Bula do Ceremil para o Profissional

CEREMIL®

Indústria Farmacêutica Melcon do Brasil SA.

Comprimidos

250 mg

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BULA PROFISSIONAL DA SAÚDE

Bula de acordo com a Resolução – RDC nº 47/2009

cloridrato de terbinafina

FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESENTAÇÕES

Comprimidos de 250 mg. Embalagens com 14 ou 28 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido CEREMIL®

contém:

cloridrato de terbinafina (equivalente a 250 mg de terbinafina base)......................................... 281,310mg.

Excipientes: estearato de magnésio, dióxido de silício, hipromelose, celulose microcristalina, croscarmelose

sódica.

INFORMAÇÕES AO PROFISSIONAL DA SAÚDE

CEREMIL®

comprimidos é um medicamento indicado para o tratamento:

• Onicomicose (infecção fúngica da unha) causada por fungos dermatófitos.

• Tinea capitis (infecção fúngica do couro cabeludo).

• Infecções fúngicas da pele para o tratamento de tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis; infecções cutâneas

causadas por leveduras do gênero Candida (por exemplo, Candida albicans), em que a terapia por via oral

geralmente é considerada apropriada, conforme o local, a gravidade ou a amplitude da infecção.

Observação - Ao contrário de cloridrato de terbinafina tópico, CEREMIL®

oral não é eficaz na pitiríase

versicolor.

Em pesquisas abertas e controladas, a terbinafina oral foi efetiva no tratamento de tinea corporis, tinea cruris,

candidíase cutânea e tinea pedis do tipo mocassim. A cura clínica completa ou a cura micológica foi reportada

em 75% a 90% dos pacientes com tinea corporis ou tinea pedis e em 60% a 70% daqueles com candidíase

cutânea.

Comparativamente, a terbinafina oral foi pelo menos similarmente efetiva à griseofulvina (250 a 500 mg duas

vezes ao dia) em infecções por tinea corporis e tinea cruris e mais efetiva que essa no tratamento da tinea pedis

do tipo mocassim.

No tratamento de onicomicoses, a terbinafina oral também foi efetiva inclusive existe a descrição de seu uso em

caso não-responsivo à griseofulvina e cetoconazol. A terbinafina é considerada o tratamento de escolha para

onicomicoses devido aos altos índices de recuperação clínica e micológica.

Pacientes com diagnóstico de onicomicose por Trichophyton rubrum (n=20) e Trichophyton mentagrophytes

(n=2) foram tratados com 250 mg/dia de terbinafina por 12 semanas. Após 6 meses, 82% dos pacientes

apresentaram remissão clínica e micológica, 4,5% das unhas apresentaram anormalidades apesar de exames

micológicos serem negativos e cerca de 14% foram classificados como insucesso de tratamento. Em outro estudo

observaram-se excelentes condições de cura, até 2 anos após o tratamento. Na quadragésima oitava semana, a

cura micológica foi atingida por cerca de 85% dos pacientes e a cura clínica, com o mínimo de lesões residuais,

por cerca de 90% dos 100 pacientes tratados.

Pacientes HIV positivos com infecção por tinea capitis ou tinea cruris secundária responderam a terbinafina oral

em doses entre 125 a 250 mg duas vezes ao dia em 1 a 3 meses.

A terbinafina oral pode ser recomendada no tratamento de dermatofitoses por Trichophyton sp ou Microsporum

sp também em crianças, sendo que no caso deste último é necessário um tempo de tratamento mais prolongado,

de cerca de 6 semanas de duração.

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Onicomicoses

A eficácia de CEREMIL®

comprimidos no tratamento da onicomicose é ilustrada pela resposta de pacientes com

infecções de unha da mão e/ou unha do pé que participaram em três estudos clínicos (SFD301, SF5 e SF1508)

controlados com placebo nos Estados Unidos/Canadá.

Os resultados do primeiro estudo de unha do pé, avaliado em 48 semanas (12 semanas de tratamento com 36

semanas de seguimento após a conclusão da terapia), demonstrou cura micológica, definida como a ocorrência

simultânea de KOH negativo mais cultura negativa em 70% dos pacientes. Cinquenta e nove por cento (59%)

dos pacientes tiveram tratamento eficaz (cura micológica adicionado a 0% de comprometimento da unha ou >5

mm de crescimento de unhas novas afetadas; 38% dos pacientes demonstraram cura micológica mais cura clínica

(0% unha comprometida).

Em um segundo estudo de unha do pé de onicomicose dermatópica, no qual não-dermatófitos também foram

cultivados, foi demonstrada eficácia similar contra os dermatófitos. O papel patogênico dos dermatófitos não-

cultivados na presença de onicomicose dermatofítica não foi estabelecido. A importância clínica desta

associação é desconhecida.

Os resultados do estudo da unha da mão, tal como avaliado em 24 semanas (6 semanas de tratamento com 18

semanas de seguimento após a conclusão da terapia), demonstrou cura micológica em 79% dos pacientes, o

tratamento eficaz em 75% dos pacientes, e cura micológica acrescida cura clínica em 59% dos pacientes.

O tempo médio para o sucesso do tratamento de onicomicose foi de aproximadamente 10 meses para o primeiro

estudo de unha do pé e 4 meses para o estudo da unha da mão. No primeiro estudo de unha do pé, para os

pacientes avaliados, pelo menos, seis meses após alcançar a cura clínica e pelo menos um ano depois de

completar a terapia com cloridrato de terbinafina, a taxa de recaída clínica foi de aproximadamente 15%.

Tinea capitis

Nos três estudos de eficácia comparativa SF 8001, SFE 304, SF 8002 cloridrato de terbinafina oral (62,5 - 250

mg por dia) foi dado a um total de 117 pacientes avaliados, dos quais mais de 97% eram crianças. Doses únicas

diárias foram dadas após a refeição da noite durante 4 semanas (cloridrato de terbinafina) ou 8 semanas

(griseofulvina). A eficácia, demonstrada por testes micológicos negativos e uma redução na sintomatologia, foi

avaliada em 8 semanas e no exame de seguimento (semana 12 de estudos SF 8001e SFE 304, 24ª semana de

estudo SF 8002). Resultados negativos do teste de micologia no seguimento foram obtidos em 85%, 88% e 72%

dos pacientes que receberam cloridrato de terbinafina nos três estudos - os valores correspondentes para a

griseofulvina foram 73%, 89% e 69%. A variável derivada "tratamento eficaz" (micologia negativa mais não, ou

apenas suave, sinais e sintomas) foi alcançada em 82%, 78% e 69% dos pacientes tratados com cloridrato de

terbinafina, em comparação com 66%, 74% e 59% em pacientes tratados com griseofulvina, a diferença foi

estatisticamente significativa em favor de cloridrato de terbinafina no estudo SF 8001.

Dois estudos de fase II de duração de tratamento totalizando 342 pacientes (a maior parte crianças) com Tinea

capitis foram completados.

Um estudo de 12 semanas, randomizado, grupo paralelo, duplo-cego, foi conduzido nos Estados Unidos e no

Canadá, em crianças com infecção por Tinea capitis devido a espécies Trichophyton (SFO327C T201). O

objetivo do estudo foi determinar a duração ótima (1, 2 ou 4 semanas) e segurança do tratamento com cloridrato

de terbinafina (comprimidos), dado em doses ajustadas de peso uma vez por dia.

Um segundo estudo multicêntrico de 16 semanas, randomizado, ativo-controlado, grupo paralelo foi conduzido

na Europa em pacientes com Tinea capitis (> 4 anos) devido à espécie Microsporum. Os braços de tratamento

cloridrato de terbinafina duração (6,8,10 e 12 semanas) foram duplo-cego, enquanto o braço comparador ativo

de griseofulvina foi aberto (SFO327C T202). O objetivo do estudo foi identificar uma duração de tratamento

segura e mais adequada com cloridrato de terbinafina (comprimidos) em pacientes com Tinea capitis causadas

por espécies de Microsporum. A administração de uma dose de cloridrato de terbinafina foi baseada no peso

corporal, em ambos os estudos, como se segue: < 20 kg: 62,5 mg, 20-40 kg: 125 mg, > 40 kg: 250 mg,

administrada uma vez por dia. Em ambos os estudos, cloridrato de terbinafina foi muito bem tolerado. A

análise dos dados de eficácia mostrou que ambas durações de tratamento de 2 e 4 semanas, proporcionaram uma

boa eficácia em Tinea capitis causada por espécies de Trichophyton. No estudo de Microsporum, não houve

diferença significativa nas taxas de cura completa entre os diferentes grupos de tratamento e de duração de 6

semanas de tratamento mostraram alta taxa de cura completa (62%) com uma boa tolerabilidade e conformidade.

Estes resultados

mostram que cloridrato de terbinafina reduziu o tempo de tratamento de 6-8 semanas para apenas 2-4 semanas

em Tinea capitis causadas por espécies de Trichophyton comparada com a terapia padrão com griseofulvina.

Em estudos clínicos fase II realizados em Tinea capitis, eventos adversos reportados das 588 crianças

cadastradas foram, em geral, leves, relativamente pouco frequentes e muitas vezes tinha uma relação incerta com

o tratamento.

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Houve 11 relatos de níveis SGPT elevados e uma perda de sabor. Outros acontecimentos incluíram sintomas

gastrintestinais ou de pele, e achados laboratoriais sugestivos de infecções intercorrentes.

Infecções fúngicas da pele (tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis) e infecções cutâneas causadas por

leveduras do gênero Candida (por exemplo, Candida albicans) onde a terapia oral é geralmente

considerada apropriada devido ao local, gravidade ou extensão da infecção.

Três estudos multicêntrico, controlado, duplo-cego, randomizado 5OR (estudo 4 semanas), 6-7OR (estudo 4

semanas) e 11-21OR (estudo 6 semanas), avaliaram a eficácia e segurança de cloridrato de terbinafina

comprimidos para o tratamento da Tinea corporis e cruris.

Dois estudos duplo-cego, placebo controlado (85OR, 7OR) avaliaram a eficácia cloridrato de terbinafina 125

mg duas vezes ao dia em pacientes diagnosticados com Tinea corporis / cruris. Os estudos incluíram um total de

43 pacientes randomizados para cloridrato de terbinafina e 45 com placebo. Não houve diferença significativa

em termos de dados demográficos e história clínica dentro de grupos. A eficácia, demonstrada por testes

micológicos negativos e uma redução na sintomatologia clínica, foi avaliada em 4 semanas e no exame de

acompanhamento. Em ambos os estudos, a eficácia mínima foi demonstrada em doentes tratados com placebo,

em comparação com a eficácia de cloridrato de terbinafina administrada por via oral, no final do tratamento e

no acompanhamento.

O terceiro estudo (11-21OR), 6 semanas, duplo-cego, randomizado, multicêntrico comparou a segurança e

eficácia de cloridrato de terbinafina 125 mg duas vezes ao dia e griseofulvina 250 mg duas vezes ao dia. Cento

e vinte e seis (126) pacientes de cada grupo foram incluídos na análise de eficácia. Este estudo mostrou alta taxa

de cura micológica, redução dos sinais e sintomas no braço do estudo tratado com cloridrato de terbinafina e

melhora significativa (93-94%) da eficácia global no final do tratamento e no acompanhamento de cloridrato de

terbinafina 125 mg administrado duas vezes ao dia em comparação com 86-87% de eficácia global do

comparador.

Em resumo, cloridrato de terbinafina 125 mg administrado duas vezes ao dia durante o período de 4-6

semanas, demonstrou eficácia estatisticamente superior em comparação com o placebo e griseofulvina fármaco

comercializado para o tratamento da Tinea corporis / cruris nos principais estudos de eficácia acima.

Em um estudo de 4 semanas, duplo-cego, placebo controlado SF 00438, cloridrato de terbinafina 125 mg, duas

vezes ao dia, foi comparado com placebo em pacientes com candidíase cutânea. Vinte e um pacientes foram

randomizados para cada braço do tratamento, dos quais 19 foram avaliados, respectivamente. Destes, 29% dos

pacientes no grupo de tratamento e de 17% dos pacientes com placebo demonstrou cura micológica no final do

tratamento e 67% dos pacientes tratados com cloridrato de terbinafina tiveram resultados micológicos

negativos no final do acompanhamento. Tendo em conta as taxas de resposta acima, 2 semanas de terapia de

CEREMIL®

deve ser a duração mínima do período de tratamento, e aproximadamente metade dos pacientes que

necessitam de 3-4 semanas de tratamento para obter a cura.

Dois estudos controlados, duplo-cego, compararam cloridrato de terbinafina 125 mg administrado duas vezes

ao dia com o placebo (39-40OR) e com a griseofulvina 250 mg duas vezes ao dia (20OR) no tratamento da tinea

pedis. Ambos os estudos recrutaram pacientes com a doença crônica e recorrente. No estudo de 39-40OR, 65%

dos pacientes em cloridrato de terbinafina relataram cura micológica no acompanhamento considerando que

nenhum dos pacientes tratados com placebo responderam. No estudo 20OR, cloridrato de terbinafina mostrou

ser altamente eficaz, com 88% de cura durante o acompanhamento após 6 semanas de terapia em comparação

com 45% dos pacientes com griseofulvina. Estes pacientes, quando observados após 10 meses relataram taxa de

cura de 94%, em comparação com a eficácia de 30% de griseofulvina na mesma população de pacientes.

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Tabela 1 - Principais estudos de eficácia – infecções por Tinea corporis/cruris, Tinea pedis, Candida

Estudo Tipo Medicamento No. de

pacientes

avaliados

Desistência Resultado

micológico

negativo %

Resultados

Clínicos

End Rx F/up End Rx F/up

5OR 4ª semana DB-

placebo

cloridrato de

terbinafina 125

duas vezes ao dia

13 4 73 89 54 62

Placebo 15 2 0 0 0 0

6-7 OR 4ª semana DB-

33 7 97 97 89 91

Placebo 33 3 29 37 12 12

11-

21OR

6ª semana 125

duas vezes ao

dia DB-

griseofulvina

griseofulvina 250

123 13 97 100 93 94

Placebo 126 16 90 94 87 86

SF

00438

2ª semana DB-

19 3 29 67 11 47

Placebo 19 3 17 47 11 11

39-

40OR

dia. DB-placebo

23 0 68 77 59 65

Placebo 19 0 14 0 0 0

20OR 6ª semana 125

dia. DB-

16 2 94 100 75 88

22 6 27 55 27 45

End Rx – final do tratamento

F/up – acompanhamento

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Grupo farmacoterapêutico

Grupo farmacoterapêutico: agente antifúngico oral (código ATC D01B A02).

Mecanismo de ação

A terbinafina é uma alilamina com amplo espectro de atividade contra fungos patogênicos da pele, cabelo e

unhas, incluindo dermatófitos como Trichophyton (por exemplo, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum,

T. tonsurans e T. violaceum), Microsporum (por exemplo, M. canis), Epidermophyton floccosum e leveduras do

gênero Candida (por exemplo, C. albicans) e Pityrosporum. Em concentrações baixas, a terbinafina tem ação

fungicida contra fungos dermatófitos, bolores e alguns fungos dimórficos. Sua atividade contra leveduras é

fungicida ou fungistática, dependendo de sua espécie.

A terbinafina interfere especificamente em uma etapa inicial da biossíntese dos esteróis fúngicos que acarreta

deficiência de ergosterol e acúmulo intracelular de esqualeno, resultando em morte da célula fúngica. A

terbinafina age por inibição da esqualeno-epoxidase na membrana celular fúngica. A enzima esqualeno-

epoxidase não está vinculada ao sistema do citocromo P450.

Farmacodinâmica

Quando administrado por via oral, a terbinafina acumula-se na pele, nos cabelos e nas unhas, em níveis

associados à atividade fungicida.

Farmacocinética

- Absorção

Após administração oral, a terbinafina é bem absorvida (> 70%). Uma dose oral única de 250 mg de terbinafina

proporciona uma média de concentrações plasmáticas máximas de 1,3 micrograma/mL, 1,5 horas após a

administração.

No estado de equilíbrio (70% do estado de equilíbrio é obtido em cerca de 28 dias), em comparação à dose

única, a concentração máxima de terbinafina foi na média 25% maior e a AUC plasmática aumentou em um

fator de 2,3.

- Distribuição

A terbinafina liga-se fortemente às proteínas plasmáticas (99%). Difunde-se rapidamente através da derme e se

acumula no estrato córneo lipofílico. A terbinafina também é encontrada na secreção sebácea, atingindo, assim,

altas concentrações nos folículos pilosos, pelos e tecidos gordurosos. Há evidências de que a terbinafina se

distribui na placa ungueal dentro das primeiras semanas após o início do tratamento.

- Biotransformação/ Metabolismo

A terbinafina é metabolizada rápida e extensivamente por pelo menos sete isoenzimas CYP, com maior

participação das CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 e CYP2C19. A biotransformação da terbinafina resulta

em metabólitos sem atividade fúngica.

- Eliminação

Os metabólitos são excretados predominantemente na urina. A partir do aumento na AUC plasmática no estado

de equilíbrio uma meia-vida efetiva de ~30 horas foi calculada. Administração de doses múltiplas seguida de

coleta de sangue estendida revelou uma eliminação trifásica com meia-vida terminal de, aproximadamente 16,5

dias.

- Biodisponibilidade

A biodisponibilidade absoluta da terbinafina de CEREMIL®

comprimidos como resultado do metabolismo de

primeira passagem é de cerca de 50%.

- Populações especiais

Não foram observadas alterações clinicamente relevantes idade-dependentes nas concentrações plasmáticas da

terbinafina no estado de equilíbrio.

Estudos farmacocinéticos de dose única em pacientes com disfunção renal [clearance (depuração) de creatinina <

50 mL/min] ou com doença hepática pré-existente mostraram que o clearance (depuração) de CEREMIL®

comprimidos pode estar reduzido em cerca de 50%.

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Dados de segurança pré-clínicos

Em estudos de longo prazo (de até 1 ano) em ratos e cães, não se observaram efeitos tóxicos em nenhuma das

espécies com a administração de doses orais de até aproximadamente 100 mg/kg por dia. Durante a

administração oral de altas doses, o fígado e provavelmente os rins foram identificados como órgãos-alvo em

potencial.

Em estudo de carcinogenicidade oral por 2 anos com camundongos, não se observaram quaisquer resultados

anormais ou neoplasias atribuíveis ao tratamento com doses de até 130 mg/kg por dia em machos e de até 156

mg/kg por dia em fêmeas. Em estudo de carcinogenicidade oral com ratos por 2 anos, observou-se maior

incidência de tumores hepáticos em machos que receberam os mais altos níveis de dose equivalentes a 69 mg/kg

por dia. As alterações que podem estar associadas com a proliferação de peroxissomos mostraram-se específicas

das espécies, uma vez que estas não foram observadas em estudos de carcinogenicidade em camundongos ou em

outros estudos com camundongos, cães ou macacos.

Durante estudos de altas doses em macacos, observaram-se irregularidades de refração na retina com as doses

mais altas (o nível de efeito não tóxico de 50 mg/kg). Essas irregularidades foram associadas à presença de um

metabólito da terbinafina no tecido ocular e desapareceram após a descontinuação do medicamento, não estando

associadas a alterações histológicas.

Um estudo de 8 semanas com administração oral em ratos jovens forneceu um nível de efeito não tóxico (NTEL)

de aproximadamente 100 mg/kg/dia, sendo um leve aumento do peso do fígado o único achado, enquanto em

cães próximos da maturidade a doses ≥ 100 mg/kg/dia (valores de AUC de cerca de 13x (m) e 6x (f) daquelas em

crianças) foram observados sinais de distúrbios do sistema nervoso central (SNC), incluindo episódios únicos de

convulsões em animais individuais. Achados semelhantes foram observados quando da alta exposição sistêmica

após administração intravenosa de terbinafina em macacos ou ratos adultos.

Uma série-padrão de testes de genotoxicidade in vitro e in vivo não revelaram evidência de potencial mutagênico

ou clastogênico.

Não se observaram efeitos adversos na fertilidade nem em outros parâmetros da reprodução em estudos

realizados em ratos ou coelhos.

CEREMIL®

é contraindicado em casos de hipersensibilidade conhecida à terbinafina ou a qualquer um dos

excipientes da formulação (vide “Composição”).

5. ADVERTENCIAS E PRECAUCAÇÕES

Função hepática

O uso de CEREMIL®

comprimidos não é recomendado para pacientes com doença hepática crônica ou ativa.

Antes de prescrever CEREMIL®

comprimidos, testes de função hepática devem ser realizados, uma vez que

pode ocorrer a hepatotoxicidade em pacientes com ou sem doença hepática pré-existente. Portanto, é

recomendada a monitoração periódica (após 4 – 6 semanas de tratamento) de testes da função hepática.

deve ser imediatamente interrompido no caso de elevação dos testes da função hepática. Casos

muito raros de falha hepática grave (alguns fatais ou que requereram transplante hepático) foram relatados em

pacientes tratados com CEREMIL®

comprimidos. Na maioria dos casos de falha hepática, os pacientes tinham

condições sistêmicas basais graves e a relação causal com a ingestão de CEREMIL®

comprimidos foi incerta

(vide “Reações adversas”). Pacientes em tratamento com CEREMIL®

comprimidos devem ser alertados a relatar

imediatamente sintomas como náusea persistente inexplicada, diminuição do apetite, fadiga, vômitos, dor na

região abdominal superior direita, icterícia, urina escura ou fezes esbranquiçadas. Pacientes compara monitorar

sua função hepática. Em casos de testes com resultados estes sintomas devem descontinuar o tratamento oral

com terbinafina e realizar imediatamente uma avaliação da sua função hepática.

Efeitos dermatológicos

Reações de pele graves (por ex.: síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, rash com eosinofilia

e sintomas sistêmicos) foram muito raramente relatadas em pacientes que utilizavam cloridrato de terbinafina

comprimidos. Caso ocorra rash progressivo, o tratamento com CEREMIL®

comprimidos deve ser descontinuado.

Como a precipitação e exacerbação da psoríase e lúpus eritematoso cutâneo e sistêmico têm sido relatadas em

um cenário pós-comercialização, deve-se usar terbinafina com precaução em pacientes com psoríase pré-

existente ou lúpus eritematoso.

Ceremil _Bula _ Profissional_VPS1 7

Efeitos hematológicos

Casos muito raros de discrasias sanguíneas (neutropenia, agranulocitose, trombocitopenia, pancitopenia) foram

relatados em pacientes tratados com cloridrato de terbinafina comprimidos. A etiologia de qualquer discrasia

sanguínea que ocorra em pacientes tratados com CEREMIL®

comprimidos deve ser avaliada e deve-se

considerar a possibilidade de alteração do regime de medicação, incluindo interrupção do tratamento com

comprimidos.

Função renal

O uso de cloridrato de terbinafina comprimidos em pacientes com insuficiência renal [clearance (depuração)

de creatinina < 50 mL/min ou creatinina sérica superior a 300 micromol/L] não foi adequadamente estudado e,

portanto, não é recomendado (vide “Características farmacológicas”).

Interações

Estudos in vitro e in vivo mostraram que a terbinafina inibe o metabolismo do CYP2D6. Portanto, pacientes sob

tratamento concomitante com fármacos metabolizados predominantemente pelo CYP2D6 como, por exemplo,

alguns medicamentos das classes dos antidepressivos tricíclicos (TCAs), betabloqueadores, inibidores seletivos

da receptação de serotonina (SSRIs), antiarrítmicos (incluindo as classes 1A, 1B e 1C) e inibidores da

monoaminoxidase tipo B (IMAO-B), devem ser monitorados, especialmente se o fármaco coadministrado

apresentar baixo índice terapêutico (vide “Interacoes medicamentosas”).

Mulheres em idade fértil

Alguns casos de irregularidades menstruais têm sido relatados em pacientes que tomaram comprimidos de

cloridrato de terbinafina concomitantemente com contraceptivos orais, embora a incidência destas doenças

permaneça dentro da incidência de base dos pacientes que tomam contraceptivos orais sozinho.

Não há dados para apoiar recomendações especiais para mulheres em idade fértil.

Gravidez e lactação

Os estudos de toxicidade fetal com terbinafina realizados em animais não evidenciaram reações adversas. Como

a experiência clínica documentada em mulheres grávidas é muito limitada, CEREMIL®

comprimidos não deve

ser administrado durante a gravidez, a menos que os potenciais benefícios superem os possíveis riscos.

A terbinafina é excretada no leite materno; por isso mães que utilizam tratamento oral com CEREMIL®

não

devem amamentar.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez B. Este medicamento não deve ser utilizado por

mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Fertilidade

Não há informações relevantes da experiência humana. Estudos de fertilidade em ratos não indicaram

descobertas adversas na fertilidade ou no desempenho reprodutivo.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Não foram conduzidos estudos para verificar o efeito do tratamento com CEREMIL®

comprimidos sobre a

habilidade de dirigir e operar máquinas. Pacientes que apresentarem vertigem como um efeito adverso devem

Medicamento - Medicamento

Interações a serem consideradas

Interações que afetam o uso de CEREMIL®

O clearance (depuração) plasmático da terbinafina pode ser acelerado por medicamentos que induzam o

metabolismo e pode ser inibido por medicamentos que inibem o citocromo P450. Quando for necessária a

administração simultânea desses medicamentos, será necessário ajustar adequadamente a dose de CEREMIL®

comprimidos.

Os seguintes medicamentos que podem aumentar o efeito ou a concentração plasmática da terbinafina

A cimetidina diminui o clearance (depuração) da terbinafina em 33%.

Ceremil _Bula _ Profissional_VPS1 8

O fluconazol aumentou a Cmáx e a AUC da terbinafina em 52% e 69% respectivamente, devido à inibição de

ambas as enzimas CYP2C9 e CYP3A4. Um aumento similar na exposição pode ocorrer quando outros

medicamentos que inibem tanto CYP2C9 e CYP3A4, como cetoconazol e amiodarona são administrados

concomitantemente com terbinafina.

Os seguintes medicamentos que podem diminuir o efeito ou a concentração plasmática da terbinafina

A rifampicina aumenta o clearance (depuração) da terbinafina em 100%.

A terbinafina pode aumentar o efeito ou a concentração plasmática dos seguintes medicamentos

Compostos metabolizados predominantemente pela CYP2D6

Estudos in vitro e in vivo demonstraram que a terbinafina inibe o metabolismo mediado pelo CYP2D6. Esses

dados apresentam relevância clínica para compostos metabolizados predominantemente pelo CYP2D6, como

alguns medicamentos das classes dos antidepressivos tricíclicos (TCAs), betabloqueadores, inibidores seletivos

da receptação de serotonina (SSRIs), antiarrítmicos (incluindo as classes 1A, 1B e 1C) e inibidores da

monoaminoxidase tipo B (IMAO-B), e especialmente se esses apresentarem baixo índice terapêutico (vide

"Advertências e precauções").

A terbinafina diminui o clearance (depuração) da desipramina em 82% (vide "Advertências e precauções").

Em estudos em indivíduos saudáveis, caracterizados como metabolizadores extensivos de dextrometorfano

(medicamento antitussígeno e substrato da CYP2D6), a terbinafina aumentou a relação

dextrometorfano/dextrorfano metabólico na urina de 16 a 97 vezes em média. Assim, a terbinafina pode

converter metabolizadores extensos da CYP2D6 (genótipo) ao estado fenotípico de metabolizador fraco.

Cafeína

A terbinafina diminui o clearance (depuração) da cafeína administrada intravenosamente em 19%.

Informações de outros medicamentos usados concomitantemente com CEREMIL®

não resultando em

interações ou interações insignificantes

Conforme os resultados de estudos realizados in vitro e em voluntários sadios, a terbinafina apresenta potencial

insignificante de inibir ou aumentar o clearance (depuração) da maioria dos fármacos metabolizados pelo

sistema do citocromo P450 (por exemplo: terfenadina, triazolam, tolbutamida ou anticoncepcionais orais) com

exceção daqueles metabolizados pelo CYP2D6 (vide abaixo).

A terbinafina não interfere com a depuração de antipirina ou digoxina.

Não houve efeito da terbinafina na farmacocinética do fluconazol. Além disso, não houve interação clinicamente

relevante entre terbinafina e o potencial comedicamento cotrimoxazol (trimetoprima e sulfametoxazol),

zidovudina, ou teofilina.

Alguns casos de irregularidades menstruais têm sido relatados em pacientes que utilizam CEREMIL®

comprimidos concomitantemente com anticoncepcionais orais, embora a incidência desses distúrbios permaneça

dentro dos limites de incidência básica das pacientes tratadas somente com anticoncepcionais orais.

A terbinafina pode diminuir o efeito ou a concentração plasmática dos seguintes medicamentos

A terbinafina aumenta o clearance (depuração) da ciclosporina em 15%.

- medicamento-alimento

A biodisponibilidade da terbinafina é moderadamente modificada por alimentos (aumento na AUC menor que

20%), mas não o bastante para necessitar ajuste das doses.

O produto deve ser conservado à temperatura ambiente (15ºC a 30ºC). Proteger da Luz e umidade.

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.”

“Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.”

Aspecto Físico

Comprimido circular de cor branca.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”

“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

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8. POSOLOGIA E MODO USAR

CEREMIL®

comprimido deve ser usado por via oral com água. Ele deve ser tomado preferencialmente no

mesmo horário todos os dias, com o estômago vazio ou após uma refeição.

Posologia

A duração do tratamento varia de acordo com a indicação e a gravidade da infecção.

Adultos: 250 mg, uma vez ao dia.

Duração recomendada do tratamento em:

- Infecções cutâneas

Tinea pedis (interdigital, plantar/ tipo mocassim): 2 a 6 semanas.

Tinea corporis (tinha do corpo), cruris (tinha crural): 2 a 4 semanas.

Candidíase cutânea: 2 a 4 semanas.

A cura micológica pode preceder de algumas semanas ao desaparecimento completo dos sinais e sintomas da

infecção.

- Infecções do couro cabeludo e dos cabelos

Tinea capitis: 4 semanas.

- Onicomicose

Para a maioria dos pacientes, a duração do tratamento bem sucedido é de 6 a 12 semanas.

- Onicomicose nas unhas das mãos

Na maioria dos casos, 6 semanas de tratamento são suficientes para o tratamento de infecções nas unhas das

mãos.

- Onicomicose nas unhas dos pés

Na maioria dos casos, 12 semanas de tratamento são suficientes para o tratamento de infecções nas unhas dos

pés.

Alguns pacientes com crescimento ungueal lento podem requerer tratamentos mais prolongados. O efeito

clínico ótimo é observado alguns meses após a cura micológica e a interrupção do tratamento. Esse efeito se

relaciona ao período necessário ao crescimento de tecido ungueal sadio.

Populações especiais

- Insuficiência renal

O uso de CEREMIL®

comprimidos não foi adequadamente estudado em pacientes com insuficiência renal e,

portanto não é recomendado nesta população de pacientes (vide “Advertências e precauções” e “Características

farmacológicas”).

- Insuficiência hepática

comprimidos não é recomendado em pacientes com doença hepática crônica ou ativa (vide

“Advertências e precauções”).

- Pacientes idosos

Não há evidências de que os pacientes idosos (65 anos ou mais) necessitem de doses diferentes ou que

apresentem outros efeitos diferentes em relação aos pacientes mais jovens. Quando os comprimidos de

forem prescritos a pacientes nessa faixa etária, deve-se considerar a possibilidade de diminuição da

função hepática ou renal pré-existentes (vide “Advertências e precauções”).

“Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.”

As reações adversas ao medicamento nos estudos clínicos ou na experiência pós-comercialização (Tabela 2)

estão classificadas pelo sistema de classe de órgão MedDRA. Dentro de cada sistema de classe de órgão as

reações adversas estão classificadas de acordo com a frequência, sendo a mais frequente descrita primeiro.

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Adicionalmente a categoria da frequência correspondente de cada reação adversa, está baseada na seguinte

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convenção (CIOMS III): muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100);

rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) e muito rara (< 1/10.000).

Tabela 2 – Rações adversas ao medicamento nos estudos clínicos e na experiência pós-comercialização

Distúrbios hematológicos e do sistema linfático

Incomum: anemia.

Muito raras: neutropenia, agranulocitose, trombocitopenia, pancitopenia.

Distúrbios do sistema imunológico

Muito raras: reações anafilactoides (incluindo angioedema), lúpus eritematoso sistêmico e cutâneo.

Distúrbios psiquiátricos

Comum: depressão.

Incomum: ansiedade.

Distúrbios do sistema nervoso

Muito comum: cefaleia.

Comum: disgesia* incluindo ageusia*, vertigem.

Incomuns: parestesia e hipoestasia.

Distúrbios visuais

Comum: deficiência visual.

Distúrbios auditivos

Incomum: zumbido.

Distúrbios gastrintestinais

Muito comuns: sintomas gastrintestinais (distensão abdominal, diminuição do apetite, dispepsia, náuseas, dor

abdominal leve e diarreia).

Distúrbios hepatobiliares

Raras: falência hepática, hepatite, icterícia, colestase, aumento de enzima hepática.

Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos

Muito comuns: erupções cutâneas, urticária.

Incomum: reação de fotossensibilidade.

Muito raras: síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, pustulose exantematosa generalizada

aguda, eritema multiforme, erupção cutânea tóxica, dermatite esfoliativa, dermatite bolhosa. Erupções

psoriasiformes ou exacerbação da psoríase. Alopecia,

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

Muito comuns: reações musculoesqueléticas (artralgia e mialgia).

Distúrbios gerais

Incomum: Pirexia

Comum: fadiga.

Laboratoriais

Incomum: diminuição do peso**.

* hipogeusia, incluindo augesia, que geralmente se recupera dentro de várias semanas após a descontinuação do

medicamento. Casos isolados de hipogeusia prolongada foram relatados.

** diminuição de peso secundário à disgeusia.

Reações adversas de relatos espontâneos e casos da literatura (frequência desconhecida)

As seguintes reações adversas foram derivadas de experiência pós-comercialização com CEREMIL®

através de

relatos de casos espontâneos e casos da literatura. Como estas reações são reportadas voluntariamente por uma

população de tamanho incerto, não é possível estimar a sua frequência, que é, por conseguinte, classificada como

desconhecida.

Reações adversas da medicação estão listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos do Dicionário

Médico para Atividades reguladoras (MedDRA). Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações

adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 3 - Reações adversas de relatos espontâneos e casos da literatura (frequência desconhecida)

Reação anafilática, reação tipo a doença do soro.

Anosmia incluindo anosmia permanente, hiposmia.

Visão borrada, acuidade visual reduzida.

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Distúrbios do ouvido e labirinto

Hipocausia, deficiência auditiva.

Distúrbios vasculares

Vasculite.

Distúrbios Gastrintestinais

Pancreatite.

Distúrbios de pele e tecido subcutâneo

Erupção cutânea com eosinofilia e sintomas sistêmicos.

Rabdomiólise.

Distúrbios gerais e condições do local de administração

Doença semelhante à gripe, sintomas da gripe, febre.

Aumento da creatina fosfoquinase sérica.

“Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou

Municipal.”

Foram relatados poucos casos de superdose (até 5 g), promovendo efeitos como cefaleia, náusea, dor epigástrica

e vertigem.

O tratamento recomendado para quando ocorrer superdose consiste em eliminar-se o fármaco, primeiramente por

administração de carvão ativado, e uso de terapia sintomática de suporte, quando necessária.

“Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.”