Bula do Cifloxtron para o Profissional

Blau Farmacêutica S/A.

CIFLOXTRON®

Blau Farmacêutica S.A.

Solução para infusão injetável

2 mg/mL

MODELO DE BULA PROFISSIONAL DE SAÚDE RDC 47/09

Cifloxtron®

ciprofloxacino

APRESENTAÇÃO

Solução para Infusão injetável. Cartucho contendo 1 frasco com 100 mL de solução a 0,2%.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: INTRAVENOSA

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada mL da solução injetável contém:

ciprofloxacino ........................................................................................................................................................................................... 2 mg

excipientes* q.s.p. .................................................................................................................................................................................... 1 mL

* cloreto de sódio, ácido láctico, ácido cítrico monoidratado, hidróxido de sódio, ácido clorídrico, edetato dissódico e água para

injetáveis.

Obs: Cada frasco de 100 mL contém 900 mg de cloreto de sódio.

I) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Adultos

Infecções complicadas e não complicadas causadas por microorganismos sensíveis ao ciprofloxacino.

 Trato respiratório: Cifloxtron®

pode ser considerado como tratamento recomendável em casos de pneumonias causadas por

Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophillus spp., Moraxella

catarrhalis, Legionella spp. e Staphylococci. Cifloxtron®

não deve ser usado como medicamento de primeira escolha no

tratamento de pacientes ambulatoriais com pneumonia causada por Pneumococcus.

 Ouvido médio (otite média) e seios paranasais (sinusite), especialmente se a infecção for causada por organismos gram-negativos,

inclusive Pseudomonas aeruginosa ou Staphylococci.

 Olhos.

 Rins e/ou trato urinário eferente.

 Órgãos genitais, inclusive anexite, gonorreia e prostatite.

 Cavidade abdominal (por exemplo, infecções bacterianas do trato gastrintestinal ou do trato biliar e peritonite).

 Pele e tecidos moles.

 Ossos e articulações.

 Sepse.

Infecção ou risco iminente de infecção (profilaxia), em pacientes com sistema imunológico comprometido (por exemplo, pacientes em

uso de imunossupressores ou pacientes neutropênicos).

Descontaminação intestinal seletiva em pacientes sob tratamento com imunossupressores.

Crianças

No tratamento da exacerbação pulmonar aguda de fibrose cística, associada à infecção por Pseudomonas aeruginosa, em pacientes

pediátricos de 5 a 17 anos de idade. Os estudos clínicos em crianças foram realizados na indicação acima. Para outras indicações clínicas

a experiência é limitada. Não se recomenda, portanto, o uso do ciprofloxacino para outras indicações diferentes da mencionada acima. O

tratamento deve ser iniciado somente após cuidadosa avaliação dos riscos e benefícios, pela possibilidade de reações adversas nas

articulações e nos tecidos adjacentes.

Antraz por inalação (após exposição) em adultos e crianças

Para reduzir a incidência ou progressão da doença após exposição ao Bacillus anthracis aerossolizado.

Os resultados das experiências clínicas realizadas e documentadas demonstraram que os microorganismos causadores das infecções

foram erradicados em 81,9% dos casos. Clinicamente, quase 94,2% dos pacientes apresentaram melhora acentuada ou recuperação

completa.

Os resultados das pesquisas clínicas confirmam a excelente atividade in vitro do ciprofloxacino. Os microorganismos mais comuns foram

E. coli e Pseudomonas aeruginosa. Os percentuais de erradicação para os patógenos gram-negativos, tais como a E. coli (95%), Proteus

sp. (97 - 100%), Salmonella sp. (100%), Haemophilus influenzae (95%) e também para os organismos gram-positivos, Streptococcus

pneumoniae (> 80%) e Staphylococcus sp. (> 90%) em particular, juntamente com os resultados favoráveis contra Pseudomonas

aeruginosa (74%), alcançados com tratamento via oral, demonstram o amplo espectro de atividade do ciprofloxacino.

Os índices de cura, ou melhora das condições clínicas, encontrados nas diferentes infecções foram os seguintes:

Trato respiratório inferior e superior ............ > 85%

Trato urinário não complicadas .................... > 90%

Trato urinário complicadas ........................... 97 - 100%

Pele e tecidos moles ...................................... 90%

Ossos e articulações ...................................... 75%

Gastrintestinais ........................................... 100%

Blau Farmacêutica S/A.

Bacteremia/septicemia ................................. 94%

Ginecológicas ............................................... 92%

Otite maligna externa .................................... 90%

Prostatite crônica ........................................... 84 - 91%

Propriedades farmacodinâmicas

O ciprofloxacino é um agente antibacteriano quinolônico sintético, de amplo espectro (código ATC J01MA02).

Mecanismo de Ação

O ciprofloxacino tem atividade in vitro contra uma ampla gama de microorganismos gram-negativos e gram-positivos. A ação bactericida

do ciprofloxacino resulta da inibição da topoisomerase bacteriana do tipo II (DNA girase) e topoisomerase IV, necessárias para a

replicação, transcrição, reparo e recombinação do DNA bacteriano.

Mecanismo de Resistência

A resistência in vitro ao ciprofloxacino é frequente por mutações das topoisomerases bacterianas e se desenvolve lentamente em várias

etapas. A resistência ao ciprofloxacino devida a mutações espontâneas ocorre com uma frequência entre < 10-9

e 10-6

. A resistência

cruzada entre as fluoroquinolonas aparece, quando a resistência surge por mutação. As mutações únicas podem reduzir a sensibilidade,

em lugar de produzir resistência clínica, mas as mutações múltiplas, em geral levam à resistência clínica ao ciprofloxacino e à resistência

cruzada entre as quinolonas. A impermeabilidade bacteriana e/ou expressão das bombas de efluxo podem afetar a sensibilidade ao

ciprofloxacino. Está relatada resistência mediada por plasmídeos e codificada por gene qnr. Os mecanismos de resistência que inativam

as penicilinas, as cefalosporinas, os aminoglicosídeos, os macrolídeos e as tetraciclinas podem não interferir na atividade antibacteriana

do ciprofloxacino e não se conhece nenhuma resistência cruzada entre o ciprofloxacino e outros grupos antimicrobianos. Os

microorganismos resistentes a esses medicamentos podem ser sensíveis ao ciprofloxacino.

A concentração bactericida mínima (CBM) geralmente não excede a concentração inibitória mínima (CIM) em mais que o dobro.

Sensibilidade in vitro ao ciprofloxacino

A prevalência da resistência adquirida pode variar segundo a região geográfica e o tempo para determinadas espécies, e é desejável dispor

de informação local de resistência, principalmente quando se tratar de infecções graves. Quando necessário, deve-se solicitar o conselho

de um especialista se a prevalência local da resistência é tal que seja questionada a utilidade do preparado, pelo menos frente a

determinados tipos de infecção.

O ciprofloxacino tem mostrado atividade in vitro contra cepas sensíveis dos seguintes microorganismos:

Microorganismos gram-positivos aeróbios: Bacillus anthracis, Enterococcus faecalis (muitas cepas são somente moderadamente

sensíveis), Staphylococcus aureus (isolados sensíveis à meticilina), Staphylococcus saprophyticus e Streptococcus pneumoniae.

Microorganismos gram-negativos aeróbios:

Burkholderia cepacia Klebsiella pneumoniae Providencia spp.

Campylobacter spp. Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa

Citrobacter freudii Moraxella catarrhalis Pseudomonas fluorescens

Enterobacter aerogenes Morganella morganii Serratia marcescens

Enterobacter cloacae Neisseria gonorrhoeae Shigella spp.

Escherichia coli Proteus mirabilis

Haemophillus influenzae Proteus vulgaris

Os seguintes microorganismos mostram um grau variável de sensibilidade ao ciprofloxacino: Burkholderia cepacia, Campylobacter spp.,

Enterococcus faecalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas

fluorescens, Serratia marcescens. Os seguintes microorganismos são considerados intrinsecamente resistentes ao ciprofloxacino:

Staphylococcus aureus (resistente à meticilina) e Stenotrophomonas maltophilia.

O ciprofloxacino mostra atividade contra Bacillus anthracis tanto in vitro, como quando se medem os valores séricos como marcador

sucedâneo.

- Inalação de antraz – Informação adicional

As concentrações séricas de ciprofloxacino atingidas em humanos servem como um indicativo razoavelmente adequado para prever o

benefício clínico e fornecem a base para esta indicação.

Em adultos e crianças tratados por via oral ou intravenosa, as concentrações de ciprofloxacino atingem ou superam as concentrações

séricas médias de ciprofloxacino que proporcionam melhora estatisticamente significativa de sobrevida de macacos Rhesus no modelo de

inalação de antraz (ver item Posologia e modo de usar).

Foi realizado um estudo controlado com placebo em macacos Rhesus expostos a uma dose média inalada de 11 DL50 (~5,5 x 105

) esporos

(faixa de 5-30 DL50) de Bacillus anthracis. A concentração inibitória mínima (CIM) de ciprofloxacino para a cepa de antraz usada no

estudo foi 0,08 mcg/mL. As concentrações séricas médias de ciprofloxacino alcançadas no Tmáx esperado (1 hora após a dose) por via oral

(até alcançar o estado de equilíbrio) variaram de 0,98 a 1,69 mcg/mL. As concentrações mínimas médias no estado de equilíbrio, 12 horas

após a dose, variaram de 0,12 a 0,19 mcg/mL. A mortalidade devida ao antraz nos animais que receberam um regime de 30 dias de

ciprofloxacino oral, iniciando 24 horas após a exposição, foi significativamente menor (1/9) que no grupo placebo (9/10) [p = 0,001]. No

único animal tratado que não resistiu ao antraz, o óbito ocorreu após o período de 30 dias de administração do medicamento.

Propriedades farmacocinéticas

Blau Farmacêutica S/A.

A farmacocinética do ciprofloxacino foi avaliada em diferentes populações humanas. A concentração sérica máxima média no estado de

equilíbrio obtida em humanos adultos tratados com 500 mg por via oral de 12 em 12 horas é de 2,97 mcg/mL, sendo de 4,56 mcg/mL

após administração intravenosa de 400 mg de 12 em 12 horas. A concentração sérica mínima média no estado de equilíbrio em ambos os

esquemas é 0,2 mcg/mL. Em um estudo de 10 pacientes pediátricos de 6 a 16 anos, a concentração plasmática máxima média alcançada

foi de 8,3 mcg/mL e a concentração mínima variou de 0,09 a 0,26 mcg/mL após administração de duas infusões intravenosas de 30

minutos de 10 mg/kg, com intervalo de 12 horas. Após a segunda infusão intravenosa, os pacientes passaram a receber 15 mg/kg por via

oral de 12 em 12 horas, tendo-se atingido a concentração máxima média de 3,6 mcg/mL após a primeira dose oral. Os dados de segurança

de longo prazo com administração de ciprofloxacino a pacientes pediátricos, incluindo os efeitos na cartilagem, são limitados (ver item

Advertências e Precauções).

- Absorção

As concentrações séricas máximas médias após infusão intravenosa de ciprofloxacino são atingidas ao final da infusão. A

farmacocinética do ciprofloxacino é linear dentro do intervalo posológico, até 400 mg por via intravenosa.

- Distribuição

A ligação protéica do ciprofloxacino é baixa (20 – 30%) e a substância no plasma encontra-se fundamentalmente sob a forma não

ionizada. O ciprofloxacino pode difundir-se livremente para o espaço extravascular. O grande volume de distribuição no estado de

equilíbrio, de 2-3 L/kg de peso corpóreo, mostra que o ciprofloxacino penetra nos tecidos e atinge concentrações que claramente excedem

os valores séricos correspondentes.

- Metabolismo

Foram relatadas pequenas concentrações de 4 metabólitos, identificados como desetilenociprofloxacino (M1), sulfociprofloxacino (M2),

oxociprofloxacino (M3) e formilciprofloxacino (M4). M1 a M3 apresentam atividade antibacteriana in vitro comparável ou inferior à do

ácido nalidíxico. O M4, o menor em quantidade, apresenta atividade antimicrobiana in vitro quase equivalente à do norfloxacino.

- Eliminação

O ciprofloxacino é amplamente excretado sob forma inalterada pelos rins e, em menor extensão, por via extrarrenal.

- Crianças

Em um estudo com crianças, a Cmáx e a AUC não foram dependentes da idade. Nenhum aumento notável de Cmáx e AUC foi observado

com doses múltiplas (10 mg/kg/3 x dia). Em 10 crianças menores de 1 ano com septicemia grave, a Cmáx foi de 6,1 mg/L (faixa de 4,6 –

8,3 mg/L) após infusão intravenosa de 10 mg/kg durante 1 hora; e 7,2 mg/L (faixa 4,7 –11,8 mg/L) em crianças de 1 a 5 anos. Os valores

da AUC foram de 17,4 mg•h/L (faixa 11,8 – 32,0 mg•h/L) e de 16,5 mg•h/L (faixa 11,0 – 23,8 mg•h/L) nas respectivas faixas etárias.

Esses valores estão dentro da faixa relatada para adultos tratados com doses terapêuticas. Com base na análise farmacocinética da

população pediátrica com infecções diversas, a meia-vida média esperada em crianças é de aproximadamente 4 a 5 horas.

Dados Pré-Clínicos de Segurança

- Toxicidade aguda

A toxicidade aguda do ciprofloxacino após a administração oral pode ser classificada como muito baixa. Dependendo da espécie, a DL50

após infusão intravenosa é 125-290 mg/kg.

- Toxicidade Crônica

Estudos de Tolerabilidade Crônica acima de 6 meses

Administração oral: doses até e iguais a 500 mg/kg e 30 mg/kg foram toleradas sem danos por ratos e macacos, respectivamente. Em

alguns macacos no grupo de dose máxima (90 mg/kg) foram observadas alterações nos túbulos renais distais.

Administração parenteral: no grupo de macacos tratados com dose mais alta (20 mg/kg) foram detectadas concentrações de ureia e

creatinina levemente elevadas e alterações nos túbulos renais distais.

- Carcinogenicidade

Nos estudos de carcinogenicidade em camundongos (21 meses) e ratos (24 meses) tratados com doses de até aproximadamente 1000

mg/kg de peso corporal/dia em camundongos e 125 mg/kg de peso corporal/dia em ratos (aumentada para 250 mg/kg de peso

corporal/dia após 22 semanas), não se evidenciou potencial carcinogênico de qualquer das doses avaliadas.

- Toxicologia da reprodução

Estudos de fertilidade em ratas: o ciprofloxacino não modificou a fertilidade, o desenvolvimento intrauterino e pós-natal das crias, nem

a fertilidade da geração F1.

Estudos de embriotoxicidade: não se observou indício de qualquer embriotoxicidade ou teratogenicidade do ciprofloxacino.

Desenvolvimento perinatal e pós-natal em ratas: não se detectaram efeitos no desenvolvimento perinatal ou pós-natal dos animais. A

pesquisa histológica ao fim do período de criação não revelou nenhum sinal de dano articular nas crias.

- Mutagenicidade

Foram realizados oito estudos sobre mutagenicidade in vitro com o ciprofloxacino.

Embora dois dos oito ensaios in vitro [Ensaio de mutação de células de linfoma de camundongos e o Ensaio de reparo de hepatócitos de

ratos em cultivo primário (UDS)] tenham apresentado resultados positivos, todos os sistemas de testes in vivo que cobriam todos os

aspectos relevantes resultaram negativos.

- Estudos de tolerabilidade articular

Assim como outros inibidores da girase, o ciprofloxacino causa danos nas grandes articulações que suportam peso em animais imaturos.

O grau da lesão articular varia de acordo com a idade, espécie e dose; a lesão pode ser reduzida eliminando-se a carga articular. Os

estudos com animais adultos (rato, cão) não evidenciaram lesões nas cartilagens. Em um estudo com cães jovens Beagle, o ciprofloxacino

em altas doses (1,3 a 3,5 vezes a dose terapêutica), causou lesões articulares após duas semanas de tratamento, que ainda estavam

presentes após 5 meses. Com doses terapêuticas não se observaram esses efeitos.

Hipersensibilidade ao ciprofloxacino ou a outro derivado quinolônico ou a qualquer componente da fórmula (ver item Composição).

A administração concomitante de ciprofloxacino e tizanidina (ver item Interações Medicamentosas)

Infecções graves e/ou infecções por bactérias anaeróbias ou gram-positivas

Para o tratamento de infecções graves, infecções por Staphylococcus e infecções envolvendo bactérias anaeróbias, o Cifloxtron®

deve ser

utilizado em associação a um antibiótico apropriado.

Infecções por Streptococcus pneumoniae

Cifloxtron®

não é recomendado para o tratamento de infecções pneumocócicas devido à eficácia limitada contra Streptococcus

pneumoniae.

Infecções do trato genital

As infecções do trato genital podem ser causadas por isolados de Neisseria gonorrhoeae resistentes à fluoroquinolona. Em infecções do

trato genital que tem ou podem ter causa ligada à Neisseria gonorrhoeae, é muito importante obter informações locais sobre a prevalência

de resistência ao ciprofloxacino e confirmar a sensibilidade por meio de exames laboratoriais.

Distúrbios cardíacos

Ciprofloxacino está associado a casos de prolongamento de QT (ver item Reações Adversas). As mulheres podem ser mais sensíveis aos

medicamentos que prolonguem o QTc, uma vez que tendem a ter intervalo de QTc basal mais longo em comparação aos homens.

Pacientes idosos também podem ser mais sensíveis aos efeitos associados ao medicamento sobre o intervalo QT. Deve-se ter cautela ao

utilizar Cifloxtron®

concomitantemente com medicamentos que podem resultar em prolongamento do intervalo QT (por exemplo,

antiarrítmicos de classe III ou IA, antidepressivos tricíclicos, macrolídeos, antipsicóticos) (ver item Interações Medicamentosas) ou em

pacientes com fatores de risco para prolongamento de QT ou “torsade de pointes” (por exemplo, síndrome congênita de QT longo,

desequilíbrio eletrolítico não corrigido assim como hipocalemia ou hipomagnesemia e doenças cardíacas como insuficiência cardíaca,

infarto do miocárdio ou bradicardia).

Hipersensibilidade

Em alguns casos podem ocorrer reações alérgicas e de hipersensibilidade após uma única dose (ver item Reações Adversas), devendo o

paciente informar ao médico imediatamente. Em casos muito raros reações anafiláticas/anafilactoides podem progredir para um estado de

choque, com risco para a vida, em alguns casos após a primeira administração (ver item Reações Adversas). Em tais circunstâncias, a

administração de Cifloxtron®

deve ser interrompida e instituir-se tratamento médico adequado (por exemplo, tratamento para choque).

Sistema gastrintestinal

Se ocorrer diarreia grave e persistente durante ou após o tratamento, deve-se consultar um médico, já que esse sintoma pode ocultar uma

doença intestinal grave (colite pseudomembranosa, com risco para a vida com possível evolução fatal), que exige tratamento adequado

imediato (ver item Reações Adversas). Nesses casos, Cifloxtron®

deve ser descontinuado e deve ser iniciado tratamento terapêutico

apropriado (por exemplo, vancomicina por via oral, na dose de 250 mg, quatro vezes por dia). Medicamentos que inibem o peristaltismo

são contraindicados nesta situação.

Sistema hepatobiliar

Casos de necrose hepática e insuficiência hepática com risco para a vida têm sido relatados com ciprofloxacino. No caso de qualquer

sinal ou sintoma de doença hepática (como anorexia, icterícia, urina escura, prurido ou abdômen inchado) o tratamento deverá ser

descontinuado (ver item Reações Adversas).

Pode ocorrer um aumento temporário das transaminases, de fosfatase alcalina ou icterícia colestática, especialmente em pacientes com

doença hepática precedente, que forem tratados com Cifloxtron®

(ver item Reações Adversas).

Sistema musculoesquelético

deve ser utilizado com cuidado em pacientes com miastenia grave, uma vez que os sintomas podem ser exarcebados.

Podem ocorrer tendinite e ruptura do tendão (predominantemente do tendão de Aquiles), às vezes bilateral, com Cifloxtron®

, mesmo

dentro das primeiras 48 horas de tratamento. Podem ocorrer inflamação e ruptura de tendão mesmo até vários meses após a

descontinuação da terapia com Cifloxtron®

. O risco de tendinopatia pode estar aumentado em pacientes idosos ou pacientes tratados

concomitantemente com corticosteroides.

Ao primeiro sinal de tendinite (por exemplo, distensão dolorosa, inflamação), deve-se consultar um médico e suspender o tratamento com

o antibiótico. Deve-se cuidar para manter em repouso a extremidade afetada e evitar exercícios físicos inadequados (pois do contrário,

aumentará o risco de ruptura de tendão). Cifloxtron®

deve ser usado com cuidado em pacientes com antecedentes de distúrbios de tendão

relacionados com tratamento quinolônico.

Sistema nervoso

, como outras fluoroquinolonas, é conhecido por desencadear convulsões ou diminuir o limiar convulsivo.

Em pacientes portadores de epilepsia ou com distúrbios do sistema nervoso central (SNC) (por exemplo, limiar convulsivo reduzido,

antecedentes de convulsão, redução do fluxo sanguíneo cerebral, lesão cerebral ou acidente vascular cerebral), Cifloxtron®

administrado somente se os benefícios do tratamento forem superiores aos possíveis riscos, por eventuais efeitos indesejáveis sobre o

SNC. Casos de estados epiléticos foram relatados (ver item Reações Adversas). Se ocorrerem convulsões, Cifloxtron®

descontinuado. Podem ocorrer reações psiquiátricas após a primeira administração de fluoroquinolonas, incluindo Cifloxtron®

. Em casos

Blau Farmacêutica S/A.

raros, podem ocorrer depressão ou reações psicóticas, que podem evoluir para ideias/pensamentos suicidas e comportamento

autodestrutivo, como tentativa ou suicídio (ver item Reações Adversas). Caso o paciente desenvolva qualquer uma destas reações,

deve ser descontinuado e medidas apropriadas devem ser instituídas.

Têm sido relatados casos de polineuropatia sensorial ou sensimotora, resultando em parestesias, hipoestesias, disestesias ou fraqueza em

pacientes recebendo fluoroquinolonas, incluindo Cifloxtron®

. Pacientes em tratamento com Cifloxtron®

devem ser orientados a informar

seu médico antes de continuar o tratamento se desenvolverem sintomas de neuropatia tais como dor, queimação, formigamento,

dormência ou fraqueza (ver item Reações Adversas).

Pele e anexos

O ciprofloxacino pode induzir reações de fotossensibilidade na pele. Portanto, pacientes que utilizam Cifloxtron®

devem evitar a

exposição direta e excessiva ao sol ou à luz ultravioleta. O tratamento deve ser descontinuado se ocorrer fotossensibilização (por

exemplo, reações tipo queimadura solar) (ver item Reações Adversas).

Citocromo P450

O ciprofloxacino é conhecido como inibidor moderado das enzimas do CYP450 1A2. Deve-se ter cuidado quando outros medicamentos

metabolizados pela mesma via enzimática são administrados concomitantemente (por exemplo, tizanidina, teofilina, metilxantinas,

cafeína, duloxetina, ropinirol, clozapina, olanzapina). Pode-se observar um aumento das concentrações plasmáticas associado a efeitos

indesejáveis específicos da droga devido à inibição de sua depuração metabólica pelo ciprofloxacino (ver item Interações

Medicamentosas).

Reações no local da injeção

Têm-se documentado reações no local da aplicação com o uso intravenoso de Cifloxtron®

(ver item Reações Adversas), mais frequentes

se o tempo de infusão for menor ou igual a 30 minutos, que desaparecem rapidamente ao término da infusão. A administração

subsequente não é contraindicada, a não ser que as reações reapareçam ou se agravem.

Os pacientes devem ser orientados a procurar um oftalmologista imediatamente em caso de alterações na visão ou algum sintoma ocular.

Efeitos sobre a habilidade para dirigir veículos e operar máquinas

As fluoroquinolonas, incluindo o ciprofloxacino, podem afetar a habilidade do paciente para dirigir veículos ou operar máquinas devido a

reações do SNC (ver item Reações Adversas). Tal fato ocorre principalmente com a ingestão concomitante de álcool.

Gravidez e lactação

Gravidez

Os dados disponíveis do uso de ciprofloxacino em mulheres grávidas não indicam malformação nem toxicidade fetal/neonatal. Estudos

em animais não indicaram toxicidade reprodutiva. Baseado em estudos em animais não se pode excluir que o medicamento possa causar

danos à cartilagem articular no organismo fetal imaturo (ver item Dados Pré-Clínicos de Segurança), portanto, o uso de Cifloxtron®

não

é recomendado durante a gravidez.

Estudos feitos com animais não evidenciaram efeitos teratogênicos (malformações) (ver item Dados Pré-Clínicos de Segurança).

Categoria de risco na gravidez: C

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

O ciprofloxacino é excretado no leite materno. Devido ao potencial risco de dano articular, o uso de Cifloxtron®

não é recomendado

durante a amamentação (ver item Dados Pré-Clínicos de Segurança).

Uso em idosos

Vide item Posologia – Idosos.

Uso em crianças e adolescentes

Como outras drogas de sua classe, o ciprofloxacino demonstrou ser causa de artropatia em articulações que suportam peso em animais

imaturos. A análise dos dados de segurança disponíveis a respeito do uso do ciprofloxacino em pacientes com menos de 18 anos de idade,

em sua maioria portadores de fibrose cística, não revelou qualquer evidência de danos a cartilagens ou articulações. Não foi estudado o

uso de ciprofloxacino em outras indicações que não o tratamento da exacerbação pulmonar aguda da fibrose cística associada à infecção

por Pseudomonas aeruginosa (5 - 17 anos) e o tratamento de inalação de antraz (após exposição). A experiência clínica em outras

- Medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QT: Cifloxtron®

, como outras fluoroquinolonas, deve ser utlizado com

cautela em pacientes que estejam recebendo medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QT (por exemplo, antiarrítmicos

classe IA e III, antidepressivos tricíclicos, macrolídeos, antipsicóticos) (ver item Advertências e Precauções).

- probenecida: A probenecida interfere na secreção renal do ciprofloxacino. A administração concomitante de medicamentos contendo

probenecida e Cifloxtron®

aumenta a concentração sérica de ciprofloxacino.

- tizanidina: Em um estudo clínico com voluntários sadios houve um aumento nas concentrações séricas de tizanidina (aumento de Cmáx:

7 vezes, variação: 4 a 21 vezes; aumento da AUC: 10 vezes, variação: 6 a 24 vezes) quando administrada concomitantemente com

ciprofloxacino. Houve potencialização do efeito hipotensivo e sedativo relacionada ao aumento das concentrações séricas (ver item

Citocromo P450 em Advertências e Precauções). Medicamentos contendo tizanidina não devem ser administrados com Cifloxtron®

(ver item Contraindicações).

Blau Farmacêutica S/A.

- teofilina: A administração concomitante de ciprofloxacino e medicamentos contendo teofilina pode produzir aumento indesejável das

concentrações séricas de teofilina. Isto pode causar efeitos indesejáveis induzidos pela teofilina. Em casos muito raros, esses efeitos

indesejáveis podem pôr a vida em risco ou ser fatais. Quando o uso da associação for inevitável, as concentrações séricas da teofilina

deverão ser cuidadosamente monitoradas e sua dose reduzida convenientemente (ver item Citocromo P450 em Advertências e

Precauções).

- Outros derivados de xantina: Foi relatado que a administração concomitante de ciprofloxacino e medicamentos contendo cafeína ou

pentoxifilina (oxpentifilina) elevou a concentração sérica destes derivados de xantina.

- fenitoína: Nível sérico alterado (diminuído ou aumentado) de fenitoína foi observado em pacientes recebendo ciprofloxacino e

fenitoína concomitantemente. É recomendado o monitoramento da terapia com fenitoína, incluindo medições de concentração sérica de

fenitoína, durante e imediatamente após a coadministração de Cifloxtron®

e fenitoína, para evitar a perda do controle de crises associadas

aos níveis diminuídos de fenitoína e para evitar reações adversas relacionadas à superdose de fenitoína quando Cifloxtron®

é

descontinuado em pacientes que estejam recebendo ambos.

- metotrexato: A administração concomitante de Cifloxtron®

pode inibir o transporte tubular renal do metotrexato, podendo

potencialmente aumentar os níveis plasmáticos deste, o que pode aumentar o risco de reações tóxicas associadas ao metotrexato.

Portanto, deve-se monitorar cuidadosamente pacientes tratados com metotrexato, se for indicada terapia simultânea com Cifloxtron®

.

- Anti-inflamatórios não-esteroides (AINEs): Estudos realizados com animais demonstraram que a associação de doses altas de

quinolonas (inibidores da girase) e de certos anti-inflamatórios não-esteroides (exceto o ácido acetilsalicílico) pode provocar convulsões.

- ciclosporina: A administração simultânea de ciprofloxacino e medicamentos contendo ciclosporina aumentou transitoriamente a

concentração de creatinina sérica. Portanto, é necessário controlar frequentemente (duas vezes por semana) a concentração de creatinina

sérica nesses pacientes.

- Antagonistas da vitamina K: A administração simultânea de Cifloxtron®

com antagonistas da vitamina K pode aumentar seus efeitos

anticoagulantes. O risco pode variar conforme a infecção subjacente, idade e condição geral do paciente de modo que a contribuição do

ciprofloxacino para elevar a RNI (relação normal internacional) torna-se difícil de ser avaliada. A RNI deve ser frequentemente

monitorada durante e logo após a coadministração de ciprofloxacino com antagonistas da vitamina K (por exemplo, varfarina,

acenocoumarol, femprocumona ou fluindiona).

- Agentes antidiabéticos orais: Foi relatada hipoglicemia quando ciprofloxacino e antidiabéticos orais, principalmente sulfonilureias

(por exemplo, glibenclamida, glimepirida), foram coadministradas, possivelmente por intensificar a ação do antidiabético oral (ver item

Reações Adversas).

- duloxetina: Estudos clínicos demonstraram que a administração concomitante de duloxetina com fortes inibidores da isoenzima

CYP450 1A2, tais como a fluvoxamina, pode aumentar a AUC e Cmáx da duloxetina. Embora nenhum dado clínico esteja disponível sobre

uma possível interação com ciprofloxacino, efeito similar pode ser esperado da administração concomitante (ver item Citocromo P450

em Advertências e Precauções).

- ropinirol: Em um estudo clínico mostrou-se que o uso concomitante de ciprofloxacino e ropinirol, um inibidor moderado da isoenzima

1A2 do citocromo P450, aumenta a Cmáx e a AUC de ropinirol em 60 e 84%, respectivamente. É recomendado monitorar adequadamente

os efeitos indesejáveis e realizar o ajuste de dose de ropinirol durante e logo após a coadministração com Cifloxtron®

(ver item

Citocromo P450 em Advertências e Precauções).

- lidocaína: Comprovou-se em indivíduos sadios que o uso concomitante de medicamentos contendo lidocaína com ciprofloxacino, um

inibidor moderado da isoenzima 1A2 do citocromo P450, reduz a depuração da lidocaína administrada por via intravenosa em cerca de

22%. O tratamento com lidocaína foi bem tolerado, contudo pode ocorrer uma interação com o ciprofloxacino se administrado

concomitantemente, acompanhado de efeitos secundários.

- clozapina: A concentração sérica da clozapina e da N-desmetilclozapina aumentou em 29% e 31%, respectivamente, após

administração simultânea de ciprofloxacino 250 mg com clozapina durante 7 dias. Recomenda-se realizar monitoramento clínico e ajuste

de dose de clozapina apropriadamente durante e logo após a coadministração com Cifloxtron®

(ver item Citocromo P450 em

Advertências e Precauções).

- sildenafila: Após administração oral de 50 mg de sildenafila concomitantemente com 500 mg de ciprofloxacino, a Cmax e AUC de

sildenafila foram aumentadas aproximadamente duas vezes em indivíduos sadios. Portanto, deve-se ter cautela ao prescrever o uso

concomitante de Cifloxtron®

e sildenafila, considerando os riscos e benefícios.

Interações com exames

A potência do ciprofloxacino in vitro pode interferir no teste de cultura de Mycobacterium tuberculosis pela supressão do crescimento

micobacteriano, causando resultado falso negativo em espécimes de pacientes que estejam fazendo uso de Cifloxtron®

Cifloxtron®

deve ser conservado na embalagem original, em temperatura ambiente entre 15°C e 30ºC e protegido da luz.

Evite armazenar a solução sob refrigeração. A solução para infusão é sensível à luz; portanto, só deve ser retirada da embalagem externa

no momento do uso.

Blau Farmacêutica S/A.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Solução límpida, incolor a levemente amarelada, com odor característico, isenta de partículas visíveis.

O pH da solução para infusão varia de 3,5 a 4,6.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Cifloxtron®

deve ser administrado por via intravenosa, por no mínimo 60 minutos. A infusão deve ser lenta, em veia de grande calibre,

para minimizar o desconforto do paciente e reduzir os riscos de irritação venosa.

Utilizar apenas solução límpida.

Nenhuma adição deve ser feita à solução para infusão de Cifloxtron®

, contida no frasco plástico. Por causa da fotossensibilidade da

solução, retirar o frasco plástico da embalagem somente no momento do uso.

Evitar armazenar a solução sob refrigeração.

POSOLOGIA

Salvo prescrição médica contrária, recomendam-se as seguintes doses:

Adultos

Dose diária recomendada de Cifloxtron®

intravenoso em adultos

Indicações Dose diária para adultos de

Ciprofloxacino (mg) intravenoso

Infecções do trato respiratório

(dependendo da gravidade e do microorganismo)

2 x 200 mg a 400 mg

Infecções do trato urinário: Aguda, não complicada 2 x 100 mg

Cistite em mulheres (antes da menopausa) Dose única 100 mg

Complicada 2 x 200 mg

Gonorreia:

- extragenital

- aguda, não complicada

2 x 100 mg

dose única 100 mg

Diarreia 2 x 200 mg

Outras infecções (vide indicações) 2 x 200 a 400 mg

Infecções graves, com risco

para a vida:

Principalmente quando

causadas por Pseudomonas,

Staphylococcus ou

Streptococcus

Pneumonia estreptocócica

3 x 400 mg

Infecções recorrentes em fibrose cística

Infecções ósseas e das articulações

Septicemia

Peritonite

Idosos

Os pacientes idosos devem receber doses tão reduzidas quanto possíveis, dependendo da gravidade da doença e da depuração de

creatinina (ver também item Pacientes com insuficiência renal e hepática).

Crianças e adolescentes – fibrose cística

Dados clínicos e farmacocinéticos dão suporte ao uso de ciprofloxacino em pacientes pediátricos com fibrose cística (idade entre 5 e 17

anos) e exacerbação pulmonar aguda associada à infecção por Pseudomonas aeruginosa, na dose de 10 mg/kg IV, 3 vezes por dia (dose

máxima diária de 1200 mg).

Antraz por inalação (após exposição) em Adultos e Crianças

Adultos: Administração intravenosa: 400 mg IV, duas vezes por dia.

Crianças: Administração intravenosa: 10 mg/kg, duas vezes por dia. Não se deve exceder o teto máximo de 400 mg por dose (dose diária

máxima: 800 mg).

A administração do medicamento deve começar o mais rapidamente possível após suspeita ou confirmação de exposição.

Duração do tratamento

A duração do tratamento depende da gravidade da doença e do curso clínico e bacteriológico. É essencial manter-se o tratamento durante

pelo menos 3 dias após o desaparecimento da febre e dos sintomas clínicos. Duração média do tratamento: 1 dia, nos casos de gonorreia

aguda não complicada e cistite; até 7 dias, nos casos de infecção renal, trato urinário e cavidade abdominal; durante todo o período

neutropênico, em pacientes com defesas orgânicas debilitadas; máximo de 2 meses, nos casos de osteomielite; 7 a 14 dias, em todas as

outras infecções.

Nas infecções estreptocócicas, o tratamento deve durar pelo menos 10 dias, pelo risco de complicações posteriores.

As infecções causadas por Chlamydia spp. também devem ser tratadas durante um período mínimo de 10 dias.

Blau Farmacêutica S/A.

Antraz (após exposição) em adultos e crianças: A duração total do tratamento para exposição ao antraz por inalação (após exposição)

com ciprofloxacino é de 60 dias.

Crianças e Adolescentes

Nos casos de exacerbação pulmonar aguda de fibrose cística, associada à infecção por Pseudomonas aeruginosa, em pacientes

pediátricos com idade entre 5 e 17 anos, a duração do tratamento deve ser de 10 a 14 dias.

Posologia na insuficiência renal e hepática

- Pacientes com insuficiência renal

Depuração de creatinina entre 30 e 50 mL/min/1,73 m2

(insuficiência renal moderada) ou concentração de creatinina sérica entre 1,4 e 1,9

mg/100 mL: a dose máxima diária de Cifloxtron®

por via intravenosa deverá ser de 800 mg/dia.

Depuração de creatinina inferior a 30 mL/min/1,73 m2

(insuficiência renal grave) ou concentração de creatinina sérica igual ou superior a

2,0 mg/100 mL: a dose máxima diária de Cifloxtron®

por via intravenosa deverá ser de 400 mg/dia.

- Pacientes com insuficiência renal em hemodiálise

Para pacientes com depuração de creatinina entre 30 e 50 mL/min/1,73 m2

(insuficiência renal moderada) ou concentração de creatinina

sérica entre 1,4 e 1,9 mg/100 mL: a dose máxima diária de ciprofloxacino por via intravenosa deverá ser de 800 mg/dia.

Para pacientes com depuração de creatinina inferior a 30 mL/min/1,73 m2

(insuficiência renal grave) ou concentração de creatinina sérica

igual ou superior a 2,0 mg/100 mL: a dose máxima diária de Cifloxtron®

por via intravenosa deverá ser de 400 mg/dia, nos dias de diálise,

após o procedimento.

- Pacientes com insuficiência renal e diálise peritonial ambulatorial contínua (DPAC)

Acrescentar Cifloxtron®

solução ao dialisado (intraperitoneal): 50 mg de ciprofloxacino/litro de dialisado, administrado 4 vezes por dia, a

cada 6 horas.

- Pacientes com insuficiência hepática

Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática.

- Pacientes com insuficiência renal e hepática

igual ou superior a 2,0 mg/100 mL: a dose máxima diária de ciprofloxacino por via intravenosa deverá ser de 400 mg/dia.

- Crianças

Doses em crianças com função renal e/ou hepática alteradas não foram estudadas.

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas relatadas com base em todos os estudos clínicos com ciprofloxacino (oral e parenteral) classificadas por categoria de

frequência segundo CIOMS III estão listadas abaixo (Total n= 51.621).

Lista de reações adversas

As frequências das reações adversas relatadas com ciprofloxacino estão resumidas abaixo. Dentro dos grupos de frequência, as reações

adversas estão apresentadas em ordem decrescente de gravidade. Frequências são definidas como:

muito comum (≥ 1/10)

comum (≥ 1/100 a < 1/10)

incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100)

rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)

muito rara (< 1/10.000)

As reações adversas identificadas apenas durante a observação pós-comercialização e, para as quais a frequência não pode ser estimada,

estão listadas como “Frequência desconhecida”.

- Infecções e infestações

Reações incomuns: superinfecções micóticas.

Reações raras: colite associada a antibiótico (muito raramente com possível evolução fatal).

- Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático

Reações incomuns: eosinofilia.

Reações raras: leucopenia, anemia, neutropenia, leucocitose, trombocitopenia e plaquetose.

Reações muito raras: anemia hemolítica, agranulocitose, pancitopenia (com risco para a vida) e depressão da medula óssea (com risco

para a vida).

- Distúrbios do sistema imunológico

Reações raras: reação alérgica e edema alérgico/angioedema.

Reações muito raras: reação anafilática, choque anafilático (com risco para a vida) e reações similares à doença do soro.

- Distúrbios metabólicos e nutricionais

Blau Farmacêutica S/A.

Reações incomuns: apetite e ingestão de alimentos diminuídos.

Reações raras: hiperglicemia, hipoglicemia.

- Distúrbios psiquiátricos

Reações incomuns: hiperatividade psicomotora/agitação.

Reações raras: confusão e desorientação, reação de ansiedade, sonhos anormais, depressão (potencialmente culminando em

comportamento autodestrutivo como ideias/pensamentos suicidas, tentativa de suicídio ou suicídio) e alucinações.

Reações muito raras: reações psicóticas (potencialmente culminando em comportamento autodestrutivo como ideias/pensamentos

suicidas, tentativa de suicídio ou suicídio).

- Distúrbios do sistema nervoso

Reações incomuns: cefaleia, tontura, distúrbios do sono e alterações do paladar.

Reações raras: parestesia e disestesia, hipoestesia, tremores, convulsões (incluindo estado epilético) e vertigem.

Reações muito raras: enxaqueca, transtornos da coordenação, alterações do olfato, hiperestesia e hipertensão intracraniana

(pseudotumor cerebral).

Frequência desconhecida: neuropatia periférica e polineuropatia.

- Distúrbios visuais

Reações raras: distúrbios visuais.

Reações muito raras: distorção visual das cores.

- Distúrbios da audição e labirinto

Reações raras: zumbido e perda da audição.

Reações muito raras: alteração da audição.

- Distúrbios cardíacos

Reações raras: taquicardia.

Frequência desconhecida: prolongamento do intervalo QT, arritmia ventricular, “torsades de pointes”*.

- Distúrbios vasculares

Reações raras: vasodilatação, hipotensão e síncope.

Reações muito raras: vasculite.

- Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicos

Reações raras: dispneia (incluindo condições asmáticas).

- Distúrbios gastrintestinais

Reações comuns: náusea e diarreia.

Reações incomuns: vômito, dores gastrintestinais e abdominais, dispepsia e flatulência.

Reações muito raras: pancreatite.

- Distúrbios hepatobiliares

Reações incomuns: aumento das transaminases e aumento da bilirrubina.

Reações raras: disfunção hepática, icterícia e hepatite (não infecciosa).

Reações muito raras: necrose hepática (muito raramente progredindo para insuficiência hepática com risco para a vida).

- Distúrbios da pele e dos tecidos subcutâneos

Reações incomuns: exantema, prurido e urticária.

Reações raras: reações de fotossensibilidade e vesículas.

Reações muito raras: petéquias, eritema multiforme, eritema nodoso, síndrome de Stevens-Johnson (potencialmente com risco para a

vida) e necrólise epidérmica tóxica (potencialmente com risco para a vida).

Frequência desconhecida: pustulose exantemática generalizada aguda (PEGA).

- Distúrbios ósseos e do tecido conectivo e musculoesquelético

Reações incomuns: artralgia.

Reações raras: mialgia, artrite, aumento do tônus muscular e cãibras.

Reações muito raras: fraqueza muscular, tendinite, ruptura de tendão (predominantemente do tendão de Aquiles) e exacerbação dos

sintomas de miastenia grave.

- Distúrbios renais e urinários

Reações incomuns: disfunção renal.

Reações raras: insuficiência renal, hematúria, cristalúria e nefrite túbulo-intersticial.

- Distúrbios gerais e condições no local da administração

Reações comuns: reação no local da injeção.

Reações incomuns: dor inespecífica, mal estar geral e febre.

Reações raras: edema e sudorese (hiperidrose).

Reações muito raras: alteração da marcha.

- Investigações

Reações incomuns: aumento da fosfatase alcalina no sangue.

Reações raras: nível anormal de protrombina e aumento da amilase.

Frequência desconhecidas: aumento da razão normalizada internacional (RNI) (em pacientes tratados com antagonistas de vitamina K).

*Estas reações foram relatadas durante o período de observação pós-comercialização e foram observadas predominantemente entre

pacientes com mais fatores de risco para prolongamento do intervalo QT (ver item Advertências e Precauções).

As seguintes reações adversas tiveram categoria de frequência mais elevada nos subgrupos de pacientes recebendo tratamento

intravenoso ou sequencial (intravenoso para oral):

Comum: Vômito, aumento transitório das transaminases, rash cutâneo

Incomum: Trombocitopenia, plaquetose, confusão e desorientação, alucinações, parestesia, disestesia, convulsão,

vertigem, distúrbios visuais, perda de audição, taquicardia, vasodilatação, hipotensão, alteração

hepática transitória, icterícia, insuficiência renal, edema

Raras: Pancitopenia, depressão da medula óssea, choque anafilático, reações psicóticas, enxaqueca, distúrbios

do olfato, alteração da audição, vasculite, pancreatite, necrose hepática, petéquias, ruptura de tendão

Crianças

A incidência de artropatia, mencionada acima, refere-se a dados coletados em estudos com adultos. Em crianças, artropatia é relatada

frequentemente (ver item Advertências e Precauções).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.