Bula do Cipro para o Profissional

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Cipro®

Bayer S.A.

Comprimido revestido

500 mg

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CIPRO®

cloridrato de ciprofloxacino

APRESENTAÇÕES

Cipro é apresentado sob a forma de comprimidos, na dose de 500 mg, em embalagens

com 6 e 14 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

500 mg - 1 comprimido revestido contém 582 mg de cloridrato de

ciprofloxacino monoidratado, equivalentes a 500 mg de ciprofloxacino.

Excipientes: celulose microcristalina, amido, crospovidona, dióxido de silício, estearato

de magnésio, hipromelose, macrogol e dióxido de titânio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

 Adultos

Infecções complicadas e não complicadas causadas por microrganismos sensíveis ao

ciprofloxacino.

 Trato respiratório: Cipro®

pode ser considerado como tratamento recomendável em

casos de pneumonias causadas por Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp.,

Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophillus spp., Moraxella

catarrhalis, Legionella spp. e Staphylococci. Cipro®

não deve ser usado como

medicamento de primeira escolha no tratamento de pacientes ambulatoriais com

pneumonia causada por Pneumococcus.

 Ouvido médio (otite média) e seios paranasais (sinusite), especialmente se a

infecção for causada por organismos gram-negativos, inclusive Pseudomonas

aeruginosa ou Staphylococci.

 Olhos.

 Rins e/ou trato urinário eferente.

 Órgãos genitais, inclusive anexite, gonorreia e prostatite.

 Cavidade abdominal (por exemplo, infecções bacterianas do trato gastrintestinal ou

do trato biliar e peritonite).

 Pele e tecidos moles.

 Ossos e articulações.

 Sepse.

Infecção ou risco iminente de infecção (profilaxia), em pacientes com sistema

imunológico comprometido (por exemplo, pacientes em uso de imunossupressores ou

pacientes neutropênicos).

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Descontaminação intestinal seletiva em pacientes sob tratamento com

imunossupressores.

 Crianças

No tratamento da exacerbação pulmonar aguda de fibrose cística, associada à infecção

por Pseudomonas aeruginosa, em pacientes pediátricos de 5 a 17 anos de idade. Os

estudos clínicos em crianças foram realizados na indicação acima. Para outras

indicações clínicas a experiência é limitada. Não se recomenda, portanto, o uso do

ciprofloxacino para outras indicações diferentes da mencionada acima. O tratamento

deve ser iniciado somente após cuidadosa avaliação dos riscos e benefícios, pela

possibilidade de reações adversas nas articulações e nos tecidos adjacentes.

 Antraz por inalação (após exposição) em adultos e crianças

Para reduzir a incidência ou progressão da doença após exposição ao Bacillus anthracis

aerossolizado.

Os resultados das experiências clínicas realizadas e documentadas demonstraram que os

microrganismos causadores das infecções foram erradicados em 81,9% dos casos.

Clinicamente, quase 94,2% dos pacientes apresentaram melhora acentuada ou

recuperação completa.

Os resultados das pesquisas clínicas confirmam a excelente atividade in vitro do Cipro®

.

Os microrganismos mais comuns foram E. coli e Pseudomonas aeruginosa. Os

percentuais de erradicação para os patógenos gram-negativos, tais como a E. coli (95%),

Proteus sp (97 - 100%), Salmonella sp (100%), Haemophilus influenzae (95%) e

também para os organismos gram-positivos, Streptococcus pneumoniae (>80%) e

Staphylococcus sp (>90%) em particular, juntamente com os resultados favoráveis

contra Pseudomonas aeruginosa (74%), alcançados com tratamento via oral,

demonstram o amplo espectro de atividade do Cipro®

Os índices de cura, ou melhora das condições clínicas, encontrados nas diferentes

infecções foram os seguintes:

Trato respiratório inferior e superior ............ >85%

Trato urinário não complicadas .................... >90%

Trato urinário complicadas ........................... 97 - 100%

Pele e tecidos moles ......................................90%

Ossos e articulações ......................................75%

Gastrintestinais ........................................... 100%

Bacteremia/septicemia ................................. 94%

Ginecológicas ............................................... 92%

Otite maligna externa ....................................90%

Prostatite crônica ...........................................84 - 91%

 Propriedades farmacodinâmicas

O ciprofloxacino é um agente antibacteriano quinolônico sintético, de amplo espectro

(código ATC J01MA02).

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 Mecanismo de Ação

O ciprofloxacino tem atividade in vitro contra uma ampla gama de microrganismos

gram-negativos e gram-positivos. A ação bactericida do ciprofloxacino resulta da

inibição da topoisomerase bacteriana do tipo II (DNA girase) e topoisomerase IV,

necessárias para a replicação, transcrição, reparo e recombinação do DNA bacteriano.

 Mecanismo de Resistência

A resistência in vitro ao ciprofloxacino é frequente por mutações das topoisomerases

bacterianas e se desenvolve lentamente em várias etapas. A resistência ao

ciprofloxacino devida a mutações espontâneas ocorre com uma frequência entre <10-9

e

10-6

. A resistência cruzada entre as fluoroquinolonas aparece, quando a resistência surge

por mutação. As mutações únicas podem reduzir a sensibilidade, em lugar de produzir

resistência clínica, mas as mutações múltiplas, em geral levam à resistência clínica ao

ciprofloxacino e à resistência cruzada entre as quinolonas. A impermeabilidade

bacteriana e/ou expressão das bombas de efluxo podem afetar a sensibilidade ao

ciprofloxacino. Está relatada resistência mediada por plasmídeos e codificada por gene

qnr. Os mecanismos de resistência que inativam as penicilinas, as cefalosporinas, os

aminoglicosídeos, os macrolídeos e as tetraciclinas podem não interferir na atividade

antibacteriana do ciprofloxacino e não se conhece nenhuma resistência cruzada entre o

ciprofloxacino e outros grupos antimicrobianos. Os microrganismos resistentes a esses

medicamentos podem ser sensíveis ao ciprofloxacino.

A concentração bactericida mínima (CBM) geralmente não excede a concentração

inibitória mínima (CIM) em mais que o dobro.

Sensibilidade in vitro ao ciprofloxacino

A prevalência da resistência adquirida pode variar segundo a região geográfica e o

tempo para determinadas espécies, e é desejável dispor de informação local de

resistência, principalmente quando se tratar de infecções graves. Quando necessário,

deve-se solicitar o conselho de um especialista se a prevalência local da resistência é tal

que seja questionada a utilidade do preparado, pelo menos frente a determinados tipos

de infecção.

O ciprofloxacino tem mostrado atividade in vitro contra cepas sensíveis dos seguintes

microrganismos:

Microrganismos gram-positivos aeróbios: Bacillus anthracis, Enterococcus faecalis

(muitas cepas são somente moderadamente sensíveis), Staphylococcus aureus (isolados

sensíveis à meticilina), Staphylococcus saprophyticus e Streptococcus pneumoniae.

Microrganismos gram-negativos aeróbios:

Burkholderia cepacia Klebsiella pneumoniae Providencia spp.

Campylobacter spp. Klebsiella oxytoca Pseudomonas aeruginosa

Citrobacter freudii Moraxella catarrhalis Pseudomonas fluorescens

Enterobacter aerogenes Morganella morganii Serratia marcescens

Enterobacter cloacae Neisseria gonorrhoeae Shigella spp.

Escherichia coli Proteus mirabilis

Haemophillus influenzae Proteus vulgaris

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Os seguintes microrganismos mostram um grau variável de sensibilidade ao

ciprofloxacino: Burkholderia cepacia, Campylobacter spp., Enterococcus faecalis,

Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Pseudomonas

aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Serratia marcescens. Os seguintes

microrganismos são considerados intrinsecamente resistentes ao ciprofloxacino:

Staphylococcus aureus (resistente à meticilina) e Stenotrophomonas maltophilia.

O ciprofloxacino mostra atividade contra Bacillus anthracis tanto in vitro, como quando

se medem os valores séricos como marcador sucedâneo.

- Inalação de antraz – Informação adicional

As concentrações séricas de ciprofloxacino atingidas em humanos servem como um

indicativo razoavelmente adequado para prever o benefício clínico e fornecem a base

para esta indicação.

Em adultos e crianças tratados por via oral ou endovenosa, as concentrações de

ciprofloxacino atingem ou superam as concentrações séricas médias de ciprofloxacino

que proporcionam melhora estatisticamente significativa de sobrevida de macacos

Rhesus no modelo de inalação de antraz (veja “Posologia e modo de usar”).

Foi realizado um estudo controlado com placebo em macacos Rhesus expostos a uma

dose média inalada de 11 DL50 (~5,5 x 105

) esporos (faixa de 5-30 DL50) de Bacillus

anthracis. A concentração inibitória mínima (CIM) de ciprofloxacino para a cepa de

antraz usada no estudo foi 0,08 mcg/mL. As concentrações séricas médias de

ciprofloxacino alcançadas no Tmáx esperado (1 hora após a dose) por via oral (até

alcançar o estado de equilíbrio) variaram de 0,98 a 1,69 mcg/mL. As concentrações

mínimas médias no estado de equilíbrio, 12 horas após a dose, variaram de 0,12 a 0,19

mcg/mL. A mortalidade devida ao antraz nos animais que receberam um regime de 30

dias de ciprofloxacino oral, iniciando 24 horas após a exposição, foi significativamente

menor (1/9) que no grupo placebo (9/10) [p = 0,001]. No único animal tratado que não

resistiu ao antraz, o óbito ocorreu após o período de 30 dias de administração do

medicamento.

 Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do ciprofloxacino foi avaliada em diferentes populações humanas. A

concentração sérica máxima média no estado de equilíbrio obtida em humanos adultos

tratados com 500 mg por via oral de 12 em 12 horas é de 2,97 mcg/mL, sendo de 4,56

mcg/mL após administração intravenosa de 400 mg de 12 em 12 horas. A concentração

sérica mínima média no estado de equilíbrio em ambos os esquemas é 0,2 mcg/mL. Em

um estudo de 10 pacientes pediátricos de 6 a 16 anos, a concentração plasmática

máxima média alcançada foi de 8,3 mcg/mL e a concentração mínima variou de 0,09 a

0,26 mcg/mL após administração de duas infusões intravenosas de 30 minutos de 10

mg/kg, com intervalo de 12 horas. Após a segunda infusão intravenosa, os pacientes

passaram a receber 15 mg/kg por via oral de 12 em 12 horas, tendo-se atingido a

concentração máxima média de 3,6 mcg/mL após a primeira dose oral. Os dados de

segurança de longo prazo com administração de ciprofloxacino a pacientes pediátricos,

incluindo os efeitos na cartilagem, são limitados (veja “Advertências e Precauções”).

- Absorção

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As concentrações séricas máximas médias após infusão intravenosa de Cipro®

são

atingidas ao final da infusão. A farmacocinética do ciprofloxacino é linear dentro do

intervalo posológico, até 400 mg por via intravenosa.

- Distribuição

A ligação protéica do ciprofloxacino é baixa (20 – 30%) e a substância no plasma

encontra-se fundamentalmente sob a forma não ionizada. O ciprofloxacino pode

difundir-se livremente para o espaço extravascular. O grande volume de distribuição no

estado de equilíbrio, de 2-3 L/kg de peso corpóreo, mostra que o ciprofloxacino penetra

nos tecidos e atinge concentrações que claramente excedem os valores séricos

correspondentes.

- Metabolismo

Foram relatadas pequenas concentrações de 4 metabólitos, identificados como

desetilenociprofloxacino (M1), sulfociprofloxacino (M2), oxociprofloxacino (M3) e

formilciprofloxacino (M4). M1 a M3 apresentam atividade antibacteriana in vitro

comparável ou inferior à do ácido nalidíxico. O M4, o menor em quantidade, apresenta

atividade antimicrobiana in vitro quase equivalente à do norfloxacino.

- Eliminação

O ciprofloxacino é amplamente excretado sob forma inalterada pelos rins e, em menor

extensão, por via extrarrenal.

- Crianças

Em um estudo com crianças, a Cmáx e a AUC não foram dependentes da idade. Nenhum

aumento notável de Cmáx e AUC foi observado com doses múltiplas (10 mg/kg/3 x dia).

Em 10 crianças menores de 1 ano com septicemia grave, a Cmáx foi de 6,1 mg/L (faixa

de 4,6 – 8,3 mg/L) após infusão intravenosa de 10 mg/kg durante 1 hora; e 7,2 mg/L

(faixa 4,7 –11,8 mg/L) em crianças de 1 a 5 anos. Os valores da AUC foram de 17,4

mg•h/L (faixa 11,8 – 32,0 mg•h/L) e de 16,5 mg•h/L (faixa 11,0 – 23,8 mg•h/L) nas

respectivas faixas etárias. Esses valores estão dentro da faixa relatada para adultos

tratados com doses terapêuticas. Com base na análise farmacocinética da população

pediátrica com infecções diversas, a meia-vida média esperada em crianças é de

aproximadamente 4 a 5 horas.

 Dados Pré-Clínicos de Segurança

- Toxicidade aguda

A toxicidade aguda do ciprofloxacino após a administração oral pode ser classificada

como muito baixa. Dependendo da espécie, a DL50 após infusão intravenosa é 125-290

mg/kg.

- Toxicidade Crônica

Estudos de Tolerabilidade Crônica acima de 6 meses

Administração oral: doses até e iguais a 500 mg/kg e 30 mg/kg foram toleradas sem

danos por ratos e macacos, respectivamente. Em alguns macacos no grupo de dose

máxima (90 mg/kg) foram observadas alterações nos túbulos renais distais.

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Administração parenteral: no grupo de macacos tratados com dose mais alta (20

mg/kg) foram detectadas concentrações de ureia e creatinina levemente elevadas e

alterações nos túbulos renais distais.

- Carcinogenicidade

Nos estudos de carcinogenicidade em camundongos (21 meses) e ratos (24 meses)

tratados com doses de até aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal/dia em

camundongos e 125 mg/kg de peso corporal/dia em ratos (aumentada para 250 mg/kg

de peso corporal/dia após 22 semanas), não se evidenciou potencial carcinogênico de

qualquer das doses avaliadas.

- Toxicologia da reprodução

Estudos de fertilidade em ratas: o ciprofloxacino não modificou a fertilidade, o

desenvolvimento intrauterino e pós-natal das crias, nem a fertilidade da geração F1.

Estudos de embriotoxicidade: não se observou indício de qualquer embriotoxicidade

ou teratogenicidade do ciprofloxacino.

Desenvolvimento perinatal e pós-natal em ratas: não se detectaram efeitos no

desenvolvimento perinatal ou pós-natal dos animais. A pesquisa histológica ao fim do

período de criação não revelou nenhum sinal de dano articular nas crias.

- Mutagenicidade

Foram realizados oito estudos sobre mutagenicidade in vitro com o ciprofloxacino.

Embora dois dos oito ensaios in vitro [Ensaio de mutação de células de linfoma de

camundongos e o Ensaio de reparo de hepatócitos de ratos em cultivo primário (UDS)]

tenham apresentado resultados positivos, todos os sistemas de testes in vivo que

cobriam todos os aspectos relevantes resultaram negativos.

- Estudos de tolerabilidade articular

Assim como outros inibidores da girase, o ciprofloxacino causa danos nas grandes

articulações que suportam peso em animais imaturos. O grau da lesão articular varia de

acordo com a idade, espécie e dose; a lesão pode ser reduzida eliminando-se a carga

articular. Os estudos com animais adultos (rato, cão) não evidenciaram lesões nas

cartilagens. Em um estudo com cães jovens Beagle, o ciprofloxacino em altas doses (1,3

a 3,5 vezes a dose terapêutica), causou lesões articulares após duas semanas de

tratamento, que ainda estavam presentes após 5 meses. Com doses terapêuticas não se

observaram esses efeitos.

Hipersensibilidade ao ciprofloxacino ou a outro derivado quinolônico ou a

qualquer componente da fórmula (veja “Composição”).

A administração concomitante de ciprofloxacino e tizanidina (veja “Interações

Medicamentosas”).

 Infecções graves e/ou infecções por bactérias anaeróbias ou gram-positivas

Para o tratamento de infecções graves, infecções por Staphylococcus e infecções

envolvendo bactérias anaeróbias, o Cipro® deve ser utilizado em associação a um

antibiótico apropriado.

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 Infecções por Streptococcus pneumoniae

Cipro® não é recomendado para o tratamento de infecções pneumocócicas devido à

eficácia limitada contra Streptococcus pneumoniae.

 Infecções do trato genital

As infecções do trato genital podem ser causadas por isolados de Neisseria

gonorrhoeae resistentes à fluoroquinolona. Em infecções do trato genital que tem

ou podem ter causa ligada à Neisseria gonorrhoeae, é muito importante obter

informações locais sobre a prevalência de resistência ao ciprofloxacino e confirmar

a sensibilidade por meio de exames laboratoriais.

 Distúrbios cardíacos

Cipro® está associado a casos de prolongamento de QT (veja “Reações Adversas”).

As mulheres podem ser mais sensíveis aos medicamentos que prolonguem o QTc,

uma vez que tendem a ter intervalo de QTc basal mais longo em comparação aos

homens. Pacientes idosos também podem ser mais sensíveis aos efeitos associados

ao medicamento sobre o intervalo QT. Deve-se ter cautela ao utilizar Cipro®

concomitantemente com medicamentos que podem resultar em prolongamento do

intervalo QT (por exemplo, antiarrítmicos de classe III ou IA, antidepressivos

tricíclicos, macrolídeos, antipsicóticos) (veja “Interações Medicamentosas”) ou em

pacientes com fatores de risco para prolongamento de QT ou “torsade de pointes”

(por exemplo, síndrome congênita de QT longo, desequilíbrio eletrolítico não

corrigido assim como hipocalemia ou hipomagnesemia e doenças cardíacas como

insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio ou bradicardia).

 Hipersensibilidade

Em alguns casos podem ocorrer reações alérgicas e de hipersensibilidade após uma

única dose (veja “Reações Adversas”), devendo o paciente informar ao médico

imediatamente. Em casos muito raros reações anafiláticas/anafilactoides podem

progredir para um estado de choque, com risco para a vida, em alguns casos após

a primeira administração (veja “Reações Adversas”). Em tais circunstâncias, a

administração de Cipro® deve ser interrompida e instituir-se tratamento médico

adequado (por exemplo, tratamento para choque).

 Sistema gastrintestinal

Se ocorrer diarreia grave e persistente durante ou após o tratamento, deve-se

consultar um médico, já que esse sintoma pode ocultar uma doença intestinal

grave (colite pseudomembranosa, com risco para a vida com possível evolução

fatal), que exige tratamento adequado imediato (veja “Reações Adversas”). Nesses

casos, Cipro® deve ser descontinuado e deve ser iniciado tratamento terapêutico

apropriado (por exemplo, vancomicina por via oral, na dose de 250 mg, quatro

vezes por dia). Medicamentos que inibem o peristaltismo são contraindicados nesta

situação.

 Sistema hepatobiliar

Casos de necrose hepática e insuficiência hepática com risco para a vida têm sido

relatados com Cipro®. No caso de qualquer sinal ou sintoma de doença hepática

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(como anorexia, icterícia, urina escura, prurido ou abdômen inchado) o

tratamento deverá ser descontinuado (veja “Reações Adversas”).

Pode ocorrer um aumento temporário das transaminases, de fosfatase alcalina ou

icterícia colestática, especialmente em pacientes com doença hepática precedente, que

forem tratados com Cipro®

(veja “Reações Adversas”).

 Sistema músculoesquelético

Cipro® deve ser utilizado com cuidado em pacientes com miastenia grave, uma vez

que os sintomas podem ser exarcebados.

Podem ocorrer tendinite e ruptura do tendão (predominantemente do tendão de

Aquiles), ás vezes bilateral, com Cipro®, mesmo dentro das primeiras 48 horas de

tratamento. Podem ocorrer inflamação e ruptura de tendão mesmo até vários

meses após a descontinuação da terapia com Cipro®. O risco de tendinopatia pode

estar aumentado em pacientes idosos ou pacientes tratados concomitantemente

com corticosteroides.

Ao primeiro sinal de tendinite (por exemplo, distensão dolorosa, inflamação), deve-

se consultar um médico e suspender o tratamento com o antibiótico. Deve-se

cuidar para manter em repouso a extremidade afetada e evitar exercícios físicos

inadequados (pois do contrário, aumentará o risco de ruptura de tendão). Cipro®

deve ser usado com cuidado em pacientes com antecedentes de distúrbios de

tendão relacionados com tratamento quinolônico.

 Sistema nervoso

Cipro®, como outras fluoroquinolonas, é conhecido por desencadear convulsões ou

diminuir o limiar convulsivo.

Em pacientes portadores de epilepsia ou com distúrbios do sistema nervoso central

(SNC) (por exemplo, limiar convulsivo reduzido, antecedentes de convulsão,

redução do fluxo sanguíneo cerebral, lesão cerebral ou acidente vascular cerebral),

Cipro® deve ser administrado somente se os benefícios do tratamento forem

superiores aos possíveis riscos, por eventuais efeitos indesejáveis sobre o SNC.

Casos de estados epiléticos foram relatados (veja “Reações Adversas”). Se

ocorrerem convulsões, Cipro® deve ser descontinuado. Podem ocorrer reações

psiquiátricas após a primeira administração de fluoroquinolonas, incluindo

Cipro®. Em casos raros, podem ocorrer depressão ou reações psicóticas, que

podem evoluir para ideias/pensamentos suicidas e comportamento autodestrutivo,

como tentativa ou suicídio (veja “Reações Adversas”). Caso o paciente desenvolva

qualquer uma destas reações, Cipro® deve ser descontinuado e medidas

apropriadas devem ser instituídas.

Têm sido relatados casos de polineuropatia sensorial ou sensimotora, resultando

em parestesias, hipoestesias, disestesias ou fraqueza em pacientes recebendo

fluorquinolonas, incluindo Cipro®. Pacientes em tratamento com Cipro® devem ser

orientados a informar seu médico antes de continuar o tratamento se

desenvolverem sintomas de neuropatia tais como dor, queimação, formigamento,

dormência ou fraqueza (veja “Reações Adversas”).

 Pele e anexos

O ciprofloxacino pode induzir reações de fotossensibilidade na pele. Portanto,

pacientes que utilizam Cipro® devem evitar a exposição direta e excessiva ao sol ou

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à luz ultravioleta. O tratamento deve ser descontinuado se ocorrer

fotossensibilização (por exemplo, reações tipo queimadura solar) (veja “Reações

Adversas”).

 Citocromo P450

O ciprofloxacino é conhecido como inibidor moderado das enzimas do CYP450

1A2. Deve-se ter cuidado quando outros medicamentos metabolizados pela mesma

via enzimática são administrados concomitantemente (por exemplo, tizanidina,

teofilina, metilxantinas, cafeína, duloxetina, ropinirol, clozapina, olanzapina).

Pode-se observar um aumento das concentrações plasmáticas associado a efeitos

indesejáveis específicos da droga devido à inibição de sua depuração metabólica

pelo ciprofloxacino (veja “Interações Medicamentosas”).

 Reações no local da injeção

Têm-se documentado reações no local da aplicação com o uso endovenoso de

Cipro® (veja “Reações Adversas”), mais frequentes se o tempo de infusão for

menor ou igual a 30 minutos, que desaparecem rapidamente ao término da

infusão. A administração subsequente não é contraindicada, a não ser que as

reações reapareçam ou se agravem.

Cipro solução para infusão em bolsa flexível contém glicose, o que deve ser

considerado nos pacientes com diabetes mellitus. O conteúdo de glicose na bolsa de

100 mL é 5 g e na bolsa de 200 mL é 10 g.

Os pacientes devem ser orientados a procurar um oftalmologista imediatamente

em caso de alterações na visão ou algum sintoma ocular.

“Atenção: Este medicamento contém açúcar, portanto, deve ser usado com cautela

em portadores de diabetes.”

 Efeitos sobre a habilidade para dirigir veículos e operar máquinas

As fluoroquinolonas, incluindo o ciprofloxacino, podem afetar a habilidade do

paciente para dirigir veículos ou operar máquinas devido a reações do SNC (veja

“Reações Adversas”). Tal fato ocorre principalmente com a ingestão concomitante

de álcool.

 Gravidez e lactação

Gravidez

Os dados disponíveis do uso de ciprofloxacino em mulheres grávidas não indicam

malformação nem toxicidade fetal/neonatal. Estudos em animais não indicaram

toxicidade reprodutiva. Baseado em estudos em animais não se pode excluir que o

medicamento possa causar danos à cartilagem articular no organismo fetal

imaturo (veja “Dados Pré-Clínicos de Segurança”), portanto, o uso de Cipro® não é

recomendado durante a gravidez.

Estudos feitos com animais não evidenciaram efeitos teratogênicos (malformações)

(veja “Dados Pré-Clínicos de Segurança”).

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“Categoria C: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem

orientação médica ou do cirurgião-dentista.”

Lactação

O ciprofloxacino é excretado no leite materno. Devido ao potencial risco de dano

articular, o uso de Cipro® não é recomendado durante a amamentação (veja

“Dados Pré-Clínicos de Segurança”).

 Uso em idosos

Vide “Posologia – Idosos”.

 Uso em crianças e adolescentes

Como outras drogas de sua classe, o ciprofloxacino demonstrou ser causa de

artropatia em articulações que suportam peso em animais imaturos. A análise dos

dados de segurança disponíveis a respeito do uso do ciprofloxacino em pacientes

com menos de 18 anos de idade, em sua maioria portadores de fibrose cística, não

revelou qualquer evidência de danos a cartilagens ou articulações. Não foi

estudado o uso de ciprofloxacino em outras indicações que não o tratamento da

exacerbação pulmonar aguda da fibrose cística associada à infecção por

Pseudomonas aeruginosa (5 - 17 anos) e o tratamento de inalação de antraz (após

- Medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QT: Cipro®, como outras

fluoroquinolonas, deve ser utlizado com cautela em pacientes que estejam

recebendo medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QT (por

exemplo, antiarrítmicos classe IA e III, antidepressivos tricíclicos, macrolídeos,

antipsicóticos) (veja “Advertências e Precauções”).

- probenecida: A probenecida interfere na secreção renal do ciprofloxacino. A

administração concomitante de medicamentos contendo probenecida e Cipro®

aumenta a concentração sérica de ciprofloxacino.

- tizanidina: Em um estudo clínico com voluntários sadios houve um aumento nas

concentrações séricas de tizanidina (aumento de Cmáx: 7 vezes, variação: 4 a 21

vezes; aumento da AUC: 10 vezes, variação: 6 a 24 vezes) quando administrada

concomitantemente com ciprofloxacino. Houve potencialização do efeito

hipotensivo e sedativo relacionada ao aumento das concentrações séricas (veja

Citocromo P450 em “Advertências e Precauções”). Medicamentos contendo

tizanidina não devem ser administrados com Cipro® (veja “Contraindicações”).

- teofilina: A administração concomitante de ciprofloxacino e medicamentos

contendo teofilina pode produzir aumento indesejável das concentrações séricas de

teofilina. Isto pode causar efeitos indesejáveis induzidos pela teofilina. Em casos

muito raros, esses efeitos indesejáveis podem pôr a vida em risco ou ser fatais.

Quando o uso da associação for inevitável, as concentrações séricas da teofilina

deverão ser cuidadosamente monitoradas e sua dose reduzida convenientemente

(veja Citocromo P450 em “Advertências e Precauções”).

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- Outros derivados de xantina: Foi relatado que a administração concomitante de

ciprofloxacino e medicamentos contendo cafeína ou pentoxifilina (oxpentifilina)

elevou a concentração sérica destes derivados de xantina.

- fenitoína: Nível sérico alterado (diminuído ou aumentado) de fenitoína foi

observado em pacientes recebendo Cipro® e fenitoína concomitantemente. É

recomendado o monitoramento da terapia com fenitoína, incluindo medições de

concentração sérica de fenitoína, durante e imediatamente após a coadministração

de Cipro® e fenitoína, para evitar a perda do controle de crises associadas aos

níveis diminuídos de fenitoína e para evitar reações adversas relacionadas à

superdose de fenitoína quando Cipro® é descontinuado em pacientes que estejam

recebendo ambos.

- metotrexato: A administração concomitante de Cipro® pode inibir o transporte

tubular renal do metotrexato, podendo potencialmente aumentar os níveis

plasmáticos deste, o que pode aumentar o risco de reações tóxicas associadas ao

metotrexato. Portanto, deve-se monitorar cuidadosamente pacientes tratados com

metotrexato, se for indicada terapia simultânea com Cipro®.

- Anti-inflamatórios não-esteroides (AINEs): Estudos realizados com animais

demonstraram que a associação de doses altas de quinolonas (inibidores da girase)

e de certos anti-inflamatórios não-esteroides (exceto o ácido acetilsalicílico) pode

provocar convulsões.

- ciclosporina: A administração simultânea de ciprofloxacino e medicamentos

contendo ciclosporina aumentou transitoriamente a concentração de creatinina

sérica. Portanto, é necessário controlar frequentemente (duas vezes por semana) a

concentração de creatinina sérica nesses pacientes.

- Antagonistas da vitamina K: A administração simultânea de Cipro® com

antagonistas da vitamina K pode aumentar seus efeitos anticoagulantes. O risco

pode variar conforme a infecção subjacente, idade e condição geral do paciente de

modo que a contribuição do ciprofloxacino para elevar a RNI (relação normal

internacional) torna-se difícil de ser avaliada. A RNI deve ser frequentemente

monitorada durante e logo após a coadministração de ciprofloxacino com

antagonistas da vitamina K (por exemplo, varfarina, acenocoumarol,

femprocumona ou fluindiona).

- Agentes antidiabéticos orais: Foi relatada hipoglicemia quando Cipro® e

antidiabéticos orais, principalmente sulfonilureias (por exemplo, glibenclamida,

glimepirida), foram coadministradas, possivelmente por intensificar a ação do

antidiabético oral (veja “Reações Adversas”).

- duloxetina: Estudos clínicos demonstraram que a administração concomitante de

duloxetina com fortes inibidores da isoenzima CYP450 1A2, tais como a

fluvoxamina, pode aumentar a AUC e Cmáx da duloxetina. Embora nenhum dado

clínico esteja disponível sobre uma possível interação com ciprofloxacino, efeito

13

similar pode ser esperado da administração concomitante (veja Citocromo P450

em “Advertências e Precauções”).

- ropinirol: Em um estudo clínico mostrou-se que o uso concomitante de

ciprofloxacino e ropinirol, um inibidor moderado da isoenzima 1A2 do citocromo

P450, aumenta a Cmáx e a AUC de ropinirol em 60 e 84%, respectivamente. É

recomendado monitorar adequadamente os efeitos indesejáveis e realizar o ajuste

de dose de ropinirol durante e logo após a coadministração com Cipro® (veja

Citocromo P450 em “Advertências e Precauções”).

- lidocaína: Comprovou-se em indivíduos sadios que o uso concomitante de

medicamentos contendo lidocaína com ciprofloxacino, um inibidor moderado da

isoenzima 1A2 do citocromo P450, reduz a depuração da lidocaína administrada

por via intravenosa em cerca de 22%. O tratamento com lidocaína foi bem

tolerado, contudo pode ocorrer uma interação com o ciprofloxacino se

administrado concomitantemente, acompanhado de efeitos secundários.

- clozapina: A concentração sérica da clozapina e da N-desmetilclozapina

aumentou em 29% e 31%, respectivamente, após administração simultânea de

ciprofloxacino 250 mg com clozapina durante 7 dias. Recomenda-se realizar

monitoramento clínico e ajuste de dose de clozapina apropriadamente durante e

logo após a coadministração com Cipro® (veja Citocromo P450 em “Advertências e

Precauções”).

- sildenafila: Após administração oral de 50 mg de sildenafila concomitantemente

com 500 mg de ciprofloxacino, a Cmax e AUC de sildenafila foram aumentadas

aproximadamente duas vezes em indivíduos sadios. Portanto, deve-se ter cautela

ao prescrever o uso concomitante de Cipro® e sildenafila, considerando os riscos e

benefícios.

 Interações com exames

A potência do ciprofloxacino in vitro pode interferir no teste de cultura de

Mycobacterium tuberculosis pela supressão do crescimento micobacteriano,

causando resultado falso negativo em espécimes de pacientes que estejam fazendo

uso de Cipro®.

Cipro®

I.V Flexibag deve ser conservado na embalagem original, em temperatura

ambiente (ambiente com temperatura entre 15°C e 30°C), protegido da luz. Evitar o

calor excessivo (ambiente com temperatura superior a 30°C). Evite armazenar a solução

sob refrigeração, pois pode ocorrer precipitação, embora esta se redissolva à

temperatura ambiente. A solução para infusão é sensível à luz; portanto, só deve ser

retirada da embalagem externa no momento do uso. Uma vez retirada da embalagem, a

solução para infusão permanece estável por três dias, à luz natural. Cipro®

I.V Flexibag

tem prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.”

“Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua

embalagem original.”

14

 Características organolépticas:

é uma solução para aplicação intravenosa (infusão), límpida, incolor à levemente

amarelada.

O pH da solução para infusão varia de 3,5 a 4,6.

“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”

“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”

Cipro®

deve ser administrado por via intravenosa, por no mínimo 60 minutos. A infusão

deve ser lenta, em veia de grande calibre, para minimizar o desconforto do paciente e

reduzir os riscos de irritação venosa.

Utilizar apenas solução límpida.

Nenhuma adição deve ser feita à solução para infusão de Cipro®

com 5% de glicose,

contida na bolsa flexível. Por causa da fotossensibilidade da solução, retirar a bolsa da

embalagem somente no momento do uso. Sua eficácia se mantém por 3 dias sob

condições de luz natural.

Evitar armazenar a solução sob refrigeração, pois pode ocorrer precipitação, embora

esta se redissolva à temperatura ambiente.

POSOLOGIA

Salvo prescrição médica contrária, recomendam-se as seguintes doses:

 Adultos

Dose diária recomendada de Cipro®

intravenoso em adultos

Indicações Dose diária para adultos de

ciprofloxacino (mg)

intravenoso

Infecções do trato respiratório

(dependendo da gravidade e do microrganismo)

2 x 200 mg a 400 mg

Infecções do trato

urinário:

Aguda, não complicada 2 x 100 mg

Cistite em mulheres (antes da

menopausa)

Dose única 100 mg

Complicada 2 x 200 mg

Gonorreia:

- extragenital

- aguda, não complicada

2 x 100 mg

dose única 100 mg

Diarreia 2 x 200 mg

Outras infecções (vide indicações) 2 x 200 a 400 mg

Infecções graves, com

risco para a vida:

Principalmente quando

causadas por

Pseudomonas,

Staphylococcus ou

Pneumonia estreptocócica

3 x 400 mg

Infecções recorrentes em

fibrose cística

Infecções ósseas e das

articulações

Septicemia

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Streptococcus Peritonite

 Idosos

Os pacientes idosos devem receber doses tão reduzidas quanto possíveis, dependendo

da gravidade da doença e da depuração de creatinina (veja também, “Pacientes com

insuficiência renal e hepática”).

 Crianças e adolescentes – fibrose cística

Dados clínicos e farmacocinéticos dão suporte ao uso de ciprofloxacino em pacientes

pediátricos com fibrose cística (idade entre 5 e 17 anos) e exacerbação pulmonar aguda

associada à infecção por Pseudomonas aeruginosa, na dose de 10 mg/kg i.v., 3 vezes

por dia (dose máxima diária de 1200 mg).

 Antraz por inalação (após exposição) em Adultos e Crianças

Adultos: Administração intravenosa: 400 mg i.v., duas vezes por dia.

Crianças: Administração intravenosa: 10 mg/kg, duas vezes por dia. Não se deve

exceder o teto máximo de 400 mg por dose (dose diária máxima: 800 mg).

A administração do medicamento deve começar o mais rapidamente possível após

suspeita ou confirmação de exposição.

 Duração do tratamento

A duração do tratamento depende da gravidade da doença e do curso clínico e

bacteriológico. É essencial manter-se o tratamento durante pelo menos 3 dias após o

desaparecimento da febre e dos sintomas clínicos. Duração média do tratamento: 1 dia,

nos casos de gonorreia aguda não complicada e cistite; até 7 dias, nos casos de infecção

renal, trato urinário e cavidade abdominal; durante todo o período neutropênico, em

pacientes com defesas orgânicas debilitadas; máximo de 2 meses, nos casos de

osteomielite; 7 a 14 dias, em todas as outras infecções.

Nas infecções estreptocócicas, o tratamento deve durar pelo menos 10 dias, pelo risco

de complicações posteriores.

As infecções causadas por Chlamydia spp. também devem ser tratadas durante um

período mínimo de 10 dias.

Antraz (após exposição) em adultos e crianças: A duração total do tratamento para

exposição ao antraz por inalação (após exposição) com ciprofloxacino é de 60 dias.

Crianças e Adolescentes

Nos casos de exacerbação pulmonar aguda de fibrose cística, associada à infecção por

Pseudomonas aeruginosa, em pacientes pediátricos com idade entre 5 e 17 anos, a

duração do tratamento deve ser de 10 a 14 dias.

 Posologia na insuficiência renal e hepática

Adultos

- Pacientes com insuficiência renal

Depuração de creatinina entre 30 e 50 mL/min/1,73 m2

(insuficiência renal moderada)

ou concentração de creatinina sérica entre 1,4 e 1,9 mg/100 mL: a dose máxima diária

de Cipro®

por via intravenosa deverá ser de 800 mg/dia.

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Depuração de creatinina inferior a 30 mL/min/1,73 m2

(insuficiência renal grave) ou

concentração de creatinina sérica igual ou superior a 2,0 mg/100 mL: a dose máxima

diária de Cipro®

por via intravenosa deverá ser de 400 mg/dia.

- Pacientes com insuficiência renal em hemodiálise

Para pacientes com depuração de creatinina entre 30 e 50 mL/min/1,73 m2

(insuficiência renal moderada) ou concentração de creatinina sérica entre 1,4 e 1,9

mg/100 mL: a dose máxima diária de ciprofloxacino por via intravenosa deverá ser de

800 mg/dia.

Para pacientes com depuração de creatinina inferior a 30 mL/min/1,73 m2

(insuficiência

renal grave) ou concentração de creatinina sérica igual ou superior a 2,0 mg/100 mL: a

dose máxima diária de Cipro®

por via intravenosa deverá ser de 400 mg/dia, nos dias de

diálise, após o procedimento.

- Pacientes com insuficiência renal e diálise peritonial ambulatorial contínua

(DPAC)

Acrescentar Cipro®

solução ao dialisado (intraperitoneal): 50 mg de ciprofloxacino/litro

de dialisado, administrado 4 vezes por dia, a cada 6 horas.

- Pacientes com insuficiência hepática

Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática.

- Pacientes com insuficiência renal e hepática

dose máxima diária de ciprofloxacino por via intravenosa deverá ser de 400 mg/dia.

- Crianças

Doses em crianças com função renal e/ou hepática alteradas não foram estudadas.

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas relatadas com base em todos os estudos clínicos com

ciprofloxacino (oral e parenteral) classificadas por categoria de frequência

segundo CIOMS III estão listadas abaixo (Total n= 51.621).

Lista de reações adversas

As frequências das reações adversas relatadas com Cipro® estão resumidas abaixo.

Dentro dos grupos de frequência, as reações adversas estão apresentadas em

ordem decrescente de gravidade. Frequências são definidas como:

muito comum (≥ 1/10)

comum (≥ 1/100 a < 1/10)

incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100)

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rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)

muito rara (< 1/10.000)

As reações adversas identificadas apenas durante a observação pós-

comercialização e, para as quais a frequência não pode ser estimada, estão listadas

como “Frequência desconhecida”.

- Infecções e infestações:

Reações incomuns: superinfecções micóticas.

Reações raras: colite associada a antibiótico (muito raramente com possível

evolução fatal).

- Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático:

Reações incomuns: eosinofilia.

Reações raras: leucopenia, anemia, neutropenia, leucocitose, trombocitopenia e

plaquetose.

Reações muito raras: anemia hemolítica, agranulocitose, pancitopenia (com risco

para a vida) e depressão da medula óssea (com risco para a vida).

- Distúrbios do sistema imunológico:

Reações raras: reação alérgica e edema alérgico/angioedema.

Reações muito raras: reação anafilática, choque anafilático (com risco para a vida)

e reações similares à doença do soro.

- Distúrbios metabólicos e nutricionais:

Reações incomuns: apetite e ingestão de alimentos diminuídos.

Reações raras: hiperglicemia, hipoglicemia.

- Distúrbios psiquiátricos:

Reações incomuns: hiperatividade psicomotora/agitação.

Reações raras: confusão e desorientação, reação de ansiedade, sonhos anormais,

depressão (potencialmente culminando em comportamento autodestrutivo como

ideias/pensamentos suicidas, tentativa de suicídio ou suicídio) e alucinações.

Reações muito raras: reações psicóticas (potencialmente culminando em

comportamento autodestrutivo como ideias/pensamentos suicidas, tentativa de

suicídio ou suicídio).

- Distúrbios do sistema nervoso:

Reações incomuns: cefaleia, tontura, distúrbios do sono e alterações do paladar.

Reações raras: parestesia e disestesia, hipoestesia, tremores, convulsões (incluindo

estado epilético) e vertigem.

Reações muito raras: enxaqueca, transtornos da coordenação, alterações do olfato,

hiperestesia e hipertensão intracraniana (pseudotumor cerebral).

Frequência desconhecida: neuropatia periférica e polineuropatia.

- Distúrbios visuais:

Reações raras: distúrbios visuais.

Reações muito raras: distorção visual das cores.

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- Distúrbios da audição e labirinto:

Reações raras: zumbido e perda da audição.

Reações muito raras: alteração da audição.

- Distúrbios cardíacos:

Reações raras: taquicardia.

Frequência desconhecida: prolongamento do intervalo QT, arritmia ventricular,

“torsades de pointes”*.

- Distúrbios vasculares:

Reações raras: vasodilatação, hipotensão e síncope.

Reações muito raras: vasculite.

- Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicos:

Reações raras: dispneia (incluindo condições asmáticas).

- Distúrbios gastrintestinais:

Reações comuns: náusea e diarreia.

Reações incomuns: vômito, dores gastrintestinais e abdominais, dispepsia e

flatulência.

Reações muito raras: pancreatite.

- Distúrbios hepatobiliares:

Reações incomuns: aumento das transaminases e aumento da bilirrubina.

Reações raras: disfunção hepática, icterícia e hepatite (não infecciosa).

Reações muito raras: necrose hepática (muito raramente progredindo para

insuficiência hepática com risco para a vida).

- Distúrbios da pele e dos tecidos subcutâneos:

Reações incomuns: exantema, prurido e urticária.

Reações raras: reações de fotossensibilidade e vesículas.

Reações muito raras: petéquias, eritema multiforme, eritema nodoso, síndrome de

Stevens-Johnson (potencialmente com risco para a vida) e necrólise epidérmica

tóxica (potencialmente com risco para a vida).

Frequência desconhecida: pustulose exantemática generalizada aguda (PEGA).

- Distúrbios ósseos e do tecido conectivo e musculoesquelético:

Reações incomuns: artralgia.

Reações raras: mialgia, artrite, aumento do tônus muscular e cãibras.

Reações muito raras: fraqueza muscular, tendinite, ruptura de tendão

(predominantemente do tendão de Aquiles) e exacerbação dos sintomas de

miastenia grave.

- Distúrbios renais e urinários:

Reações incomuns: disfunção renal.

Reações raras: insuficiência renal, hematúria, cristalúria e nefrite túbulo-

intersticial.

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- Distúrbios gerais e condições no local da administração:

Reações comuns: reação no local da injeção.

Reações incomuns: dor inespecífica, mal estar geral e febre.

Reações raras: edema e sudorese (hiperidrose).

Reações muito raras: alteração da marcha.

- Investigações:

Reações incomuns: aumento da fosfatase alcalina no sangue.

Reações raras: nível anormal de protrombina e aumento da amilase.

Frequência desconhecidas: aumento da razão normalizada internacional (RNI)

(em pacientes tratados com antagonistas de vitamina K).

*Estas reações foram relatadas durante o período de observação pós-

comercialização e foram observadas predominantemente entre pacientes com mais

fatores de risco para prolongamento do intervalo QT (veja “Advertências e

Precauções”).

As seguintes reações adversas tiveram categoria de frequência mais elevada nos

subgrupos de pacientes recebendo tratamento intravenoso ou sequencial

(intravenoso para oral):

Comum: Vômito, aumento transitório das transaminases, rash cutâneo

Incomum: Trombocitopenia, plaquetose, confusão e desorientação,

alucinações, parestesia, disestesia, convulsão, vertigem, distúrbios

visuais, perda de audição, taquicardia, vasodilatação, hipotensão,

alteração hepática transitória, icterícia, insuficiência renal,

edema

Raras: Pancitopenia, depressão da medula óssea, choque anafilático,

reações psicóticas, enxaqueca, distúrbios do olfato, alteração da

audição, vasculite, pancreatite, necrose hepática, petéquias,

ruptura de tendão

Crianças

A incidência de artropatia, mencionada acima, refere-se a dados coletados em

estudos com adultos. Em crianças, artropatia é relatada frequentemente (veja

“Advertências e Precauções”).

“Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.”