Bula do Besilapin para o Profissional

Bula do Besilapin produzido pelo laboratorio Geolab Indústria Farmacêutica S/a
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento

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Bula do Besilapin
Geolab Indústria Farmacêutica S/a - Profissional

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BULA COMPLETA DO BESILAPIN PARA O PROFISSIONAL

V.03_11/2014

BESILAPIN

Geolab Indústria Farmacêutica S/A

Comprimido

5mg e 10mg

________________________________________________________________________________

MODELO DE BULA PARA O PROFISSIONAL DA SAÚDE

Esta bula é continuamente atualizada. Favor proceder a sua leitura antes de utilizar o medicamento.

Besilapin

besilato de anlodipino

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Comprimido de 5mg ou 10mg: Embalagem contendo 500 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido contém:

besilato de anlodipino.......................................................................................................................6,95mg*ou 13,90mg**

*equivalente a 5mg de anlodipino base.

**equivalente a 10mg de anlodipino base.

Excipientes: celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, dióxido de silício, fosfato de cálcio dibásico e estearato

de magnésio.

1. INDICAÇÕES

Besilapin (besilato de anlodipino) é indicado como fármaco de primeira linha no tratamento da hipertensão, podendo

ser utilizado na maioria dos pacientes como agente único de controle da pressão sanguínea. Pacientes que não são

adequadamente controlados com um único agente anti-hipertensivo podem ser beneficiados com a adição de anlodipino,

que tem sido utilizado em combinação com diuréticos tiazídicos, alfabloqueadores, agentes betabloqueadores

adrenérgicos ou inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA).

Besilapin é indicado no tratamento da isquemia miocárdica como fármaco de primeira linha, devido tanto à obstrução

fixa (angina estável) como ao vasoespasmo/vasoconstrição (angina de Prinzmetal ou angina variante) da vasculatura

coronária. Besilapin pode ser utilizado em situações clínicas sugestivas, mas não confirmadas, de possível componente

vasoespástico/vasoconstritor. Pode ser utilizado isoladamente, como monoterapia, ou em combinação com outros

fármacos antianginosos em pacientes com angina refratária a nitratos e/ou doses adequadas de betabloqueadores.

2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Uso em Pacientes com Doença Arterial Coronária1

Os efeitos do anlodipino na morbidade e mortalidade cardiovascular, a progressão de aterosclerose coronária e

aterosclerose carótida foram estudadas no estudo clínico Avaliação Prospectiva Randomizada dos Efeitos Vasculares de

besilato de anlodipino (PREVENT – Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial).

Este estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, acompanhou por 3 anos 825 pacientes com

doença arterial coronária (DAC) definida angiograficamente. A população incluiu pacientes com infarto prévio do

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miocárdio (IM) (45%), angioplastia coronária percutânea transluminal (ACPT) na linha de base (42%) e história de

angina (69%). A gravidade da DAC variou de 1 vaso doente (45%) a 3 ou mais vasos doentes (21%). Os pacientes com

hipertensão não controlada (pressão arterial diastólica [PAD] >95mmHg) foram excluídos do estudo. Um comitê de

avaliação de desfecho avaliou, de modo cego, os principais eventos cardiovasculares. Embora não tenha existido

nenhum efeito demonstrável da velocidade de progressão das lesões na artéria coronária, o anlodipino impediu a

progressão do espessamento da íntima-média da carótida. Foi observada uma redução significante (- 31%) em pacientes

tratados com anlodipino no desfecho combinado de morte cardiovascular, infarto do miocárdio, derrame, angioplastia

coronária percutânea transluminal (ACPT), revascularização cirúrgica do miocárdio, hospitalização para angina instável

e piora da insuficiência cardíaca congestiva. Uma redução significante (- 42%) nos procedimentos de revascularização

(ACPT e revascularização cirúrgica do miocárdio) também foi observada em pacientes tratados com anlodipino. Foi

observado um número de hospitalizações (- 33%) menor para angina instável em pacientes tratados quando comparado

ao grupo placebo.

Uso em Pacientes com Insuficiência Cardíaca2

Estudos hemodinâmicos e estudos clínicos controlados baseados na resposta ao exercício em pacientes portadores de

insuficiência cardíaca classes NYHA II a IV, demonstraram que o anlodipino não levou a uma deterioração clínica

quando avaliada em relação à tolerância ao exercício, fração de ejeção ventricular esquerda e sintomatologia clínica.

Um estudo placebo controlado (PRAISE) para avaliar pacientes portadores de insuficiência cardíaca classes NYHA III

e IV recebendo digoxina, diuréticos e inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) demonstrou que o

anlodipino não leva a um aumento no risco da mortalidade ou mortalidade e morbidade combinadas em pacientes com

insuficiência cardíaca.

Em um estudo placebo-controlado com anlodipino, de acompanhamento de longo prazo (PRAISE-2), em pacientes com

insuficiência cardíaca classes NYHA III e IV, sem sintomas clínicos ou sinais sugestivos de doença isquêmica

preexistente, em doses estáveis de inibidores da ECA, digitálicos e diuréticos, o anlodipino não teve qualquer efeito na

mortalidade total ou cardiovascular. Nesta mesma população, o fármaco foi associado a um aumento de relatos de

edema pulmonar, apesar de não existir qualquer diferença significante na incidência de piora da insuficiência cardíaca

quando comparada ao placebo.

ReferênciaBibliográfica

1

Pitt B, Byington RP, Furberg CD, Hunninghake DB, Mancini GB, Miller ME, Riley W. Effect of amlodipine on the

progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. 2000;102(13):1503-10.

2

Packer M, O’Connor CM, Ghali JK, Pressler ML, Carson PE, Belkin RN, Miller AB, Neuberg GW, Frid D,

Wertheimer JH, Cropp AB, DeMets DL. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart

failure. Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study Group. 1996;335(15):1107-14

3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas

O anlodipino é um inibidor do influxo do íon de cálcio (bloqueador do canal lento de cálcio ou antagonista do íon

cálcio) e inibe o influxo transmembrana do íon cálcio para o interior da musculatura lisa cardíaca e vascular.

O mecanismo da ação anti-hipertensiva deve-se ao efeito relaxante direto na musculatura vascular lisa. O mecanismo

preciso pelo qual o anlodipino alivia a angina não está completamente definido, mas reduz o grau de isquemia total

pelas duas seguintes ações:

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- dilata as arteríolas periféricas e, desta maneira, reduz a resistência periférica total (pós-carga) contra o trabalho

cardíaco. Uma vez que a frequência cardíaca permanece estável, esta redução de carga diminui o consumo de energia

miocárdica e a necessidade de oxigênio.

- o mecanismo de ação também envolve, provavelmente, a dilatação das artérias coronárias principais e arteríolas

coronárias, em regiões normais e isquêmicas. Esta dilatação aumenta a liberação de oxigênio no miocárdio em pacientes

com espasmo coronariano arterial (angina de Prinzmetal ou angina variante) e abranda a vasoconstrição coronariana

induzida pelo fumo.

Em pacientes com hipertensão, a dose única diária proporciona reduções clinicamente significantes na pressão

sanguínea durante o intervalo de 24 horas, tanto nas posições supina quanto do indivíduo em pé. Devido ao lento início

de ação, a hipotensão aguda não constitui uma característica da administração de anlodipino.

Em pacientes com angina, a administração de dose única diária de anlodipino aumenta o tempo total de exercício,

tempo de início da angina e tempo para atingir 1 mm de depressão no segmento ST, além de diminuir a frequência de

crises anginosas e o consumo de comprimidos de nitroglicerina.

Os estudos in vitro demonstraram que cerca de 97,5% do anlodipino circulante está ligado às proteínas plasmáticas.

O anlodipino não foi associado a qualquer efeito metabólico adverso ou alteração nos lípides plasmáticos, sendo

adequada para uso em pacientes com asma, diabetes e gota.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após administração oral de doses terapêuticas, o anlodipino é bem absorvido com picos plasmáticos entre 6 e 12 horas

após a dose. A biodisponibilidade absoluta foi estimada entre 64 e 80%. O volume de distribuição é de

aproximadamente 21L/kg. A absorção não é alterada pela ingestão de alimentos.

Metabolismo/Eliminação

A meia-vida de eliminação terminal plasmática é de cerca de 35 a 50 horas, o que é consistente com a dose única diária.

Os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio (steady state) são obtidos após 7 a 8 dias de doses consecutivas. O

anlodipino é amplamente metabolizado no fígado em metabólitos inativos, com 10% do fármaco inalterado e 60% dos

metabólitos excretados na urina.

Uso em Pacientes Idosos

O tempo para alcançar o pico de concentração plasmática do anlodipino é similar para indivíduos jovens e idosos. Em

pacientes idosos, o clearance tende a estar diminuído, resultando em aumentos na área sob a curva (AUC) e na meia-

vida de eliminação plasmática. Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC), aumentos na área sob a

curva (AUC) e na meia-vida de eliminação ocorreram conforme o esperado para pacientes com a idade do grupo

estudado.

Dados de segurança Pré-Clínicos

Carcinogênese

Ratos e camundongos tratados com anlodipino na dieta por 2 anos, em concentrações calculadas para fornecer níveis de

dose diária de 0,5; 1,25 e 2,5mg/kg/dia, não demonstraram nenhuma evidência de carcinogenicidade.

A dose mais alta (similar no caso de camundongos, e o dobro* no caso ratos, à dose clínica máxima recomendada de

10mg na base de mg/m²) estava próxima à dose máxima tolerada por camundongos, mas não por ratos.

Mutagênese

Estudos de mutagenicidade não revelaram efeitos relacionados ao fármaco, mesmo em níveis de genes ou

cromossomos.

Distúrbios da Fertilidade

Não houve efeito na fertilidade de ratos tratados com anlodipino (machos por 64 dias e fêmeas por 14 dias antes da

reprodução) em doses até 10mg/kg/dia (8 vezes* a dose máxima recomendada para humanos - 10mg – na base de

mg/m²).

*baseada em um paciente com peso de 50kg.

4. CONTRAINDICAÇÕES

Besilapin é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade às diidropiridinas*, ou a qualquer componente

da fórmula.

*o anlodipino é um bloqueador do canal de cálcio diidropiridino.

5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Uso em Pacientes com Insuficiência Cardíaca

Em um estudo placebo-controlado de longo prazo com anlodipino (PRAISE-2) em pacientes com insuficiência cardíaca

de etiologia não isquêmica, classes III e IV da New York Heart Association (NYHA), o anlodipino foi associado a um

aumento de relatos de edema pulmonar, apesar de não existir nenhuma diferença significante na incidência de piora da

insuficiência cardíaca quando comparado com o placebo (vide item 3. Características Farmacológicas - Propriedades

Farmacodinâmicas).

Uso Durante a Gravidez e Lactação

A segurança do anlodipino na gravidez humana ou lactação não está estabelecida. O anlodipino não demonstrou

toxicidade em estudos reprodutivos em animais, a não ser atraso do parto e prolongamento do trabalho de parto em

ratos, em níveis de dose 50 vezes superiores à dose máxima recomendada em humanos. Desta maneira, o uso na

gravidez é recomendado apenas quando não existir alternativa mais segura e quando a doença por si só acarreta risco

maior para a mãe e para o feto. Não houve efeito sobre a fertilidade de ratos tratados com anlodipino (vide item 3.

Características Farmacológicas - Dados de Segurança Pré-Clínicos).

Besilapin é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não

deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso em Pacientes na Insuficiência Hepática

Assim como com todos os antagonistas de cálcio, a meia-vida do anlodipino é prolongada em pacientes com

insuficiência hepática e as recomendações posológicas neste caso não estão estabelecidas. Portanto, o fármaco deve ser

administrado com cautela nestes pacientes.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e/ou Operar Máquinas

A experiência clínica com anlodipino indica que é improvável o comprometimento da habilidade de dirigir ou operar

máquinas.

A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO

Uso em idosos: as mesmas orientações dadas aos adultos jovens devem ser seguidas pelos pacientes idosos (vide item

3. Características Farmacológicas – Uso em Pacientes Idosos).

Uso em crianças: a segurança e eficácia do anlodipino não foram estabelecidas para pacientes pediátricos.

6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

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O anlodipino tem sido administrado com segurança com diuréticos tiazídicos, alfabloqueadores, betabloqueadores,

inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), nitratos de longa ação, nitroglicerina sublingual, anti-

inflamatórios não esteroides, antibióticos e hipoglicemiantes orais.

Dados in vitro de estudos com plasma humano indicam que o anlodipino não afeta a ligação às proteínas dos fármacos

testados (digoxina, fenitoína, varfarina ou indometacina).

Sinvastatina: a coadministração de múltiplas doses de 10mg de anlodipino com 80mg de sinvastatina resultou em um

aumento de 77% na exposição à sinvastatina em comparação com a sinvastatina isolada. Limitar a dose de sinvastatina

em pacientes utilizando anlodipino 20mg diariamente.

Suco de grapefruit: a coadministração de 240mL de suco de grapefruit com uma dose oral única de anlodipino 10mg

em 20 voluntários sadios não teve efeito significativo na farmacocinética do anlodipino. O estudo não permitiu a

avaliação do efeito do polimorfismo genético no CYP3A4, a enzima primária responsável pelo metabolismo do

anlodipino; portanto a administração de anlodipino com grapefruit ou suco de grapefruit não é recomendada uma vez

que a biodisponibilidade pode ser aumentada em alguns pacientes resultando em maiores efeitos de redução da pressão

sanguínea.

Inibidores de CYP3A4: a coadministração de uma dose diária de 180mg de diltiazem com 5mg de anlodipino em

pacientes idosos hipertensos (69 a 87 anos de idade) resultou em um aumento de 57% na exposição sistêmica do

anlodipino. A coadministração de eritromicina a voluntários sadios (18 a 43 anos de idade) não mudou

significativamente a exposição sistêmica do anlodipino (22% de aumento na área sob a curva de concentração versus

tempo [AUC]). Embora a relevância clínica desses achados seja incerta, as variações farmacocinéticas podem ser mais

pronunciadas em pacientes idosos. Inibidores fortes da CYP3A4 (por ex. cetoconazol, itraconazol, ritonavir) podem

aumentar as concentrações plasmáticas do anlodipino por uma extensão superior ao diltiazem. O anlodipino deve ser

usado com cautela quando administrado com inibidores de CYP3A4.

claritromicina: a claritromicina é um inibidor de CYP3A4. Existe um risco maior de hipotensão em pacientes

recebendo claritromicina com anlodipino. Recomenda-se observação atenta de pacientes quando o anlodipino for

coadministrado com claritromicina.

Indutores de CYP3A4: não há dados disponíveis relacionados ao efeito dos indutores de CYP3A4 sobre o anlodipino.

O uso concomitante de indutores de CYP3A4 (por ex. rifampicina, Hypericum perforatum) pode diminuir as

concentrações plasmáticas de anlodipino. O anlodipino deve ser usado com cautela quando administrado com indutores

de CYP3A4.

Nos estudos listados a seguir, não há alterações significativas na farmacocinética tanto do anlodipino quanto da outra

droga do estudo, quando os mesmos são coadministrados.

Estudos Especiais: Efeito de Outros Agentes sobre o anlodipino

Cimetidina: a coadministração de anlodipino com cimetidina não alterou a farmacocinética do anlodipino.

Alumínio/magnésio (antiácido): a coadministração de um antiácido à base de alumínio/magnésio com uma dose única

de anlodipino não teve efeito significante na farmacocinética do anlodipino.

Sildenafila: uma dose única de 100mg de sildenafila em indivíduos com hipertensão não produziu efeito nos

parâmetros farmacocinéticos do anlodipino. Quando o anlodipino e a sildenafila foram usados em combinação, cada

agente, independentemente, exerceu seu efeito próprio na diminuição da pressão sanguínea.

Estudos especiais: efeito do anlodipino sobre outros agentes

Atorvastatina: a coadministração de doses múltiplas de 10mg de anlodipino e 80mg de atorvastatina não resultou em

qualquer mudança significante nos parâmetros farmacocinéticos no estado de equilíbrio (steady state) da atorvastatina.

Digoxina: a coadministração de anlodipino e digoxina não alterou os níveis séricos ou o clearance renal de digoxina

nos voluntários sadios.

Etanol (Álcool): dose única e doses múltiplas de 10mg de anlodipino não tiveram efeito significante na farmacocinética

do etanol.

Varfarina: a coadministração de anlodipino e varfarina não alterou o tempo de resposta de protrombina da varfarina.

Ciclosporina: nenhum estudo de interação medicamentosa foi conduzido com a ciclosporina e o anlodipino em

voluntários saudáveis ou outras populações com exceção dos pacientes com transplante renal. Vários estudos com os

pacientes com transplante renal relataram que a coadministração de anlodipino com ciclosporina afeta as concentrações

mínimas de ciclosporina desde nenhuma alteração até um aumento médio de 40%. Deve-se considerar o monitoramento

dos níveis de ciclosporina em pacientes com transplante renal que recebem anlodipino.

Tacrolimo: existe um risco de aumento nos níveis detacrolimo no sangue quando coadministrado com anlodipino. A

fim de evitar a toxicidade do tacrolimo, a administração do anlodipino em um paciente tratado com tacrolimo exige

monitoramento dos níveis de tacrolimo no sangue e ajuste da dose do tacrolimo, quando apropriado.

Interações medicamento/Testes laboratoriais: desconhecidas.

7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Besilapin deve ser mantido em temperatura ambiente (15ºC a 30°C), protegido da luz e umidade.

Pode ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas:

Besilapin apresenta- se na forma de comprimido circular plano com vinco e coloração branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Besilapin deve ser ingerido com quantidade de líquido suficiente para deglutição, com ou sem alimentos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Posologia

Cada comprimido de Besilapin 6,95mg contém besilato de anlodipino equivalente a 5mg de anlodipino .

Cada comprimido de Besilapin 13,90mg contém besilato de anlodipino equivalente a 10mg de anlodipino.

No tratamento da hipertensão e da angina, a dose inicial usual de Besilapin é de 5mg 1 vez ao dia, podendo ser

aumentada para uma dose máxima de 10mg, dependendo da resposta individual do paciente.

Não é necessário ajuste de dose do Besilapin na administração concomitante com diuréticos tiazídicos,

betabloqueadores e inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA).

Uso em Pacientes Idosos

Besilapin utilizado em doses semelhantes em idosos e jovens é igualmente bem tolerado. Desta maneira, são

recomendados os regimes posológicos habituais.

Uso em Crianças

A eficácia e segurança do Besilapin em crianças não foram estabelecidas.

Uso em Pacientes com Insuficiência Hepática

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Vide item 5. Advertências e Precauções.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal

Besilapin pode ser empregado nas doses habituais em pacientes com insuficiência renal. Alterações nas concentrações

plasmáticas do anlodipino não estão relacionadas ao grau de insuficiência renal. O anlodipino não é dialisável.

Dose Omitida

Caso o paciente esqueça de administrar Besilapin no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar a

próxima. Neste caso, o paciente não deve tomar a dose duplicada para compensar doses esquecidas.

O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

9. REAÇÕES ADVERSAS

Besilapin é bem tolerado. Em estudos clínicos placebo controlado envolvendo pacientes com hipertensão ou angina, os

efeitos colaterais mais comumente observados foram:

Classificação por Sistema Orgânico

(MedDRA)

Efeitos Indesejáveis

Sistema Nervoso dores de cabeça, tontura, sonolência

Cardíaco palpitações

Vascular rubor

Gastrintestinal dor abdominal, náuseas

Geral edema, fadiga

Nestes estudos clínicos não foram observados quaisquer tipos de anormalidades clinicamente significantes nos exames

laboratoriais relacionados ao anlodipino.

Os efeitos colaterais menos comumente observados com difusão do uso no mercado incluem:

Classificação por Sistema Orgânico (MedDRA) Efeitos Indesejáveis

Sanguíneo e Sistema Linfático leucopenia, trombocitopenia

Metabolismo e Nutrição hiperglicemia

Psiquiátrico insônia e humor alterado

Sistema Nervoso

hipertonia, hipoestesia/parestesia, neuropatia periférica,

síncope, disgeusia, tremor, transtorno extrapiramidal

Olhos deficiência visual

Ouvido e Labirinto tinido

Vascular hipotensão, vasculite

Respiratório, Torácico e Mediastinal tosse, dispneia e rinite

Gastrintestinal

Mudança da função intestinal, boca seca, dispepsia (incluindo

gastrite), hiperplasia gengival, pancreatite, vômito

Pele e Tecido Subcutâneo

alopecia, hiperidrose, púrpura, alteração da cor da pele,

urticária

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Musculoesquelético e Tecido Conjuntivo artralgia, dor nas costas, espasmos musculares, mialgia

Renal e Urinário polaciúria, distúrbios miccionais, noctúria

Sistema Reprodutivo e Mamas ginecomastia, disfunção erétil

Geral astenia, mal estar, dor

Investigações aumento/redução de peso

Os eventos raramente relatados foram as reações alérgicas, incluindo prurido, rash, angioedema e eritema multiforme.

Foram raramente relatados casos de hepatite, icterícia e elevações da enzima hepática (a maioria compatível com

colestase). Alguns casos graves requerendo hospitalização foram relatados em associação ao uso do anlodipino. Em

muitos casos, a relação de causalidade é incerta.

Assim como com outros bloqueadores do canal de cálcio, os seguintes eventos adversos foram raramente relatados e

não podem ser distinguidos da história natural da doença de base: infarto do miocárdio, arritmia (incluindo bradicardia,

taquicardia ventricular e fibrilação atrial) e dor torácica.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,

disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.

Cuidado! Todas as informações contidas neste site têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.