocromo P450 hepático.

Acredita-se que não há participação da azitromicina nas interações farmacocinéticas

medicamentosas como observado com a eritromicina e outros macrolídeos. A indução ou inativação

do citocromo P450 hepático via complexo citocromo-metabólito não ocorre com a azitromicina.

ergô: devido à possibilidade teórica de ergotismo, o uso concomitante de azitromicina com

derivados do ergô não é recomendado (vide item 5. Advertências e Precauções).

Foram conduzidos estudos farmacocinéticos entre a azitromicina e os seguintes fármacos

conhecidos por participarem significativamente no metabolismo mediado pelo citocromo P450:

atorvastatina: a coadministração de atorvastatina (10 mg diários) e azitromicina (500 mg diários)

não alterou as concentrações plasmáticas da atorvastatina (baseado em testes de inibição de HMG-

CoA redutase). No entanto, em experiência pós-comercialização tem sido relatados casos de

rabdomiólise em pacientes recebendo azitromicina com estatinas.

REV A – Bula Profissional pó para suspensão oral 15

carbamazepina: em um estudo de interação farmacocinética em voluntários sadios, não foram

observados efeitos significativos nos níveis plasmáticos da carbamazepina ou de seus metabólitos

ativos em pacientes que receberam azitromicina concomitantemente.

cimetidina: foi realizado um estudo de farmacocinética para avaliar os efeitos de dose única de

cimetidina administrada duas horas antes da azitromicina. Neste estudo não foram observadas

quaisquer alterações na farmacocinética da azitromicina.

anticoagulantes orais do tipo cumarínicos: em um estudo de interação farmacocinética, a

azitromicina não alterou o efeito anticoagulante de uma dose única de 15 mg de varfarina, quando

administrada a voluntários sadios. No período pós-comercialização foram recebidos relatos de

potencialização da anticoagulação, subsequente à coadministração de azitromicina e anticoagulantes

orais do tipo cumarínicos.

Embora uma relação causal não tenha sido estabelecida, deve-se levar em consideração a frequência

com que é realizada a monitoração do tempo de protrombina quando a azitromicina é utilizada em

pacientes recebendo anticoagulantes orais do tipo cumarínicos.

ciclosporina: em um estudo de farmacocinética com voluntários sadios que receberam doses orais

de 500 mg/dia de azitromicina, por 3 dias e, então dose única oral de 10 mg/kg de ciclosporina, a

Cmáx resultante de ciclosporina e a AUC0-5 foram considerados significativamente elevados.

Consequentemente, deve-se ter cuidado antes de considerar o uso concomitante destes fármacos. Se

for necessária a coadministração, os níveis de ciclosporina devem ser monitorados e a dose deve ser

ajustada adequadamente.

efavirenz: a coadministração de uma dose única de 600 mg de azitromicina e 400 mg diários de

efavirenz durante 7 dias não resultou em interações farmacocinéticas clinicamente significativas.

Nenhum ajuste de dose é necessário quando a azitromicina for coadministrada com efavirenz.

fluconazol: a coadministração de uma dose única de 1200 mg de azitromicina não alterou a

farmacocinética de uma dose única de 800 mg de fluconazol. A exposição total e a meia-vida da

azitromicina não foram alteradas pela coadministração de fluconazol, porém foi observada uma

diminuição clinicamente insignificante na Cmáx (18%) da azitromicina. Nenhum ajuste de dose é

necessário quando estes fármacos forem coadministrados.

indinavir: a coadministração de uma dose única de 1200 mg de azitromicina não produziu efeito

clinicamente significativo na farmacocinética do indinavir quando administrado em doses de 800

mg, 3 vezes ao dia, durante 5 dias. Nenhum ajuste de dose é necessário quando a azitromicina for

coadministrada com indinavir.

metilprednisolona: em um estudo de interação farmacocinética em voluntários sadios, a

azitromicina não produziu efeito significativo na farmacocinética da metilprednisolona.

REV A – Bula Profissional pó para suspensão oral 16

midazolam: em voluntários sadios, a coadministração de azitromicina 500 mg/dia por 3 dias não

causou alterações clinicamente significativas na farmacocinética e na farmacodinâmica de uma dose

única de 15 mg de midazolam.

nelfinavir: a coadministração de azitromicina (1200 mg) e nelfinavir no estado de equilíbrio (750

mg, a cada 8 horas) resultou num aumento da concentração de azitromicina. Nenhum evento

adverso clinicamente significativo foi observado e nenhum ajuste de dose é necessário.

rifabutina: a coadministração da azitromicina com a rifabutina não afetou as concentrações séricas

dos fármacos. Foi observada neutropenia em indivíduos tratados com azitromicina e rifabutina

concomitantemente. Embora a neutropenia tenha sido relacionada ao uso da rifabutina, uma relação

causal não foi estabelecida para o uso da combinação da rifabutina com a azitromicina (vide item 9.

Reações Adversas).

sildenafila: em voluntários masculinos normais e sadios não houve evidência de efeito da

azitromicina (500 mg diários por 3 dias) na AUC e na Cmáx da sildenafila ou do seu principal

metabólito circulante.

terfenadina: estudos farmacocinéticos não demonstraram evidência de interação entre a

azitromicina e a terfenadina. Foram relatados raros casos em que a possibilidade dessa interação não

poderia ser totalmente excluída; contudo, não existem evidências consistentes de que tal interação

tenha ocorrido.

teofilina: não há evidência de interação farmacocinética clinicamente significativa quando a

azitromicina e a teofilina são coadministradas em voluntários sadios.

triazolam: em 14 voluntários sadios, a coadministração de azitromicina 500 mg no dia 1 e 250 mg

no dia 2 com 0,125 mg de triazolam no dia 2, não produziu efeito significativo em qualquer variável

farmacocinética do triazolam comparada ao triazolam e placebo.

trimetoprima/sulfametoxazol: a coadministração de trimetoprima e sulfametoxazol (160 mg/800

mg) durante 7 dias com 1200 mg de azitromicina não produziu efeito significante nos picos de

concentrações, na exposição total ou excreção urinária tanto de trimetoprima quanto de

sulfametoxazol no 7° dia de tratamento. As concentrações séricas de azitromicina foram similares

àquelas observadas em outros estudos. Nenhum ajuste de dose é necessário.

Cuidados de conservação do medicamento

Azitrolab®

(azitromicina di-hidratada) deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15ºC e

30ºC), protegido da luz e umidade.

Características do medicamento antes da reconstituição: Pó branco a levemente amarelado.

REV A – Bula Profissional pó para suspensão oral 17

Cuidados de conservação do medicamento após reconstituição:

Após a reconstituição do pó, com o diluente que acompanha o produto, a suspensão obtida deve ser

mantida em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC) por um período máximo de 5 dias.

A suspensão não utilizada durante este período deverá ser descartada. Agite a suspensão antes de

cada administração.

Características do medicamento após reconstituição: Suspensão branca, levemente amarelada com

odor característico de frutas.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamentos com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem

original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Azitrolab®

(azitromicina di-hidratada) pode ser administrado com ou sem alimentos (vide item “3.

Características Farmacológicas”).

Como preparar a suspensão oral

suspensão oral é apresentado na forma de pó para reconstituição.

1. Agitar vigorosamente o frasco fechado para soltar o pó do fundo.

2. Adicione toda a quantidade de diluente no frasco contendo o pó.

3. Coloque a tampa interna (batoque adaptador) no frasco.

4. Tampe o frasco e agite vigorosamente durante 1 minuto para obtenção de uma suspensão

homogênea.

Como administrar a suspensão oral

1. Ajustar a seringa no orifício da tampa interna do frasco. A suspensão deve ser medida

cuidadosamente com a seringa de dosagem fornecida na embalagem.

2. Vire o frasco de cabeça para baixo e puxe o êmbolo da seringa, até que a suspensão alcance o

volume prescrito pelo médico.

3. A suspensão pode ser administrada diretamente da seringa à boca, ou se desejado, pode ser

transferida para uma colher antes da administração. Após a administração, lavar a seringa com água

filtrada para que possa ser utilizada novamente. Agitar a suspensão antes de cada administração.

OBSERVAÇÃO:

REV A – Bula Profissional pó para suspensão oral 18

Para a apresentação com 600 mg:

Caso a dose a ser administrada ultrapasse 5 mL, divida a dose administrando primeiramente 5 mL (1

seringa dosadora cheia), depois encha novamente a seringa até completar a quantidade restante da

dose.

Exemplo: para uma dose de 7,5 mL, administre uma seringa cheia com 5 mL e depois encha

novamente a seringa com mais 2,5 mL.

Para as apresentações com 900 mg:

Caso a dose a ser administrada ultrapasse 10 mL, divida a dose administrando primeiramente 10 mL

(1 seringa dosadora cheia), depois encha novamente a seringa até completar a quantidade restante da

Exemplo: para uma dose de 12,5 mL, administre uma seringa cheia com 10 mL e depois encha

Cuidados de administração da suspensão oral

Vide item “5. Onde, como e por quanto tempo posso guardar este medicamento?”

Cada 5 mL da suspensão reconstituída de Azitrolab®

corresponde a 200 mg de azitromicina.

Volume total utilizável da suspensão reconstituída:

Frasco de 600 mg - 15 mL

Frasco de 900 mg - 22,5 mL

Regime de 1, 3 e 5 dias: meça a suspensão cuidadosamente com a seringa de dosagem fornecida na

embalagem.

Dependendo da dose a ser administrada, pode ser necessário que a seringa seja utilizada mais de

uma vez até atingir a dose prescrita.

deve ser administrado em dose única e diária. A posologia de acordo com a infecção está

descrita abaixo.

Uso em adultos: para o tratamento de doenças sexualmente transmissíveis causadas por Chlamydia

trachomatis, Haemophilus ducreyi ou Neisseria gonorrhoeae (tipos de bactérias) sensível, a dose é

de 1000 mg, em dose oral única.

Para todas as outras indicações nas quais é utilizada a formulação oral, uma dose total de 1500 mg

deve ser administrada em doses diárias de 500 mg, durante 3 dias. Como alternativa, a mesma dose

total pode ser administrada durante 5 dias, em dose única de 500 mg no 1º dia e 250 mg, 1 vez ao

dia, do 2º ao 5º dia.

REV A – Bula Profissional pó para suspensão oral 19

Uso em Crianças: a dose máxima total recomendada para qualquer tratamento em crianças é de

1500 mg.

Em geral, a dose total em crianças é de 30 mg/kg. No tratamento da faringite estreptocócica

(infecção da faringe causada por Streptococcus) pediátrica deve ser administrada sob diferentes

esquemas posológicos. A dose total de 30 mg/kg deve ser administrada em dose única diária de 10

mg/kg, durante 3 dias, ou a mesma dose total pode ser administrada durante 5 dias, em dose única

de 10 mg/kg no 1º dia e 5 mg/kg, 1 vez ao dia, do 2º ao 5º dia.

Uma alternativa para o tratamento de crianças com otite média aguda é dose única de 30 mg/kg.

Para o tratamento da faringite estreptocócica em crianças, foi demonstrada a eficácia da

azitromicina administrada em dose única diária de 10 mg/kg ou 20 mg/kg, por 3 dias. Não se deve

exceder a dose diária de 500 mg. Em estudos clínicos comparativos, utilizando esses dois regimes

de doses, foi observada uma eficácia clínica similar. Porém, a erradicação bacteriológica foi maior e

mais evidente com a dose de 20mg/kg/dia.

Entretanto, a penicilina é geralmente o fármaco escolhido para o tratamento da faringite causada

pelo Streptococcus pyogenes, incluindo a profilaxia da febre reumática.

Faringite estreptocócica – Regimes de 3 e 5 dias

Doses calculadas considerando o regime de dose de 10 mg/kg/dia

Peso Regime de 3 dias Regime de 5 dias Frasco

< 15 kg: 10 mg/kg em dose única

diária, durante 3 dias.

10 mg/kg no 1º dia, seguido por 5

mg/kg durante 4 dias,

administrados em dose única diária.

600 mg

15-25

kg:

200 mg (5 mL) em dose

única diária, durante 3 dias.

200 mg (5 mL) no 1º dia, seguido por

100 mg (2,5 mL) durante 4 dias,

26-35

300 mg (7,5 mL) em dose

300 mg (7,5 mL) no 1º dia, seguido

por 150 mg (3,75 mL) durante 4 dias,

900 mg

36-45

400 mg (10 mL) em dose

400 mg (10 mL) no 1º dia, seguido por

200 mg (5 mL) durante 4 dias,

1200 mg

(2 frascos de 600 mg.

Ou 1 frasco de 1500

mg, no qual sobrariam

300mg)

Acima

de

Dose igual a de adultos Dose igual a de adultos 1500 mg

(1 frasco de 1500 mg)

REV A – Bula Profissional pó para suspensão oral 20

Uso em Pacientes Idosos: a mesma dose utilizada em pacientes adultos pode ser utilizada em

pacientes idosos. Pacientes idosos podem ser mais susceptíveis ao desenvolvimento de arritmias

Torsades des Pointes do que pacientes mais jovens.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal: não é necessário ajuste de dose em pacientes com

insuficiência renal leve a moderada. No caso de insuficiência renal grave (taxa de tração glomerular

< 10 mL/min), Azitrolab®

deve ser administrado com cautela.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática: as mesmas doses administradas a pacientes com a

função hepática normal podem ser utilizadas em pacientes com insuficiência hepática leve a

moderada. Entretanto, pacientes com insuficiência hepática grave devem utilizar Azitrolab®

com

cautela.

Posologia para pacientes que iniciaram tratamento com azitromicina injetável - Substituição

do tratamento intravenoso pelo tratamento oral: a dose recomendada de azitromicina injetável,

pó para solução para infusão, para o tratamento de pacientes adultos com pneumonia adquirida na

comunidade causada por organismos sensíveis é de 500 mg, em dose única diária, por via

intravenosa, durante no mínimo, 2 dias. O tratamento intravenoso pode ser seguido por azitromicina

via oral, em dose única diária de 500 mg até completar um ciclo terapêutico de 7 a 10 dias.

A dose recomendada de azitromicina endovenosa, pó para solução para infusão, para o tratamento

de pacientes adultos com doença inflamatória pélvica causada por organismos sensíveis é de 500

mg, em dose única diária, por via intravenosa, durante 1 ou 2 dias. O tratamento intravenoso pode

ser seguido por azitromicina via oral, em dose única diária de 250 mg até completar um ciclo

terapêutico de 7 dias.

A substituição do tratamento intravenoso pelo tratamento oral deve ser estabelecida a critério

médico, de acordo com a resposta clínica.

45 kg:

Otite Média – Regime de 1 Dia

Doses calculadas considerando a administração de uma dose única de 30 mg/kg

Peso Total de mg por tratamento Total de mL por tratamento (200 mg/5 mL)

5 kg 150 mg 3,75 mL

10 kg 300 mg 7,50 mL

20 kg 600 mg 15,0 mL

30 kg 900 mg 22,5 mL

40 kg 1200 mg 30,0 mL

> 50 kg 1500 mg 37,5 mL

REV A – Bula Profissional pó para suspensão oral 21

Dose Omitida:

Caso o paciente esqueça-se de administrar Azitrolab®

no horário estabelecido, deve fazê-lo assim

que lembrar.

Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose

esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve utilizar a dose duplicada para

compensar doses esquecidas. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Azitrolab®

(azitromicina di-hidratada) é bem tolerado, apresentando baixa incidência de efeitos

colaterais.

Em estudos clínicos foram relatados os seguintes efeitos indesejáveis:

Sanguíneo e Linfático: episódios transitórios de uma leve redução na contagem de neutrófilos

foram ocasionalmente observados nos estudos clínicos.

Ouvido e Labirinto: disfunções auditivas, incluindo perda de audição, surdez e/ou tinido, foram

relatados por pacientes recebendo azitromicina. Muitos desses eventos foram associados ao uso

prolongado de altas doses em estudos clínicos. Nos casos em que informações de acompanhamento

estavam disponíveis, foi observado que a maioria desses eventos foi reversível.

Gastrintestinal: náusea, vômito, diarreia, fezes amolecidas, desconforto abdominal (dor/cólica) e

flatulência.

Hepatobiliar: disfunção hepática.

Pele e Tecido Subcutâneo: reações alérgicas incluindo rash e angioedema.

Em experiência pós-comercialização, foram relatados os seguintes efeitos indesejáveis:

Infecções e Infestações: monilíase e vaginite.

Sanguíneo e Linfático: trombocitopenia.

Sistema Imunológico: anafilaxia (raramente fatal) (vide item “5. Advertências e Precauções”).

Metabolismo e Nutrição: anorexia.

Psiquiátrico: reação agressiva, nervosismo, agitação e ansiedade.

Sistema Nervoso: tontura, convulsões, cefaleia, hiperatividade, hipoestesia, parestesia, sonolência e

desmaio.

Casos raros de distúrbio de paladar/ olfato e/ou perda foram relatados.

Ouvido e Labirinto: surdez, zumbido, alterações na audição, vertigem.

Cardíaco: palpitações e arritmias incluindo taquicardia ventricular foram relatados. Há relatos raros

de prolongamento QT e Torsades de Pointes. (vide item “5. Advertências e Precauções”).

Vascular: hipotensão.

REV A – Bula Profissional pó para suspensão oral 22

Gastrintestinal: vômito/diarreia (raramente resultando em desidratação), dispepsia, constipação,

colite pseudomembranosa, pancreatite e raros relatos de descoloração da língua.

Hepatobiliar: hepatite e icterícia colestática foram relatadas, assim como casos raros de necrose

hepática e insuficiência hepática, a qual resultou em morte (vide item “5. Advertências e

Precauções”).

Pele e Tecido Subcutâneo: reações alérgicas incluindo prurido, rash, fotossensibilidade, edema,

urticária e angioedema. Foram relatados raros casos de reações dermatológicas graves, incluindo

eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson e necrólise epidérmica tóxica.

Músculo-Esquelético e Tecido Conjuntivo: artralgia.

Renal e Urinário: nefrite intersticial e insuficiência renal aguda.

Geral: foi relatado astenia, cansaço, mal-estar.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -

NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a

Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Os eventos adversos observados com doses superiores às recomendadas foram similares aos eventos

observados com as doses recomendadas. Na ocorrência de superdose, são indicadas medidas gerais

de suporte e sintomáticas, conforme a necessidade.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre

como proceder.