Bula do Cefalium para o Profissional

Cefalium

Aché Laboratórios Farmacêuticos

comprimidos

1 mg + 450 mg + 75 mg + 10 mg

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BULA PARA PROFISSIONAL DE SAÚDE

Bula de acordo com a Resolução-RDC nº 47/2009

I- IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

mesilato de di-hidroergotamina

paracetamol

cafeína

cloridrato de metoclopramida

APRESENTAÇÕES

Comprimidos 1 mg + 450 mg + 75 mg + 10 mg: embalagens com 12 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido contém:

mesilato de di-hidroergotamina ......................................................................................... 1 mg

paracetamol 90% (equivalente a 450 mg de paracetamol puro) ........................................ 500 mg

cafeína ................................................................................................................................ 75 mg

cloridrato de metoclopramida ............................................................................................ 10 mg

Excipientes: amido, celulose microcristalina, estearato de magnésio, crospovidona, corante vermelho

FDC n°. 3 laca de alumínio, dióxido de silício, fosfato de cálcio dibásico diidratado, manitol, povidona e

ácido esteárico.

II- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Cefalium é indicado nas crises agudas de enxaqueca (G43/CID-10) e outras cefaléias de origem vascular

(G44.1/CID-10).

Em estudo multicêntrico realizado com 1385 pacientes com cefaléias vasculares e enxaqueca após a

administração de Cefalium foi observada uma melhora significativa da dor e de outros sintomas

associados como náuseas e vômitos.

Cunha J & Brito Neto AJ. Avaliação da eficácia terapêutica e tolerância da associação di-

hidroergotamina, paracetamol e metoclopramida nas crises de enxaqueca. Rev Bras Med. 1994; 51(6):

767-773.

O mesilato de di-hidroergotamina é um bloqueador alfa-adrenérgico com um efeito estimulante direto

sobre o músculo liso dos vasos sanguíneos periféricos e cranianos e produz efeitos benéficos na

enxaqueca por causar vasoconstrição do leito dilatado da artéria carótida externa. Este fármaco também

atua em neurônios serotoninérgicos centrais, o que pode resultar em um benefício adicional no tratamento

da enxaqueca. O mesilato de di-hidroergotamina apresenta início de ação em 30 minutos, sua

biodisponibilidade oral é menor que 1% e sua metabolização é hepática. Apresenta meia-vida de

eliminação bifásica, sendo a primeira de 0.7 a 1 hora e a segunda de 10 a 13 horas. A via principal de

eliminação da droga envolve mecanismos extra-renais, que compreendem metabolismo hepático e

eliminação através da bile e fezes.

O paracetamol é um derivado do para-aminofenol com definida ação analgésica e antipirética. Atua

inibindo a síntese de prostaglandinas no sistema nervoso central. Sua ação no centro termorregulador

hipotalâmico resulta em seu efeito antipirético. Não altera a coagulação, nem quanto ao tempo de

sangramento, nem quanto à agregação plaquetária. Produz pouco efeito na mucosa gástrica, mesmo em

grandes doses. Especificamente, o paracetamol é um potente inibidor da cicloxigenase no sistema nervoso

central. Após a administração oral, é rapidamente absorvido pelo trato gastrintestinal atingindo

concentrações séricas máximas entre 30 e 60 minutos e sua meia-vida de eliminação é de 2 horas

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(ocorrendo na faixa entre 1.5 e 3.0 horas). Na presença de insuficiência hepática, um aumento da meia-

vida de eliminação foi relatado em casos de superdosagem. A meia-vida também é aumentada em

pacientes com hepatopatia induzida pelo paracetamol. A disfunção renal não altera a meia-vida de

eliminação. A biotransformação resulta em metabólitos conjugados glicuronados, sulfonados e

cisteínicos, assim como metabólitos hidroxilados e desacetilados, excretados pela via urinária e biliar.

Menos de 5% do paracetamol é excretado inalterado na urina.

A cafeína potencializa a ação da di-hidroergotamina, através de aumento de sua absorção por via oral. A

cafeína, uma metilxantina, é um estimulante do sistema nervoso central estruturalmente relacionado com

a teofilina. A cafeína produz estado de alerta mental e tende a corrigir a sonolência. É um adjuvante

analgésico, bem absorvido por via oral com níveis de pico plasmático entre 15 e 45 minutos; sua meia-

vida de eliminação é de 4 a 5 horas; seu metabolismo é hepático e a excreção é renal.

O cloridrato de metoclopramida é um antagonista dopaminérgico que interage com receptores

dopaminérgicos na zona de gatilho quimiorreceptora no assoalho do IV ventrículo, inibindo as náuseas e

vômitos associados à enxaqueca. Também promove uma aceleração do esvaziamento gástrico e da

motilidade gastrintestinal. O cloridrato de metoclopramida é rapidamente absorvido pelo trato

gastrintestinal. Após ingestão oral, o início da ação terapêutica ocorre em 15 a 60 minutos, com duração

de 1 a 2 horas. O tempo para atingir a concentração plasmática máxima após ingestão oral é de 60 a 180

minutos, a biodisponibilidade é de 65 a 95% e o volume de distribuição é de 2.2 a 3.4L/kg. A

metabolização é hepática e todos os metabólitos são inativos. Setenta a 85% da metoclopramida é

excretada por via renal, sendo que a excreção no leite materno é desconhecida. A meia-vida de

eliminação é de 4 a 6 horas.

Cefalium é contra-indicado em pacientes que apresentem hipersensibilidade a quaisquer dos componentes

de sua fórmula ou a outros alcalóides do ergot; doenças vasculares periféricas; doença vascular

obliterante; doença coronariana; diabetes; hipertensão arterial não controlada; função renal ou hepática

severamente comprometida; gravidez e lactação; hipotensão prolongada, choque, sepse; uso concomitante

com outras medicações vasoconstritoras ou agentes que causam vasoespasmo (como sumatriptanos) e uso

concomitante com potentes inibidores do CYP3A4 (incluindo inibidores de protease, antibióticos

macrolídeos e antifúngicos). No caso dos triptanos e de outras medicações contendo derivados do ergot,

um intervalo de 24 horas deve ser respeitado entre o uso das duas drogas. Também é contra-indicado em

pacientes com feocromocitoma; epilepsia; hemorragia, obstrução mecânica ou perfuração do trato

gastrointestinal; uso concomitante com medicações que causam sintomas extrapiramidais.

Também contraindicado após cirurgia vascular e em pacientes com enxaqueca basilar ou hemiplégica.

Este medicamento é contra-indicado para uso por pacientes com severo comprometimento da

função hepática ou renal.

Este medicamento é contra-indicado para menores de 18 anos

Categoria de risco na gravidez: X.

Em estudos em animais e mulheres grávidas, o fármaco provocou anomalias fetais, havendo clara

evidência de risco para o feto que é maior do que qualquer benefício possível para a paciente.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas

durante o tratamento.

Também contra-indicado durante o aleitamento materno.

Cefalium deve ser destinado ao tratamento das crises de dor; não sendo indicado para tratamento

prolongado ou profilático.

Devido às ações estimulantes da cafeína sobre a secreção gástrica, recomenda-se que o seu uso em

pacientes portadores de gastrite e úlceras gastroduodenais seja feito somente após criteriosa avaliação

médica dos riscos e benefícios.

Em tratamentos prolongados é aconselhável o controle hematológico, pois reações adversas

idiossincrásicas excepcionalmente podem ocorrer.

Uma vez que ocasionalmente pode ocorrer sedação, o paciente deve evitar dirigir veículos ou operar

máquinas.

O uso contínuo de alcalóides do ergot pode resultar em superdosagem crônica e deve ser evitado.

Os efeitos do álcool podem ser potencializados pelo Cefalium.

Pacientes que fazem uso crônico de álcool (3 ou mais doses por dia) apresentam aumento do risco de

hepatotoxicidade, nefrotoxicidade e de sangramento gástrico ao utilizar paracetamol.

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Cefalium deve ser utilizado com cautela em pacientes com deficiência da G6PD devido ao risco

aumentado de hemólise associado ao uso de paracetamol nestes pacientes.

Não associar este produto com outro que contenha paracetamol.

Utilizar com cautela em pacientes com hipertensão essencial, Doença de Parkinson, depressão, sintomas

extrapiramidais. Utilizar com extremo cuidado em pacientes com cirrose ou insuficiência cardíaca

congestiva devido ao risco de retenção hídrica em decorrência do uso da metoclopramida.

O uso em pacientes diabéticos requer cuidado, pode ser necessário ajuste de dose da insulina devido ao

Interação medicamento/medicamento:

O uso concomitante de Cefalium com inibidores potentes do CYP3A4, como antiretrovirais (inibidores de

protease e de transcriptase reversa), antibióticos macrolídeos (imidazólicos e triazólicos), antifúngicos e

fluoxetina, entre outros, pode elevar a concentração de ergotamina no plasma, aumentando o risco de

ergotismo. Vasoconstritores: Agentes vasoconstritores (medicamentos ou substâncias ilícitas como a

cocaína), quando associados ao Cefalium, podem produzir elevação extrema da PA. O uso de Cefalium

concomitante com agentes que causam vasoespasmo (como sumatriptanos) pode resultar em efeito

aditivo, levando a um prolongamento do vasoespasmo. O propranolol pode potencializar a ação

vasocontritora da ergotamina, portanto seu uso associado ao Cefalium deve ser feito com cautela, apenas

sob orientação médica. A nitroglicerina pode elevar a AUC da ergotamina em até 50%, portanto seu uso

em pacientes que utilizam Cefalium demanda cuidado. A associação de Cefalium com inibidores da

recaptação da serotonina pode aumentar o risco de síndrome serotoninérgica. Nicotina: a nicotina pode

provocar vasoconstrição em alguns pacientes, predispondo a uma resposta isquêmica mais acentuada à

terapia com derivados do ergot. Álcool: Os efeitos do álcool podem ser potencializados pelo Cefalium.

Pacientes que fazem uso crônico de álcool (3 ou mais doses por dia) apresentam aumento do risco de

hepatotoxicidade, nefrotoxicidade e de sangramento gástrico ao utilizar paracetamol. Anticoagulantes:

Deve-se evitar ingestão concomitante de Cefalium com anticoagulantes orais, devido à potencialização do

efeito destes medicamentos pelo paracetamol, aumentando o risco de sangramento. Deve-se evitar

também o uso do Cefalium associado à carbamazepina, isoniazida, fenitoína e zidovudina, devido ao

aumento do risco de hepatotoxicidade pelo paracetamol. A fenitoína também pode levar à diminuição da

potência analgésica do paracetamol e a associação do paracetamol à zidovudina pode resultar em

neutropenia. Devido à metoclopramida, o uso de Cefalium pode levar: a um aumento da

biodisponibilidade de drogas como a ciclosporina e a levodopa, aumentando sua toxicidade; a um

prolongamento do bloqueio neuromuscular produzido por drogas como a succinilcolina; a uma

diminuição do nível sérico de drogas como a digoxina; a uma potencialização da sedação induzida por

drogas sedativas e a um aumento do risco de sintomas extrapiramidais quando associado a

antidepressivos como a sertralina e a venlafaxina.

Interação medicamento/alimento:

O alimento diminui a concentração máxima do paracetamol pela diminuição da taxa de absorção da

droga. Está contraindicada a ingestão de toranja (grapefruit) por pacientes que utilizam Cefalium, pois

esta fruta pode aumentar os níveis séricos de derivados do ergot e, consequentemente, aumentar o risco de

ergotismo.

Interação medicamento/exames laboratoriais:

Uso de paracetamol pode levar a resultados falso-positivos da dosagem urinária do ácido 5 hidroxi indol

acético (5-HIAA) e falsa elevação do ácido úrico sérico.

Interação medicamento/doença:

a di-hidroergotamina foi associada a crises agudas de porfiria e não é considerada segura para uso em

pacientes com porfiria.

Cefalium deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), ao abrigo da luz e umidade.

Desde que respeitados os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 24

meses a contar da data de sua fabricação.

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Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Os comprimidos de Cefalium são rosa, redondos, biconvexos, com barra de divisão em uma face e

gravação Cefalium na outra.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Tomar 1 a 2 comprimidos ao primeiro sinal de enxaqueca; caso não haja melhora da sintomatologia,

ingerir 1 comprimido a cada 30 minutos, até um máximo de 6 comprimidos ao dia. O tratamento com

Cefalium não deve ultrapassar 10 dias consecutivos.

Paracetamol

Efeitos Dermatológicos

Existem relatos de casos de erupção cutânea associados com o uso terapêutico de paracetamol. Os relatos

recorrentes dessas erupções incluem, mas não se limitam à erupção cutânea macular, erupção cutânea

maculopapular, e formação de vesículas.

A análise conjunta de dois estudos caso-controle demonstrou que o paracetamol tem sido associado com o

aumento do risco da síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica em pacientes menores

de 15 anos (37% pacientes contra 7% do controle).

Efeitos Endócrinos/Metabólicos

Hipotermia passageira tem sido relatada em adultos seguindo tanto a dose terapêutica quanto com

superdose de paracetamol.

Efeitos Gastrointestinais

A probabilidade do Paracetamol em causar complicações gastrointestinais é menor do que a da aspirina.

Os usuários crônicos de álcool correm maior risco de hemorragia gástrica.

Efeitos Hematológicos

Anemia e hemólise tem sido associadas ao uso de paracetamol. Indivíduos com deficiência na glicose 6-

fosfato desidrogenase devem ter precaução ao usar paracetamol.

Efeitos Hepáticos

Reação comum (> 1/100 e < 1/10): hepatotoxicidade.

Diminuição da função hepática: de 118 pacientes jovens com sarampo, um número significativamente

maior de pacientes tratados com paracetamol tiveram níveis elevados de aminotransferase aspartato e

níveis de aminotransferase alanina comparado com aqueles tratados com a dipirona. Doses elevadas de

paracetamol (5.8 a 11.6 g por mais de 2 a 8 dias) estão associadas com insuficiência hepática.

Insuficiência hepática tem sido associada com o uso de paracetamol em crianças e usuários crônicos de

álcool.

Efeitos Imunológicos

Anafilaxia tem sido raramente reportada com o uso de paracetamol.

Efeitos Renais

Distúrbios renais têm sido reportados, associados ao uso terapêutico de paracetamol, incluindo: estágio

final da doença renal terminal (DRT), nefropatia e necrose papilar renal.

Efeitos Respiratórios

Aumento significativo do risco de sintomas da asma tem sido relatado em adultos e crianças, associado

com o uso de paracetamol.

Riscos atribuíveis na população de sintomas de asma e asma grave, com uso precoce (abaixo de 12

meses) de paracetamol foram 21% e 22%, respectivamente, e com o uso em crianças no primeiro ano de

vida foram 38% e 40%, respectivamente.

Cloridrato de metoclopramida

Efeitos Cardiovasculares

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Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): bloqueio AV, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão ou

hipotensão, taquicardia.

Reação comum (> 1/100 e < 1/10): rash cutâneo

Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): reação alérgica.

Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): ginecomastia.

Reação rara (> 1/10.000 e < 1.000): mastalgia, estimulação de prolactina.

Galactorréia secundária a hiperprolactinemia tem sido reportada em adultos com o uso de

metoclopramida oral.

Existem relatos de que a metoclopramida pode precipitar ataques de porfiria. Portanto, para esta indicação

de porfiria outros agentes mais seguros que a metoclopramida são recomendados.

Reação muito comum (> 1/10): diarréia

Reação comum (> 1/100 e < 1/10): náusea, vômito e xerostomia.

Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): constipação.

Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): agranulocitose, icterícia, meta-hemoglobinemia,

sulfemoglobinemia.

Efeitos Musculoesqueléticos

Reação comum (> 1/100 e < 1/10): fraqueza muscular.

Efeitos Neurológicos

Reação comum (> 1/100 e < 1/10): tontura, cefaléia, síndrome neurolépitica maligna (hipertermia, rigidez

muscular, instabilidade autonômica e alteração da consciência), sonolência, agitação psicomotora, fadiga,

cansaço e sintoma extrapiramidal (discinesia tardia, parkinsonismo).

Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100): distonia aguda.

Efeitos oftálmicos

Cinco casos de crises oculógiricas foram reportados com a dosagem diária de 15 a 60 mg de

metoclopramida.

Efeitos no Sistema Reprodutor

Pode ocorrer disfunção sexual secundária a hiperprolactinemia.

Reação rara (> 1/10.000 e < 1.000): angioedema

Broncoespasmo tem sido relatado principalmente em pacientes com história de asma.

Efeitos Psiquiátricos

Reação comum (> 1/100 e < 1/10): insônia e depressão.

Cafeína

Cafeína em altas doses (maiores que 250 mg/dia) pode produzir arritmia cardíaca, rubor facial,

palpitações, taquicardia, hipertensão. O uso da cafeína parece ter como efeito adverso o aumento do risco

de hipertensão e infarto do miocárdio. A ingestão moderada de cafeína prolonga significativamente a

duração de QRS, porém não a duração de onda P ou a freqüência cardíaca.

Reação comum (> 1/100 e < 1/10): rash cutâneo, pele seca, ruptura de pele.

Reação comum (> 1/100 e < 1/10): acidose e cicatrização anormal.

Alterações nos níveis séricos de glicose (hipoglicemia e hiperglicemia) e dos níveis hormonais foram

relatadas com o uso da cafeína, incluindo diminuição na biodisponibilidade da testosterona e aumento dos

níveis de estrona e de hormônios sexuais ligados a globulinas.

O uso excessivo de cafeína pode resultar em hipocalemia, paralisia muscular e sintomas consistentes com

a rabdomiólise.

Reação comum (> 1/100 e < 1/10): intolerância alimentar, enterocolite necrosante, gastrite e hemorragia

gastrointestinal.

Reação comum (> 1/100 e < 1/10): coagulação intravascular disseminada, hemorragia.

Um estudo retrospectivo caso-controle demonstrou que altas doses de cafeína tem sido associada a

lombalgia crônica.

Cefaléia é um dos sintomas mais característicos da retirada da cafeína.

Cafeína em altas doses pode causar reações adversas no sistema nervoso central como agitação, insônia,

nervosismo, irritabilidade, espasmos e tremores musculares.

Psicose foi relatada devido ao uso de cafeína.

Cafeína pode causar diurese usualmente com doses acima de 250 mg/dia.

O consumo de cafeína tem sido associado à diminuição dos níveis de fertilidade.

Hiperventilação e taquicarda tem sido associado a doses maiores que 250 mg/dia.

Outros

Alterações na voz foram observadas após dose única de 250 mg de cafeína.

Di-hidroergotamina

A di-hidroergotamina quando associada à heparina pode levar ao aumento do risco de vasoespasmo.

Taquicardia transitória, dor precordial, taquicardia sinusal transitória, bradicardia, hipotensão,

hipertensão, hemorragia cerebral, acidente cerebrovascular, doença isquêmica do intestino, infarto do

miocárdio, isquemia periférica, hemorragia subaracnóidea, vasoespasmo ou claudicação resultando em

dor nas extremidades foram associadas ao uso da di-hidroergotamina.

Sintomas de ergotismo devido ao uso de altas doses de di-hidroergotamina (ou uso prolongado) incluem:

alterações da circulação manifestadas através de esfriamento da pele, dor muscular severa e estase

vascular, que pode resultar em gangrena. Os sintomas são relacionados à vasoconstrição intensa e

formação de trombos.

Náusea, vômito, desconforto epigástrico e constipação podem ocorrer durante o uso de di-

hidroergotamina, particularmente com altas doses e durante administração prolongada.

Edemas localizados e pruridos podem ocorrer no ergotismo crônico.

Necrose muscular e da pele ocorreram durante o tratamento em conjunto com a heparina para a profilaxia

de trombose venosa profunda.

A di-hidroergotamina foi associada a ataques agudos de porfiria e considerada insegura para os pacientes

porfíricos.

Parestesias em extremidades, fraqueza nas pernas, cefaléia, confusão, sedação e possivelmente

convulsões foram associados a altas doses ou uso prolongado de di-hidroergotamina. Esfriamento da pele,

dormência e palidez das extremidades são indicativos de ergotismo.

Miose pode estar presente durante ergotismo crônico.

Falência renal pseudocrônica foi relatada em uma paciente que utilizou 10 mg ao dia de di-

hidroergotamina durante 2 semanas e 20mg em 24 horas.

Alterações pleuropulmonares foram encontradas em 8 pacientes que utilizaram derivados do ergot

(incluindo a di-hidroergotamina) por tempo prolongado (de 16 meses a 15 anos). Todos os pacientes

apresentaram espessamento pleural ou efusão. Os sintomas foram resolvidos em alguns meses após a

suspensão do medicamento.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária-NOTIVISA,

disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.