Bula do Citostal para o Profissional

Citostal

Cápsulas

10mg e 40mg

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.

BULA PARA O PROFISSIONAL DE SAÚDE - CITOSTAL – Rev0714 1

APRESENTAÇÕES

CITOSTAL (lomustina) é apresentado na forma farmacêutica de cápsulas nas concentrações de 10mg e

40mg em frascos com 5 cápsulas.

USO ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO

Cada cápsula contém 10mg ou 40mg de lomustina para administração oral.

Excipientes: estearato de magnésio e manitol.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

CITOSTAL é indicado como terapia paliativa em associação com outras modalidades de tratamento ou em

combinações estabelecidas com outros agentes quimioterápicos aprovados nas seguintes neoplasias:

Tumores cerebrais1

– ambos primários e metastáticos, em pacientes que já tenham recebido tratamento

cirúrgico e/ou radioterápico apropriado.

Doença de Hodgkin2

- como terapia secundária, em combinação com outros agentes aprovados, em

pacientes que apresentem recidivas enquanto tratados com a terapia primária ou quando esta houver falhado.

1

CID C71 - Neoplasia maligna do encéfalo; CID C79.3 – Neoplasia maligna secundária do encéfalo e das

meninges cerebrais

2

CID C81 - Doença de Hodgkin

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Tumores Cerebrais

Uma revisão sistemática da literatura com meta-análise, envolvendo mais de 3.000 pacientes provenientes de

16 estudos randomizados, mostrou ganho em sobrevida para pacientes portadores de astrocitoma anáplasico

e glioblastoma multiforme (GBM) tratados com combinação de radioterapia e quimioterapia em relação aos

tratados com radioterapia isolada. O ganho absoluto em sobrevida foi de 10% em um ano para o tratamento

combinado.

Outra revisão sistemática de literatura com meta-análise, incluindo dados individuais de 3.004 pacientes com

glioma de alto grau, provenientes de doze estudos randomizados controlados, também avaliou o papel da

adição de quimioterapia em relação ao tratamento radioterápico isolado. O emprego da quimioterapia esteve

associado a uma redução significativa do risco relativo de morte de 15% (p<0,0001) (Tabela 1).

Uma terceira revisão sistemática com meta-análise, envolvendo pacientes portadores de GBM, avaliou o

papel de quimioterapia com nitrosureias e mostrou aumento relativo de 35% de sobrevida em um ano

(Tabela 1).

A dose de lomustina, como agente único ou combinado a outros fármacos sob diferentes regimes, naqueles

estudos randomizados, variou entre 100 - 130mg/m2

a cada seis a oito semanas.

Um estudo de fase III envolvendo 318 pacientes com glioblastoma anaplásico foram randomizados sob

regime 2:1:1 entre três diferentes tratamentos: radioterapia convencional (braço A), lomustina 110mg/m2

associada a procarbazina e vincristina – PCV – (braço B) ou temozolamida (braço C). Em caso de progressão

ou toxicidade, os pacientes no braço A poderiam ser tratados com PCV ou temozolomida e os pacientes dos

braços B e C poderiam ser tratados com radioterapia. O desfecho principal avaliado foi tempo para

progressão e foi similar entre os três braços estudados (HR = 1,2; 95%IC, 0,8 a 1,8) (Tabela 1).

Um estudo randomizado incluindo 368 pacientes portadores de oligodendroglioma ou oligodendroglioma

anaplásicos, avaliou o papel da combinação de radioterapia e quimioterapia com lomustina de 110mg/m2

em

dose única associada a procarbazina e vincristina (PCV) em relação a radioterapia isolada. Foi observado

um aumento no tempo da sobrevida livre de progressão para a adição da quimioterapia (23 versus 13,2 meses

p = 0,0018) porém sem ganho em sobrevida global (Tabela 1).

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Um estudo de fase II incluindo 24 pacientes portadores de oligodendroglioma resistentes à temozolomida,

mostrou que o tratamento de resgate sob o esquema PCV produziu 17% de resposta e aproximadamente 50%

de sobrevida livre de progressão em 6 meses.

Outro estudo fase II envolvendo 24 pacientes portadores de glioma de alto grau recidivado ou com doença

em progressão após radioterapia, avaliou tratamento com reirradiação e lomustina na dose de 130mg/m2

a

cada seis semanas até o máximo de 12 ciclos. Este estudo mostrou taxa de resposta de 33% e sobrevida

global de 13,7 meses a partir do início do retratamento.

Tabela 1 – Estudos com o uso da lomustina em pacientes com tumores cerebrais.

Estudo

(n)/patologia

Método Desfecho Tratamento Resultado

GRM 2002

n = 3004

glioma de alto

grau

Revisão

sistemática com

meta-análise Mortalidade

RT→QT

vs

RT

HR = 0,85

(95%IC 0,78-

0,91 p<0,0001)

Spiegel

n = 1252

glioblastoma

multiforme

meta-análise

Sobrevida em 12

meses

nitrosureias

RR = 1,35

(95%IC/ 1,14-

1,6)

Wick 2009

n=318

anaplásico

Fase III TPP

PCV

temozolomida

HR = 1,2 (95%

IC,0,8-1,9)

van den Bent

n=368

oligodendroglioma

e oligoastrocitoma

Fase III

SV global

(meses) / SLP

RT→PCV

30,6m

40,3m

p=0,23 / 13,2m

vs 23m

p = 0,0018

TPP = tempo para progressão; RT = radioterapia; QT = quimioterapia; PCV = procarbazina, vincristina e

lomustina; RR = risco relativo; HR = razão de risco; SLP= Sobrevida livre de Progressão

População Pediátrica

Um estudo randomizado incluindo 172 pacientes com idade inferior a 18 anos de idade, portadores de

astrocitoma de alto grau, tratados com cirurgia e radioterapia, comparou dois esquemas quimioterápicos

adjuvantes: o esquema considerado padrão era composto por lomustina na dose de 100mg/m2

associado a

prednisona em ciclos a cada 6 semanas e o esquema experimental era composto por múltiplos medicamentos

em um regime conhecido como “8 em 1”. Este estudo mostrou que, em cinco anos, a sobrevida livre de

progressão e a sobrevida global foram de 33% e 36%, respectivamente, sem diferença estatística entre os

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braços. O grupo de pacientes tratados com lomustina apresentou menor toxicidade (especialmente

mielossupressão e ototoxicidade) (Tabela 2).

Um estudo fase II envolvendo 42 pacientes com idade inferior a 18 anos, portadores de glioma de baixo grau

sem tratamento prévio ou com recidiva, tratados com lomustina 110mg/m2

(associado a tioguanina,

procarbazina, dibromodulcitol e vincristina) com ciclos repetidos após recuperação hematológica, mostrou

tempo para falha do tratamento de 132 semanas e taxa de sobrevida global em 5 anos de 78%.

Um estudo de fase III incluindo 379 pacientes entre 3 a 21 anos, portadores de meduloblastoma não

disseminado, tratados com radioterapia seguida de um de dois regimes de quimioterapia, um deles contendo

lomustina 75mg/m2

associada a vincristina e cisplatina com ciclos realizados em intervalos dependentes de

recuperação hematológica, mostrou sobrevida livre de eventos em cinco anos de 81% (Tabela 2).

Tabela 2 - Estudos com o uso da lomustina em pacientes com tumores cerebrais.

Finlay 1995

n=172

Astrocitoma de

alto grau Fase III

Sobrevida global

em 5 anos

RT→QT com

lomustina

RT→QT “8 em

1”

36%

em ambos os

grupos

Packer 2006

n= 421

meduloblastoma

Fase III SVLE

RT→

CITOSTAL +

CDDP + VCR

RT→CDDP +

VCR + CFM

81% em ambos

os grupos

RT= radioterapia; QT= quimioterapia; SVLE=sobrevida livre de eventos; CITOSTAL = lomustina;

CDDP = cisplatina; VCR = vincristina; CFM=ciclofosfamida.

Tumores Metastáticos para SNC

Um estudo de fase II incluindo 28 pacientes com tumores primitivos de mama e pulmão, avaliou o papel que

a quimioterapia com lomustina na dose de 80mg/m2

, associada a carboplatina, vinorelbina, 5-fluorouracila e

ácido folínico com ciclos repetidos a cada seis semanas. Foi observada taxa de resposta de 35% com tempo

mediano para progressão de 3,7 meses (Tabela 3).

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Tabela 3 – Estudo com a lomustina na metástase cerebral

Estudo (n) Método Desfecho Tratamento Resultado

Colleoni 1997

n=28 Fase II TPP

CITOSTAL

/carbo/NVB/5-

FU/LCV

3,7 meses

TPP= tempo para progressão; CITOSTAL = lomustina; carbo = carboplatina; NVB = vinorelbina 5-FU = 5-

fluorouracila; LCV= ácido folínico

Doença de Hodgkin

A lomustina tem sido utilizada historicamente em regimes quimioterápicos de resgate para tratamento de

doença de Hodgkin refratária.

Um estudo de fase III, envolvendo 113 pacientes com recidiva de doença após tratamento inicial, comparou

três diferentes esquemas quimioterápicos. Um esquema conhecido como CVPP, contendo lomustina na dose

de 75mg/m2

associada a vinblastina, procarbazina e prednisona em ciclos mensais; um segundo esquema

conhecido como ABOS; ou um terceiro regime com alternância de CVVP e ABOS. Este estudo mostrou que

a taxa de resposta completa variou entre 70 e 82% entre os três esquemas de tratamento, sem diferença

estatisticamente significante entre eles (p= 0,37). A sobrevida global em cinco anos para os pacientes em

resposta completa foi de 60% (Tabela 4).

Outro estudo fase III conduzido pelo CALGB, incluiu 60 pacientes com tratamento padrão para a doença

refratária. Este estudo comparou o tratamento de resgate com lomustina 100mg/m2

a cada 6 semanas ao

tratamento com carmustina. Este estudo mostrou superioridade em taxa de resposta (60% versus 28% p=

0,025) favorecendo a lomustina, sem diferença em sobrevida mediana (11,2 versus 5,4 meses p = 0,16)

(Tabela 4).

A lomustina também foi avaliada em um estudo fase II envolvendo 26 pacientes portadores de linfoma de

Hodgkin refratário, 15 dos quais haviam previamente recebido tratamento quimioterápico em altas doses. Foi

utilizada lomustina na dose de 1mg/kg de peso no primeiro dia de quimioterapia, associada ao esquema

contendo vinblastina, metotrexato, clorambucila, dexametasona e bleomicina, em ciclos a cada 56 dias. Este

estudo mostrou taxa de resposta de 67% (com 21% de respostas completas) e sobrevida mediana de 13

meses.

Tabela 4 – Estudos com a lomustina em doença de Hodgkin refratária

CVPP 40%

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Vinciguerra

1986

n=113

Fase III SVLF em 5 anos

ABOS

CVVP/ABOS

59%

57%

P=0,19

Hansen 1981

n=60 Fase III

Sobrevida

mediana (meses)

BCNU

11,2m

Vs

5,4m

p=0,16

SVLF = sobrevida livre de falência; CVPP = lomustina, vinblastina, procarbazina e prednisona; ABOS =

bleomicina, vincristina, doxorrubicina e estreptozocina; CITOSTAL = lomustina; BCNU = carmustina

Descrição

CITOSTAL é uma das nitrosureias usadas no tratamento de certas neoplasias. Sua fórmula química é 1-(2-

cloroetil)-3 ciclohexil-1-nitrosureia. É um pó amarelo, com a fórmula empírica C9H16ClN3O2 e peso

molecular de 233,71. CITOSTAL é solúvel em etanol 10% (0,05mg/mL) e álcool absoluto (70mg/mL). É

relativamente insolúvel em água (< 0,05mg/mL) e está relativamente não ionizado em pH fisiológico.

Farmacodinâmica

Embora haja um consenso geral de que CITOSTAL é um agente alquilante, assim como ocorre com outras

nitrosureias, ele pode inibir também vários processos enzimáticos chaves.

Farmacocinética

CITOSTAL deve ser administrado por via oral. Após administração por via oral do CITOSTAL radioativo,

em doses variando de 30mg/m2 a 100mg/m2, cerca de metade da radioatividade administrada foi excretada

em 24 horas. A meia-vida sérica do fármaco e/ou dos metabólitos varia de 16 horas a 2 dias. Os níveis

tissulares são comparáveis aos níveis plasmáticos 15 minutos após administração intravenosa.

Por sua alta solubilidade em lipídeos e relativa falta de ionização em pH fisiológico, CITOSTAL atravessa

eficazmente a barreira hematoencefálica. Os níveis de radioatividade no líquido cefalorraquidiano

correspondem a 50% ou mais dos níveis mensurados concomitantemente no plasma.

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CITOSTAL não deve ser administrado a indivíduos que tenham demonstrado hipersensibilidade prévia a este

fármaco ou a qualquer componente da formulação.

Tem-se relatado que o uso prolongado de nitrosureias está possivelmente associado ao desenvolvimento de

malignidades secundárias.

CITOSTAL deve ser prescrito por profissionais qualificados com experiência no uso de agentes

antineoplásicos. O mais importante e grave dos efeitos tóxicos de CITOSTAL é a supressão medular

retardada, principalmente trombocitopenia e leucopenia, as quais podem contribuir para sangramentos e

infecções generalizadas em pacientes já comprometidos.

Na dose recomendada, os ciclos de CITOSTAL não devem ser realizados com frequência maior que a cada 6

semanas.

A toxicidade medular de CITOSTAL é cumulativa; portanto, o ajuste da dosagem deve ser considerado com

base no nadir observado no hemograma referente à dose anterior. (ver ajuste de dosagem na tabela do item 8.

POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Deve-se ter cuidado ao se prescrever CITOSTAL a pacientes com níveis séricos reduzidos de plaquetas,

leucócitos ou eritrócitos (ver 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

A toxicidade pulmonar de CITOSTAL parece estar relacionada à dose. (ver 9. REAÇÕES ADVERSAS.)

Os testes de funções renal e hepática devem ser periodicamente monitorizados. (ver 9. REAÇÕES

ADVERSAS.)

Precauções gerais

Em todas as ocasiões onde o uso de CITOSTAL for considerado na quimioterapia, o médico deve avaliar a

necessidade e os benefícios do fármaco em relação ao risco de efeitos tóxicos ou reações adversas. A maioria

destas reações adversas é reversível, se detectada precocemente. Quando tais reações ocorrerem, a dose do

fármaco deverá ser reduzida ou descontinuada e deverão ser tomadas medidas corretivas de acordo com a

decisão do médico.

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O restabelecimento da terapia com CITOSTAL deve ser realizado com cautela, considerando-se a

necessidade d o medicamento e a possibilidade de recorrência de toxicidade.

Uso na gestação

Categoria de risco na gravidez: D

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe

imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

O uso seguro na gravidez não foi estabelecido. CITOSTAL pode causar dano ao feto quando administrado a

mulheres grávidas. CITOSTAL é embriotóxico e teratogênico em ratos, e embriotóxico em coelhos em doses

equivalentes às empregadas em seres humanos. Se este fármaco for usado durante a gravidez ou se a paciente

engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, a paciente deve ser informada do risco potencial ao

feto. Mulheres em idade de engravidar devem ser aconselhadas a evitar a gravidez.

Uso na lactação

Não é conhecido se este fármaco é excretado no leite humano. Devido ao fato de muitos fármacos serem

excretados no leite humano e ao potencial de CITOSTAL para ocorrência de reações adversas graves em

lactantes, deve-se optar por interromper a amamentação ou a administração do medicamento, levando-se em

conta a importância do fármaco para a mãe.

Testes laboratoriais

Devido à supressão medular retardada, os hemogramas devem ser monitorizados semanalmente por pelo

menos seis semanas após a dose.

Estudos da função pulmonar basal devem ser conduzidos juntamente com os testes da função pulmonar

durante o tratamento. Pacientes com valor basal inferior a 70% da Capacidade Vital Forçada (CVF) prevista

ou da Capacidade Difusora de Monóxido de Carbono (DLco) encontram-se particularmente em risco.

Como CITOSTAL pode causar disfunções hepáticas, recomenda-se que os testes de função hepática sejam

periodicamente monitorizados. (ver 9. REAÇÕES ADVERSAS.)

Os testes de função renal também devem ser periodicamente monitorizados. (ver 9. REAÇÕES

Carcinogênese, mutagênese e fertilidade

CITOSTAL é carcinogênico em ratos e camundongos, produzindo aumento acentuado na incidência de

tumores em doses próximas as utilizadas clinicamente. A terapia com nitrosureias tem potencial

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carcinogênico. CITOSTAL também afeta a fertilidade em ratos machos, em doses um pouco maiores que a

dose humana.

Uso pediátrico

Ver 9. REAÇÕES ADVERSAS, toxicidade pulmonar e 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR.

Efeito na habilidade de dirigir e uso de máquinas

Interação medicamento - medicamento

Foi reportado um caso em que a combinação de lomustina e cimetidina potencializou os efeitos da

trombocitopenia e da leucopenia. A administração destes fármacos individualmente não induziu

anormalidades hematológicas significantes.

Interação medicamento - vacinação

A vacinação com vírus ou bactérias inativados (vivos) em pacientes imunocomprometidos devido ao uso de

agentes quimioterápicos pode levar a infecções graves e até fatais. Portanto, deve haver um intervalo de pelo

menos 3 meses entre a descontinuação da quimioterapia e a vacinação.

Conservar o produto em temperatura ambiente (entre 15 e 30o

C), bem fechado em sua embalagem original.

Proteger da luz.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

CITOSTAL 10 mg é apresentado em cápsulas gelatinosas duras e opacas , contendo pó de coloração branca

a branca amarelada, com a tampa e o corpo brancos contendo o impresso, em tinta preta, paralelo ao seu eixo

longitudinal, “CPL” sobre “3030” na tampa e “10 MG” no corpo da cápsula.

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CITOSTAL 40 mg é apresentado em cápsulas gelatinosas duras e opacas, contendo pó de coloração branca

a branca amarelada, com a tampa branca e o corpo verde-musgo contendo o impresso, em tinta preta,

paralelo ao seu eixo longitudinal, “CPL” sobre “3031” na tampa e “40 MG” no corpo da cápsula.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

A dose recomendada de CITOSTAL em adultos e pacientes pediátricos é de 130mg/m2 por via oral como

dose única a cada 6 semanas (ver Instruções para uso, manuseio e descarte). Em indivíduos com função

medular comprometida, a dose deve ser reduzida a 100mg/m2 a cada 6 semanas.

Não deve ser administrado outro ciclo de tratamento até que ocorra a recuperação medular em níveis

aceitáveis (plaquetas > 100.000/mm3; leucócitos > 4.000/mm3). O hemograma deve ser monitorizado

semanalmente, e outros ciclos não devem ser repetidos antes de 6 semanas, porque a toxicidade

hematológica é retardada e cumulativa.

Doses subsequentes à dose inicial devem ser ajustadas de acordo com a resposta hematológica do paciente à

dose precedente. O seguinte esquema é sugerido como guia para o ajuste da dose a ser administrada:

NADIR APÓS DOSE ANTERIOR PORCENTAGEM DA DOSE

ANTERIOR A SER

ADMINISTRADA

LEUCÓCITOS (/mm3

) PLAQUETAS (/mm3

)

≥4.000 ≥100.000 100%

3.000 - 3.999 75.000 - 99.999 100%

2.000 - 2.999 25.000 - 74.999 70%

< 2.000 < 25.000 50%

Quando CITOSTAL for usado em combinação com medicamentos mielosupressores, as doses devem ser

ajustadas de acordo.

CITOSTAL deve ser administrado por profissionais qualificados com experiência no uso de agentes

antineoplásicos.

Instruções para uso, manuseio e descarte

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Somente o número apropriado de cápsulas de CITOSTAL requerido para a administração de uma única dose

deve ser dispensado. Os pacientes devem ser avisados que CITOSTAL é tomado em uma dose oral única e

não será repetido por pelo menos 6 semanas.

Devem ser considerados os procedimentos quanto à manipulação e ao descarte adequados dos medicamentos

antineoplásicos. Já foram publicados vários guias sobre este assunto. Não há um acordo geral de que todos os

procedimentos recomendados nesses guias sejam necessários ou apropriados.

Para minimizar o risco de exposição dermatológica, sempre utilize luvas impermeáveis para manipular os

frascos contendo CITOSTAL cápsulas de 10mg ou 40mg. Isto inclui todas as atividades de manuseio em

clínicas, farmácias, estoques e cuidados domésticos, incluindo a abertura da embalagem e inspeção,

transporte dentro de uma instalação e preparação da dose e administração.

Para segurança e eficácia desta apresentação, CITOSTAL não deve ser administrado por vias não

recomendadas. A administração deve ser somente pela via oral.

Gastrintestinal

Náuseas e vômitos podem ocorrer cerca de 3 a 6 horas após uma dose oral e geralmente persistem menos de

24 horas. A frequência e a duração desses efeitos podem ser reduzidas pela administração de antieméticos

previamente à dose e pela administração de CITOSTAL a pacientes em jejum.

Toxicidade Hematológica

A toxicidade mais frequente e grave de CITOSTAL é a mielossupressão retardada. Ocorre geralmente de 4 a

6 semanas após a administração do medicamento e está relacionada à dose. Trombocitopenia ocorre cerca de

4 semanas após a administração e persiste por 1 ou 2 semanas. Leucopenia ocorre de 5 a 6 semanas após uma

dose de CITOSTAL e persiste por 1 ou 2 semanas.

Aproximadamente 65% dos pacientes recebendo 130mg/m2 apresentam leucopenia abaixo de 5.000

leucócitos/mm3 e 36% apresentam leucopenia abaixo de 3.000 leucócitos/mm3. A trombocitopenia é

geralmente mais grave que a leucopenia. Entretanto, ambos podem ter toxicidades dose-limitantes.

CITOSTAL pode produzir mielossupressão cumulativa, manifestada através de índices mais diminuídos, ou

por supressão mais prolongada após doses repetidas.

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A ocorrência de leucemia aguda e displasias medulares têm sido relatada em pacientes sob tratamento

prolongado com nitrosureias.

Anemia também ocorre, porém é menos frequente e menos grave que a trombocitopenia ou a leucopenia.

Toxicidade Pulmonar

A toxicidade pulmonar caracterizada por infiltrados pulmonares e/ou fibrose tem sido raramente relatada

com o uso de CITOSTAL. O início da toxicidade ocorreu após um intervalo de seis meses ou mais desde o

início do tratamento com doses cumulativas de CITOSTAL geralmente maiores que 1.100mg/m2. Há um

relato de toxicidade pulmonar com uma dose cumulativa de somente 600mg.

Fibrose pulmonar de início retardado ocorrendo até 17 anos após o tratamento tem sido relatada em pacientes

com tumores intracranianos que receberam nitrosureias relacionadas durante a infância e o início da

adolescência.

Outras Toxicidades

Têm sido raramente relatadas estomatite, alopecia, anemia, atrofia ótica e distúrbios visuais, como perda de

visão.

Reações neurológicas como desorientação, letargia, ataxia e disartria têm sido observadas em alguns

pacientes recebendo CITOSTAL. Entretanto, não está esclarecida a relação com a medicação nesses

pacientes.

Nefrotoxicidade

Anormalidades renais consistindo de redução do tamanho dos rins, azotemia progressiva e falência renal têm

sido relatadas em pacientes que recebem altas doses cumulativas após terapia prolongada com CITOSTAL e

nitrosureias relacionadas. Ocasionalmente, também têm sido relatados casos de danos renais em pacientes

recebendo doses totais inferiores.

Hepatotoxicidade

Um tipo reversível de toxicidade hepática, manifestada pelo aumento dos níveis de transaminase, fosfatase

alcalina e bilirrubina tem sido relatada em uma pequena porcentagem de pacientes recebendo CITOSTAL.

A lista abaixo é apresentada por sistema de classe de órgãos e frequência, conforme as categorias: muito

comum (≥1/10), comum (≥1/100,<1/10), incomum (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), muito raro

(<1/10000) e, não conhecida (não pode ser definida com base nos dados disponíveis). As frequências dos

eventos adversos relatados durante a experiência de pós-comercialização não podem ser definidas uma vez

que são obtidos de relatos espontâneos.

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EVENTOS ADVERSOS RELATADOS DURANTE A FASE CLÍNICA E A EXPERIÊNCIA DE PÓS-

COMERCIALIZAÇÃO

Sistema de classe de órgão Frequência Eventos adversos

Neoplasias benignas, malignas

(incluindo cistos e pólipos)

Não conhecida Leucemia aguda

Distúrbios sanguíneos e do sistema

linfático

Muito comum Leucopenia

Não conhecida

Falência da medula óssea, trombocitopenia,

anemia, síndrome mielodisplásica

Distúrbios do sistema nervoso Não conhecida

Coordenação anormal, desorientação, letargia,

disartria

Distúrbios respiratórios, torácicos e

mediastinais

Não conhecida Fibrose pulmonar, infiltração pulmonar

Distúrbios gastrintestinais Não conhecida Náusea, vômito, estomatite

Distúrbios hepatobiliares Não conhecida

Aumento das transaminases, aumento da

bilirrubina no sangue, aumento da fosfatase

alcalina no sangue

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo Não conhecida Alopecia

Distúrbio renal e urinário Não conhecida

Falência renal, azotemia, atrofia renal, lesão

renal

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm , ou para Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.