Bula do Clindal az produzido pelo laboratorio Merck S/a
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
CLINDAL®
AZ
azitromicina di-hidratada
Merck S/A
Comprimidos revestidos
500 mg
Clindal®
APRESENTAÇÕES
Embalagem contendo 2, 3 ou 5 comprimidos revestidos.
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: ORAL
USO ADULTO E USO PEDIÁTRICO ACIMA DE 45 kg
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido de Clindal®
AZ contém azitromicina di-hidratada equivalente a
500 mg de azitromicina base.
Excipientes: fosfato de cálcio dibásico, amido, croscarmelose sódica, laurilsulfato de sódio,
estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, talco, óxido de ferro amarelo e
macrogol.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Clindal®
AZ (azitromicina di-hidratada) comprimidos revestidos é indicado em infecções
causadas por organismos suscetíveis, em infecções do trato respiratório inferior incluindo
bronquite e pneumonia, em infecções da pele e tecidos moles, em otite média aguda e
infecções do trato respiratório superior incluindo sinusite e faringite/tonsilite. (Penicilina é o
fármaco de escolha usual no tratamento de faringite devido a Streptococcus pyogenes,
incluindo a profilaxia da febre reumática. A azitromicina geralmente é efetiva na erradicação
do estreptococo da orofaringe; porém dados que estabelecem a eficácia da azitromicina e a
subsequente prevenção da febre reumática não estão disponíveis no momento).
Nas doenças sexualmente transmissíveis no homem e na mulher, Clindal®
AZ é indicado no
tratamento de infecções genitais não complicadas devido a Chlamydia trachomatis. É também
indicado no tratamento de cancro devido a Haemophilus ducreyi, e em infecções genitais não
complicadas devido a Neisseria gonorrhoeae sem resistência múltipla. Infecções
concomitantes com Treponema pallidum devem ser excluídas.
Uso pediátrico
Segurança e eficácia utilizando azitromicina 30 mg/kg administrada por 5 dias
Em um estudo controlado, duplo-cego, de otite média aguda realizado nos Estados Unidos, a
azitromicina (10 mg/kg no Dia 1, seguido por 5 mg/kg nos Dias 2-5) foi comparada à
amoxicilina/clavulanato de potássio (4:1). Entre os 553 pacientes que foram avaliados quanto
à eficácia clínica, a taxa de sucesso clínico no Dia 11 foi de 88% para azitromicina e de 88%
para o agente controle. Entre os 521 pacientes avaliados na visita do Dia 30, a taxa de sucesso
foi de 73% para azitromicina e de 71% para o agente controle.
Na análise de segurança do estudo, a incidência de eventos adversos relacionados ao
tratamento, primariamente gastrintestinais, em todos os pacientes tratados foi de 9% com
azitromicina e 31% com o agente controle. Os efeitos colaterais mais frequentes foram
diarreia (4% azitromicina versus 20% controle), vômito (2% azitromicina versus 7% controle)
e dor abdominal (2% azitromicina versus 5% controle).
Segurança e eficácia utilizando azitromicina 30 mg/kg administrada por 3 dias
Em um estudo duplo-cego, controlado e randomizado de otite média aguda em crianças de 6
meses a 12 anos, azitromicina (10 mg/kg por dia, durante 3 dias) foi comparada à
amoxicilina/clavulanato de potássio (7:1) a cada 12 horas, por 10 dias. Cada criança recebeu
medicação e placebo para a comparação.
Entre os 366 pacientes avaliados, a taxa de eficácia clínica, após 12 dias do tratamento, foi de
83% para azitromicina e 88% para o agente controle. Entre os 362 pacientes avaliados após
24-28 dias de tratamento, a taxa de sucesso clínico foi de 74% e 69%, respectivamente.
Segurança e eficácia utilizando azitromicina 30 mg/kg administrada em dose única
Crianças de 6 meses a 12 anos foram randomizadas em um estudo duplo-cego e controlado
em nove centros clínicos. Os pacientes receberam azitromicina (30 mg/kg, dose única) ou
amoxicilina/clavulanato de potássio (7:1; a cada 12 horas, por 10 dias). Cada criança recebeu
A resposta clínica e a segurança foram avaliadas ao final da terapia e, entre os 321 indivíduos
avaliados ao fim do tratamento, a taxa de sucesso clínico foi de 87% para azitromicina e 88%
para o controle.
Faringite/Tonsilite
Em três estudos controlados, duplo-cegos, conduzidos nos Estados Unidos, a azitromicina (12
mg/kg, 1 vez ao dia, por 5 dias) foi comparada à penicilina V (250 mg, 3 vezes ao dia, por 10
dias) no tratamento de faringite associada ao Grupo A streptococci beta-hemolitico (GABHS
– estreptococos beta-hemolíticos do grupo A – ou S. pyogenes). A azitromicina foi
estatisticamente superior à penicilina nos parâmetros clínico e microbiológico no Dia 14 e Dia
30, com o seguinte sucesso clínico e taxas de eficácia bacteriológica:
Resultados de eficácia
Dia 14 Dia 30
Erradicação bacteriológica:
azitromicina 323/340 (95%) 255/330 (77%)
penicilina V 242/332 (73%) 206/325 (63%)
Sucesso clínico:
azitromicina 336/343 (98%) 310/330 (94%)
penicilina V 284/338 (84%) 241/325 (74%)
Aproximadamente 1% de S. pyogenes azitromicina-susceptíveis isolados foram resistentes à
azitromicina no tratamento seguinte.
A incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento, principalmente gastrintestinais,
em todos os pacientes tratados foi de 18% com azitromicina e 13% com penicilina. Os efeitos
colaterais mais comuns foram diarreia e fezes amolecidas (6% azitromicina versus 2%
penicilina), vômito (6% azitromicina versus 4% penicilina) e dor abdominal (3% azitromicina
versus 1% penicilina).
Uso adulto
Exacerbação bacterial aguda de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC)
Em um estudo controlado, randomizado, duplo-cego de exacerbação bacteriana aguda de
bronquite crônica, azitromicina (500 mg, 1 vez ao dia, por 3 dias) foi comparada à
claritromicina (500 mg, 2 vezes ao dia, por 10 dias). O principal endpoint deste estudo foi a
taxa de cura clínica do Dia 21-24. Entre os 304 pacientes analisados na Intenção de Tratar
Modificada (In The Modified Intent To Treat Analysis) nas visitas do Dia 21-24, a taxa de
cura clínica para 3 dias de azitromicina foi 85% (125/147) comparado a 82% (129/157) para
10 dias de claritromicina.
Os seguintes dados foram as taxas de cura clínica nas visitas dos Dias 21-24 dos pacientes
avaliados bacteriologicamente por patógeno:
Patógeno azitromicina claritromicina
(3 dias) (10 dias)
S. pneumoniae 29/32 (91%) 21/27 (78%)
H. influenzae 12/14 (86%) 14/16 (88%)
M. catarrhalis 11/12 (92%) 12/15 (80%)
Referências bibliográficas
Dunne MW, Latiolais T, Lewis B, Pistorius B, Bottenfield G, Moore WH, Garret A, Stewart
TD, Aoki J, Spiegel C, Boettger D, Shemer A. Randomized, double-blind study of the clinical
efficacy of 3 days of azithromycin compared with co-amoxiclav for the treatment of acute
otitis media. J.Antimicrob Chemother. 2003 Sep; 52(3):469-72. Epub 2003 Jul 29.
Swanson RN, Lainez-Ventosilla A, De Salvo MC, Dunne MW, Amsden GW. Once-daily
azithromycin for 3 days compared with clarithromycin for 10 days for acute exacerbation of
chronic bronchitis:a multicenter, double-blind, randomized study. Treat Respir Med.
2005;4(1):31-9.
Propriedades farmacodinâmicas
A azitromicina é o primeiro antibiótico da subclasse dos macrolídeos, conhecida como
azalídeos, e é quimicamente diferente da eritromicina. É obtida através da inserção de um
átomo de nitrogênio no anel lactônico da eritromicina A.
A azitromicina liga-se ao 23S rRNA da subunidade ribossômica 50S. Desta forma, bloqueia a
síntese proteica pela inibição do passo de transpeptidação/translocação da síntese proteica e
pela inibição da montagem da subunidade ribossômica 50S.
Eletrofisiologia cardíaca:
O prolongamento do intervalo QTc foi estudado em um ensaio paralelo, controlado por
placebo e randomizado em 116 indivíduos saudáveis, que receberam cloroquina (1.000 mg)
isoladamente ou em combinação com azitromicina (500mg, 1.000 mg e 1.500 mg uma vez ao
dia). A coadministração da azitromicina aumentou o intervalo QTc de maneira dependente da
dose e da concentração. Em comparação à cloroquina isoladamente, as médias máximas (95%
de limite superior de confiança) do aumento de QTcF foram 5 (10) ms, 7 (12) e 9 (14) ms
com coadministração de azitromicina 500 mg, 1.000 mg e 1.500 mg, respectivamente.
Mecanismo de resistência:
Os dois mecanismos de resistência aos macrolídeos encontrados mais frequentemente,
incluindo a azitromicina, são modificação de alvo (na maioria das vezes por metilação do 23S
rRNA) e de efluxo ativo. A ocorrência destes mecanismos de resistência varia de espécie para
espécie e, dentro de uma espécie, a frequência de resistência varia conforme a localização
geográfica.
A modificação ribossômica mais importante que determina a ligação reduzida dos
macrolídeos é pós-transcricional (N6)-dimetilação de adenina no nucleotídeo A2058 (sistema
de numeração E. coli) do 23S rRNA pelas metilases codificadas pelos genes erm (eritromicina
ribossomo metilase). Frequentemente, as modificações ribossômicas determinam a resistência
cruzada (fenótipo MLSB
) para outras classes de antibióticos, cujos locais de ligação
ribossômica se sobrepõem à dos macrolídeos: as lincosamidas (incluindo a clindamicina), e as
estreptograminas B (que incluem, por exemplo, o componente quinupristina de
quinupristina/dalfopristina).
Diversos genes erm estão presentes em diferentes espécies bacterianas, em particular, nos
estreptococos e estafilococos. A susceptibilidade aos macrolídeos também pode ser afetada
por alterações mutacionais encontradas menos frequentemente nos nucleotídeos A2058 e
A2059, e em algumas outras posições de 23S rRNA, ou nas grandes subunidades
ribossômicas das proteínas L4 e L22.
As bombas de efluxo ocorrem em diversas espécies, incluindo as bactérias Gram-negativas,
tais como Haemophilus influenzae (onde podem determinar MICs intrinsecamente mais
elevadas) e os estafilococos. Nos estreptococos e enterococos, uma bomba de efluxo que
reconhece membros 14 - e 15- macrolídeos (que incluem, respectivamente, a eritromicina e
azitromicina) é codificada por genes mef(A).
Metodologia para a determinação da susceptibilidade in vitro de bactérias à
azitromicina
Os testes de susceptibilidade devem ser realizados utilizando métodos laboratoriais
padronizados, tais como aqueles descritos pelo Clinical and Laboratory Standards Institute
(CLSI). Estes incluem os métodos de diluição (determinação MIC) e métodos de
susceptibilidade de disco. Ambos, o CLSI e o Comitê Europeu para Testes de
Susceptibilidade Antimicrobiana (EUCAST) fornecem critérios interpretativos para estes
métodos.
Com base numa série de estudos, recomenda-se que a atividade in vitro da azitromicina seja
testada no ar ambiente, para garantir um pH fisiológico do meio de crescimento. As tensões
elevadas de CO2, muitas vezes usadas para estreptococos e anaeróbios, e, ocasionalmente,
para outras espécies, resultam em uma redução do pH do meio. Isto tem um efeito adverso
maior sobre a potência aparente da azitromicina do que sobre a de outros macrolídeos.
Os valores limite de suscetibilidade CLSI, com base na microdiluição em caldo ou testes de
diluição em Agar, com incubação no ar ambiente, se encontram na tabela abaixo.
Critérios interpretativos CLSI de suscetibilidade de diluição
Microdiluição em caldo MIC (mg/L)
Organismo Suscetível Intermediário Resistente
Espécies Haemophilus ≤ 4 - -b
Moraxella catarrhalis ≤ 0,25 - -
Neisseria meningitidis ≤ 2 -b
Staphylococcus aureus ≤ 2 4 ≥ 8
Estreptococosa
≤ 0,5 1 ≥ 2
a
Inclui Streptococcus pneumoniae, estreptococos β-hemolíticos e estreptococos viridans.
b
A ausência atual de dados sobre cepas resistentes impede a definição de qualquer categoria
diferente dos suscetíveis. Se as cepas alcançam resultados MIC diferentes de susceptível,
devem ser enviadas a um laboratório de referência para testes adicionais.
Incubação no ar ambiente.
CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; MIC = Concentração inibitória mínima.
Fonte: CLSI, 2012; CLSI, 2010
A susceptibilidade também pode ser determinada pelo método de difusão em disco, medindo
os diâmetros da zona de inibição após incubação no ar ambiente. Os discos de suscetibilidade
contém 15μg de azitromicina. Os critérios de interpretação para as zonas de inibição,
estabelecidos pelo CLSI com base em sua correlação com as categorias de susceptibilidade
MIC, estão listados na tabela abaixo.
Critérios de interpretação CLSI da zona do disco
Diâmetro da zona de inibição do disco (mm)
Espécies Haemophilus ≥ 12 - -
Moraxella catarrhalis ≥ 26 - -
Neisseria meningitidis ≥ 20 - -
Staphylococcus aureus ≥ 18 14 – 17 ≤ 13
≥ 18 14 – 17 ≤ 13
Inclui Streptococcus pneumoniae, estreptococos β-hemolítico e estreptococos viridans.
CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; MIC = concentração inibitória mínima;
mm = milímetros.
Fonte: CLSI, 2012, CLSI, 2010
A validade de ambos os métodos de teste de diluição e difusão de disco deve ser verificada
usando cepas de controle de qualidade (CQ), como indicado pelo CLSI. Os limites aceitáveis
para o teste de azitromicina contra esses organismos estão listados na tabela abaixo.
Faixas de controle de qualidade para os testes de susceptibilidade da azitromicina
(CLSI)
Microdiluição em caldo MIC
Organismo Faixa de controle de qualidade
(azitromicina mg/L)
Haemophilus influenzae ATCC 49247 1 – 4
Staphylococcus aureus ATCC 29213 0,5 – 2
Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 0,06 - 0,25
Diâmetro da zona de inibição do disco (disco de 15 μg)
Organismo Faixa de controle de qualidade (mm)
Haemophilus influenzae ATCC 49247 13 - 21
Staphylococcus aureus ATCC 25923 21 - 26
Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 19 - 25
CLSI = Clinical and Laboratory Standards Institute; MIC = Concentração inibitória mínima;
Fonte: CLSI, 2012
O Comitê Europeu em Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana (EUCAST) também tem
valores limite de suscetibilidade estabelecidos para azitromicina, com base na determinação
do MIC. Os critérios de susceptibilidade EUCAST estão listados na tabela abaixo.
Valores limite de susceptibilidade EUCAST para a azitromicina
MIC (mg / L)
Organismo Suscetível Resistentes
Espécies de Staphylococcus ≤ 1 > 2
Streptococcus pneumoniae ≤ 0,25 > 0,5
Estreptococos -hemolíticoa ≤ 0,25 > 0,5
Haemophilus influenzae ≤ 0,12 > 4
Moraxella catarrhalis ≤ 0,25 > 0,5
Neisseria gonorrhoeae ≤ 0,25 > 0,5
Inclui os Grupos A, B, C, G.
EUCAST = Comitê Europeu para Testes de Susceptibilidade Antimicrobiana; MIC =
Concentração inibitória mínima.
Fonte: site EUCAST.
EUCAST Clínica Breakpoint Tabela v 2.0, válido 2012-01 -
01www.eucast.org/.../EUCAST.../Breakpoint_table_v_2.0_120221.pdf
Espectro antibacteriano:
A prevalência da resistência adquirida pode variar geograficamente e com tempo para
espécies selecionadas e informações locais sobre a resistência são desejáveis, particularmente
no tratamento de infecções graves. Se necessário o especialista deve ser avisado quando a
prevalência local de resistência é tão grande que a utilidade do agente em pelo menos alguns
tipos de infecções é questionável.
A azitromicina demonstra resistência cruzada com isolados Gram-positivos resistentes à
eritromicina. Como anteriormente discutido, algumas modificações ribossômicas determinam
a resistência cruzada com outras classes de antibióticos cujos locais de ligação ribossômica se
sobrepõem à dos macrolídeos: as lincosamidas (incluindo a clindamicina), e estreptograminas
B (que incluem, por exemplo, o componente quinupristina de quinupristina / dalfopristina).
Foi observada a diminuição da susceptibilidade do macrolídeo ao longo do tempo, em
particular para Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus, e também foi observado
em estreptococos viridans e em Streptococcus agalactiae.
Os organismos que comumente são sensíveis à azitromicina incluem:
Bactérias aeróbicas e facultativas Gram-positivas (isolados sensíveis à eritromicina):
S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae* e Streptococcus pyogenes*, outros
estreptococos -hemolíticos (Grupos C, F, G), e estreptococos do grupo viridans. Isolados
resistentes aos macrolídeos são encontrados com relativa freqüência entre as bactérias
aeróbicas e facultativas Gram-positivas, em particular entre S. aureus resistente à meticilina
(MRSA) e S. pneumoniae resistente à penicilina (PRSP).
Bactérias aeróbicas e facultativas Gram-negativas: Bordetella pertussis, Campylobacter
jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae*
Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis*, e Neisseria gonorrhoeae*. As
Pseudomonas spp. e a maioria das Enterobacteriaceae são inerentemente resistentes à
azitromicina, embora a azitromicina tenha sido utilizada para tratar infecções por Salmonella
enterica.
Anaeróbios: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. e Prevotella bivia.
Outras espécies bacterianas: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila
pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum e Ureaplasma urealyticum.
Patógenos oportunistas associados com infecção pelo HIV: MAC*, e os microorganismos
eucarióticos: Pneumocystis jirovecii e Toxoplasma gondii.
* A eficácia da azitromicina contra as espécies indicadas tem sido demonstrada em estudos
clínicos.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Após a administração oral em humanos, a azitromicina é amplamente distribuída pelo corpo;
a biodisponibilidade é de aproximadamente 37%. A azitromicina administrada sob a forma de
cápsulas após uma refeição substanciosa tem a biodisponibilidade reduzida no mínimo em
50%. O tempo necessário para alcançar os picos de concentração plasmática é de 2 a 3 horas.
Distribuição
Em estudos animais foram observadas altas concentrações de azitromicina nos fagócitos. Em
modelos experimentais, maiores concentrações de azitromicina são liberadas durante a
fagocitose ativa do que pelos fagócitos não estimulados. Em modelos animais, isto resulta em
altas concentrações de azitromcina sendo liberadas para os locais de infecção.
Os estudos de farmacocinética em humanos demonstraram níveis acentuadamente maiores de
azitromicina nos tecidos do que no plasma (até 50 vezes a concentração máxima observada no
plasma), indicando que o fármaco se liga fortemente aos tecidos. A concentração nos tecidos-
alvo, assim como pulmões, amígdalas e próstata excede a CIM90 para a maioria dos patógenos
após dose única de 500 mg.
Após administração oral de doses diárias de 600 mg de azitromicina, a concentração
plasmática média (Cmáx) foi de 0,33 μg/mL e 0,55 μg/mL nos dias 1 e 22, respectivamente.
O pico médio de concentração observado em leucócitos, no maior local de disseminação da
Mycobacterium avium-intracellulare, foi de 252 μg/mL (± 49%) e acima de 146 μg/mL
(± 33%) em 24 horas no estado de equilíbrio.
Eliminação
A meia-vida plasmática de eliminação terminal reflete bem a meia-vida de depleção tecidual
de 2 a 4 dias. Aproximadamente 12% da dose administrada intravenosamente é excretada na
urina em até 3 dias como fármaco inalterado, sendo a maior parte nas primeiras 24 horas. A
excreção biliar constitui a principal via de eliminação da azitromicina como fármaco
inalterado após a administração oral. Concentrações muito altas de azitromicina inalterada
foram encontradas na bile de seres humanos, juntamente com 10 metabólitos formados por N-
e O-desmetilação, por hidroxilação dos anéis de desosamina e aglicona e pela clivagem do
conjugado de cladinose. A comparação das análises cromatográficas (HPLC) e
microbiológicas nos tecidos sugere que os metabólitos não participam da atividade
microbiológica da azitromicina.
Farmacocinética em pacientes do grupo de risco
Idosos
Em voluntários idosos (> 65 anos) foi observado um leve aumento nos valores da área sob a
curva (AUC) após um regime de 5 dias quando comparado ao de voluntários jovens (< 40
anos), mas este aumento não foi considerado clinicamente significativo, sendo que neste caso
o ajuste de dose não é recomendado.
Insuficiência renal
A farmacocinética da azitromicina em indivíduos com insuficiência renal leve a moderada
(taxa de filtração glomerular 10 – 80 mL/min) não foi afetada quando administrada em dose
única de 1 g de azitromicina de liberação imediata. Diferenças estatisticamente significativas
na AUC0-120 (8,8 μg.h/mL vs 11,7 μg.h/mL), Cmáx (1,0 μg/mL vs 1,6 μg/mL) e clearance renal
(2,3 mL/min/kg vs 0,2 mL/min/kg) foram observadas entre o grupo com insuficiência renal
grave (taxa de filtração glomerular < 10 mL/min) e o grupo com função renal normal.
Insuficiência hepática
Em pacientes com insuficiência hepática de grau leve (classe A) a moderado (classe B), não
há evidência de uma alteração acentuada na farmacocinética sérica da azitromicina quando
comparada a pacientes com a função hepática normal. Nestes pacientes o clearance de
azitromicina na urina parece estar aumentado, possivelmente para compensar o clearance
hepático reduzido.
Dados de segurança pré-clínicos
Foi observada fosfolipidose (acúmulo intracelular de fosfolípides) em vários tecidos (por ex.
olhos, gânglios da raiz dorsal, fígado, bexiga, rins, baço e/ou pâncreas) de ratos, camundongos
e cachorros após doses múltiplas de azitromicina. A fosfolipidose foi observada em um grau
similar nos tecidos de ratos e cachorros neonatos. Foi demonstrado que o efeito é reversível
após descontinuação do tratamento com azitromicina. A significância da descoberta para
animais e para humanos não é conhecida.
Clindal®
AZ é contraindicado a indivíduos com hipersensibilidade à azitromicina,
eritromicina, a qualquer antibiótico macrolídeo, cetolídeo ou a qualquer componente da
fórmula.
Geral
Hipersensibilidade
Assim como ocorre com a eritromicina e outros macrolídeos, foram relatadas reações
alérgicas graves incluindo angioedema e anafilaxia (raramente fatal), e reações
dermatológicas incluindo a Síndrome de Stevens Johnson e necrólise epidérmica tóxica
(raramente fatal). Algumas destas reações observadas com o uso da azitromicina resultaram
em sintomas recorrentes e necessitaram de um período maior de observação e tratamento. Se
ocorrer alguma reação alérgica, o uso do medicamento deve ser descontinuado e deve ser
administrado tratamento adequado. Os médicos devem estar cientes que os sintomas alérgicos
podem reaparecer quando o tratamento sintomático é descontinuado.
Hepatoxicidade
Uma vez que a principal via de eliminação da azitromicina é o fígado, Clindal®
AZ deve ser
utilizado com cautela em pacientes com disfunção hepática significativa. Foram relatadas
alteração da função hepática, hepatite, icterícia colestática, necrose hepática e insuficiência
hepática, algumas das quais resultaram em morte.
Azitromicina deve ser descontinuada imediatamente se ocorrerem sinais e sintomas de
hepatite.
Derivados de ergotamina
Em pacientes recebendo derivados do ergô, o ergotismo tem sido acelerado pela
coadministração de alguns antibióticos macrolídeos. Não há dados a respeito da possibilidade
de interação entre ergô e azitromicina. Entretanto, devido a possibilidade teórica de
ergotismo, Clindal®
AZ e derivados do ergô não devem ser coadministrados.
Superinfecção
Assim como com qualquer preparação de antibiótico, é recomendável a constante observação
dos sinais de crescimento de organismos não suscetíveis, incluindo fungos.
Diarreia associada a Clostridium difficile
Foi relatada diarreia associada a Clostridium difficile com a maioria dos agentes
antibacterianos, incluindo azitromicina, que pode variar de diarreia leve a colite fatal. O
tratamento com agentes antibacterianos altera a flora normal do cólon permitindo o
crescimento de C. difficile.
C. difficile produz toxinas A e B que contribuem para o desenvolvimento de diarreia
associada. Hipertoxinas produzidas por cepas de C. difficile causaram aumento da morbidade
e mortalidade, uma vez que estas infecções podem ser refratárias a tratamento antimicrobiano
e podem necessitar de colectomia. A diarreia associada a C. difficile deve ser considerada em
todos os pacientes que apresentam diarreia seguida do uso de antibióticos.
Houve relatos de diarreia associada a C. difficile até 2 meses após a administração de agentes
antibacterianos. Nestes casos é necessário cuidado médico.
Insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular < 10 mL/min) foi
observado um aumento de 33% na exposição sistêmica à azitromicina (vide item “3.
Características farmacológicas”).
Prolongamento do intervalo QT
Repolarização cardíaca e intervalo QT prolongados, risco de desenvolvimento de arritmia
cardíaca e Torsades de Pointes foram observados nos tratamentos com macrolídeos incluindo
azitromicina, (vide item “9. Reações adversas”). O médico deverá considerar o risco de
prolongamento do intervalo QT, que pode ser fatal, ao pesar os riscos e benefícios de
azitromicina para grupos de risco, incluindo:
Pacientes com prolongamento do intervalo QT documentado ou congênito;
Pacientes atualmente recebendo tratamento com outros medicamentos que prolongam o
intervalo QT, tais como antiarrítmicos das classes IA e III, agentes antipsicóticos,
antidepressivos e fluoroquinolonas;
Pacientes com distúrbios eletrolíticos, principalmente em casos de hipocalemia e
hipomagnesemia;
Pacientes com bradicardia, arritmia cardíaca ou insuficiência cardíaca clinicamente
relevante;
Pacientes idosos: pacientes idosos podem ser mais suscetíveis aos efeitos droga-
associados no intervalo QT.
Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas
Não há evidências de que Clindal®
AZ possa afetar a habilidade do paciente de dirigir ou
operar máquinas.
Uso durante a gravidez e lactação
Gravidez
Estudos reprodutivos em animais foram realizados com doses até a concentração
moderadamente tóxica para a mãe. Nestes estudos não foram encontradas evidências de danos
ao feto devido à azitromicina. No entanto, não existem estudos adequados e bem controlados
em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução em animais não podem sempre prever
a resposta humana, Clindal®
AZ só deve ser usado durante a gravidez se houver clara
necessidade.
Lactação
Foi relatado que a azitromicina pode ser secretada no leite materno, mas não existem estudos
clínicos adequados e bem controlados em mulheres que estão amamentando que caracterizam
a farmacocinética da excreção da azitromicina no leite materno.
Fertilidade
Em estudos de fertilidade realizados em ratos, foram observados redução das taxas de
gravidez após a administração de azitromicina. A relevância desta descoberta para os seres
humanos é desconhecida.
Clindal®
AZ é um medicamento classificado na categoria B de risco na gravidez.
Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem
orientação médica ou do cirurgiãodentista.
Uso em idosos: vide item “8. Posologia e Modo de Usar”.
Uso em crianças: vide item “8. Posologia e Modo de Usar”.
Uso em pacientes com insuficiência renal: vide item “8. Posologia e Modo de Usar”.
Antiácidos: um estudo de farmacocinética avaliou os efeitos da administração simultânea de
antiácidos e azitromicina, não sendo observado qualquer efeito na biodisponibilidade total;
embora o pico de concentração plasmática fosse reduzido em aproximadamente 24%. Em
pacientes que estejam recebendo azitromicina e antiácidos, os mesmos não devem ser
administrados simultaneamente.
Cetirizina: em voluntários sadios, a coadministração de azitromicina em um regime de 5 dias
com 20 mg de cetirizina no estado de equilíbrio não resultou em interação farmacocinética
nem em alterações significativas no intervalo QT.
Didanosina (dideoxinosina): a coadministração de 1.200 mg/dia de azitromicina com 400
mg/dia de didanosina em 6 indivíduos HIV-positivos parece não ter afetado a farmacocinética
do estado de equilíbrio da didanosina, quando esta foi comparada ao placebo.
Digoxina: Tem sido relatado que a administração concomitante de antibióticos macrolídeos
incluindo azitromicina com substratos de P-glicoproteína, tais como digoxina, resultam em
um aumento dos níveis séricos do substrato P-glicoproteina. Portanto, se a azitromicina e
substratos P-gp, como digoxina, são administrados concomitantemente, deve ser considerada
a possibilidade de elevadas concentrações de digoxina no soro. É necessária a monitoração
clínica dos níveis de digoxina no soro durante o tratamento com azitromicina e após a sua
descontinuação.
Ergô: existe uma possibilidade teórica de interação entre azitromicina e derivados do ergô
(vide item “5. Advertências e precauções”).
Zidovudina: doses únicas de 1.000 mg e doses múltiplas de 1.200 mg ou 600 mg de
azitromicina tiveram um pequeno efeito na farmacocinética plasmática ou na excreção
urinária da zidovudina ou de seu metabólito glicuronídeo. Entretanto, a administração de
azitromicina aumentou as concentrações do metabólito clinicamente ativo, a zidovudina
fosforilada, nas células mononucleares do sangue periférico. O significado clínico deste
resultado ainda não foi elucidado, porém pode beneficiar os pacientes. A azitromicina não
interage significativamente com o sistema do citocromo P450 hepático. Acredita-se que não
há participação da azitromicina nas interações farmacocinéticas medicamentosas como
observado com a eritromicina e outros macrolídeos. A indução ou inativação do citocromo
P450 hepático via complexo citocromo-metabólito não ocorre com a azitromicina.
Foram conduzidos estudos farmacocinéticos entre a azitromicina e os seguintes fármacos
conhecidos por participarem significativamente no metabolismo mediado pelo citocromo
P450:
Atorvastatina: a coadministração de atorvastatina (10 mg diários) e azitromicina (500 mg
diários) não alterou as concentrações plasmáticas da atorvastatina (baseado em testes de
inibição de HMG-CoA redutase). No entanto, em experiência pós-comercialização tem sido
relatados casos de rabdomiólise em pacientes recebendo azitromicina com estatinas.
Carbamazepina: em um estudo de interação farmacocinética em voluntários sadios, não
foram observados efeitos significativos nos níveis plasmáticos da carbamazepina ou de seus
metabólitos ativos em pacientes que receberam azitromicina concomitantemente.
Cimetidina: foi realizado um estudo de farmacocinética para avaliar os efeitos de dose única
de cimetidina administrada duas horas antes da azitromicina. Neste estudo não foram
observadas quaisquer alterações na farmacocinética da azitromicina.
Anticoagulantes orais do tipo cumarínicos: em um estudo de interação farmacocinética, a
azitromicina não alterou o efeito anticoagulante de uma dose única de 15 mg de varfarina,
quando administrada a voluntários sadios. No período pós-comercialização foram recebidos
relatos de potencialização da anticoagulação, subsequente à coadministração de azitromicina e
anticoagulantes orais do tipo cumarínicos. Embora uma relação causal não tenha sido
estabelecida, deve-se levar em consideração a frequência com que é realizada a monitoração
do tempo de protrombina quando a azitromicina é utilizada em pacientes recebendo
anticoagulantes orais do tipo cumarínicos.
Ciclosporina: em um estudo de farmacocinética com voluntários sadios que receberam doses
orais de 500 mg/dia de azitromicina, por 3 dias e, então dose única oral de 10 mg/kg de
ciclosporina, a Cmáx resultante de ciclosporina e a AUC0-5 foram considerados
significativamente elevados. Consequentemente, deve-se ter cuidado antes de considerar o
uso concomitante destes fármacos. Se for necessária a coadministração, os níveis de
ciclosporina devem ser monitorados e a dose deve ser ajustada adequadamente.
Efavirenz: a coadministração de uma dose única de 600 mg de azitromicina e 400 mg diários
de efavirenz durante 7 dias não resultou em interações farmacocinéticas clinicamente
significativas. Nenhum ajuste de dose é necessário quando a azitromicina for coadministrada
com efavirenz.
Fluconazol: a coadministração de uma dose única de 1.200 mg de azitromicina não alterou a
farmacocinética de uma dose única de 800 mg de fluconazol. A exposição total e a meia-vida
da azitromicina não foram alteradas pela coadministração de fluconazol, porém foi observada
uma diminuição clinicamente insignificante na Cmáx (18%) da azitromicina. Nenhum ajuste de
dose é necessário quando estes fármacos forem coadministrados.
Indinavir: a coadministração de uma dose única de 1.200 mg de azitromicina não produziu
efeito clinicamente significativo na farmacocinética do indinavir quando administrado em
doses de 800 mg, 3 vezes ao dia, durante 5 dias. Nenhum ajuste de dose é necessário quando a
azitromicina for coadministrada com indinavir.
Metilprednisolona: em um estudo de interação farmacocinética em voluntários sadios, a
azitromicina não produziu efeito significativo na farmacocinética da metilprednisolona.
Midazolam: em voluntários sadios, a coadministração de azitromicina 500 mg/dia por 3 dias
não causou alterações clinicamente significativas na farmacocinética e na farmacodinâmica de
uma dose única de 15 mg de midazolam.
Nelfinavir: a coadministração de azitromicina (1.200 mg) e nelfinavir no estado de equilíbrio
(750 mg, a cada 8 horas) resultou num aumento da concentração de azitromicina. Nenhum
evento adverso clinicamente significativo foi observado e nenhum ajuste de dose é necessário.
Rifabutina: a coadministração da azitromicina com a rifabutina não afetou as concentrações
séricas dos fármacos. Foi observada neutropenia em indivíduos tratados com azitromicina e
rifabutina concomitantemente. Embora a neutropenia tenha sido relacionada ao uso da
rifabutina, uma relação causal não foi estabelecida para o uso da combinação da rifabutina
com a azitromicina (vide item “9. Reações adversas”).
Sildenafila: em voluntários masculinos normais e sadios não houve evidência de efeito da
azitromicina (500 mg diários por 3 dias) na AUC e na Cmáx da sildenafila ou do seu principal
metabólito circulante.
Terfenadina: estudos farmacocinéticos não demonstraram evidência de interação entre a
azitromicina e a terfenadina. Foram relatados raros casos em que a possibilidade dessa
interação não poderia ser totalmente excluída; contudo, não existem evidências consistentes
de que tal interação tenha ocorrido.
Teofilina: não há evidência de interação farmacocinética clinicamente significativa quando a
azitromicina e a teofilina são coadministradas em voluntários sadios.
Triazolam: em 14 voluntários sadios, a coadministração de azitromicina 500 mg no dia 1 e
250 mg no dia 2 com 0,125 mg de triazolam no dia 2, não produziu efeito significativo em
qualquer variável farmacocinética do triazolam comparada ao triazolam e placebo.
Trimetoprima/sulfametoxazol: a coadministração de trimetoprima e sulfametoxazol (160
mg/800 mg) durante 7 dias com 1.200 mg de azitromicina não produziu efeito significante
nos picos de concentrações, na exposição total ou excreção urinária tanto de trimetoprima
quanto de sulfametoxazol no 7° dia de tratamento. As concentrações séricas de azitromicina
foram similares àquelas observadas em outros estudos. Nenhum ajuste de dose é necessário.
Clindal®
AZ comprimidos revestidos deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15
e 30ºC), protegido da luz e umidade e pode ser utilizado por 24 meses a partir da data de
fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o e sua embalagem
original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Características físicas e organolépticas: comprimidos revestidos oblongos, de cor amarela,
sulcados em um dos lados.
Clindal®
AZ pode ser administrado com ou sem alimentos (vide item “3. Características
farmacológicas”).
Cada comprimido revestido de Clindal®
AZ 500 mg contém 524,10 mg de azitromicina di-
hidratada, equivalente a 500 mg de azitromicina base.
AZ deve ser administrado em dose única diária. A posologia de acordo com a
infecção está descrita abaixo e pode ser administrado com ou sem alimentos.
Uso em adultos
Para o tratamento de doenças sexualmente transmissíveis causadas por Chlamydia
trachomatis, Haemophilus ducreyi ou Neisseria gonorrhoeae suscetível, a dose é de 1.000 mg
em dose oral única.
Para todas as outras indicações nas quais é utilizada a formulação oral, uma dose total de
1.500 mg deve ser administrada em doses diárias de 500 mg, durante 3 dias. Como
alternativa, a mesma dose total pode ser administrada durante 5 dias, em dose única de 500
mg no primeiro dia e 250 mg, 1 vez ao dia, do segundo ao quinto dia.
Uso em crianças
A dose máxima total recomendada para qualquer tratamento em crianças é de 1.500 mg.
Em geral, a dose total em crianças é de 30 mg/kg. No tratamento para faringite estreptocócica
pediátrica deveria ser administrada sob diferentes esquemas posológicos (vide a seguir).
A dose total de 30 mg/kg deve ser administrada em dose única diária de 10 mg/kg, durante 3
dias, ou a mesma dose total pode ser administrada durante 5 dias, em dose única de 10 mg/kg
no primeiro dia e 5 mg/kg, 1 vez ao dia, do segundo ao quinto dia.
Uma alternativa para o tratamento de crianças com otite média aguda é dose única de
30 mg/kg.
Para o tratamento da faringite estreptocócica em crianças, foi demonstrada a eficácia da
azitromicina administrada em dose única diária de 10 mg/kg ou 20 mg/kg por 3 dias;
entretanto não se deve exceder a dose diária de 500 mg. Em estudos clínicos comparativos,
utilizando esses dois regimes de doses, foi observada uma eficácia clínica similar. Porém, a
erradicação bacteriológica foi maior e mais evidente com a dose de 20 mg/kg/dia. Entretanto,
a penicilina é geralmente o fármaco escolhido para o tratamento da faringite causada pelo
Streptococcus pyogenes, incluindo a profilaxia da febre reumática.
AZ comprimidos revestidos deve ser administrado somente em crianças pesando
mais que 45 kg.
Uso em pacientes idosos
A mesma dose utilizada em pacientes adultos pode ser utilizada em pacientes idosos.
Pacientes idosos podem ser mais susceptíveis ao desenvolvimento de arritmias Torsades de
Pointes do que pacientes mais jovens (vide item “5. Advertências e precauções”).
Uso em pacientes com insuficiência renal
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (taxa
de filtração glomerular 10 – 80 mL/min). No caso de insuficiência renal grave (taxa de
filtração glomerular < 10 mL/min) Clindal®
AZ deve ser administrado com cautela (vide item
“5. Advertências e precauções” e item “3. Características farmacológicas”).
Uso em pacientes com insuficiência hepática
As mesmas doses que são administradas a pacientes com a função hepática normal podem ser
utilizadas em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (vide item “5.
Advertências e precauções”).
Posologia para pacientes que iniciaram tratamento com azitromicina di-hidratada
intravenosa - Substituição do tratamento intravenoso pelo tratamento oral.
A dose recomendada de azitromicina di-hidratada intravenosa para o tratamento de pacientes
adultos com pneumonia adquirida na comunidade causada por organismos sensíveis é de 500
mg, em dose única diária, por via intravenosa, durante no mínimo, 2 dias. O tratamento
intravenoso deve ser seguido por Clindal®
AZ via oral, em dose única diária de 500 mg até
completar um ciclo terapêutico de 7 a 10 dias. A substituição do tratamento intravenoso pelo
tratamento oral deve ser estabelecida a critério médico, de acordo com a resposta clínica.
adultos com doença inflamatória pélvica causada por organismos sensíveis é de 500 mg, em
dose única diária, por via intravenosa, durante 1 ou 2 dias. O tratamento intravenoso deve ser
seguido por Clindal®
AZ, via oral, em dose única diária de 250 mg até completar um ciclo
terapêutico de 7 dias. A substituição do tratamento intravenoso pelo tratamento oral deve ser
estabelecida a critério médico, de acordo com a resposta clínica.
Dose omitida
Caso o paciente esqueça-se de administrar Clindal®
AZ no horário estabelecido, deve fazê-lo
assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose,
deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não deve
utilizar a dose duplicada para compensar doses esquecidas. O esquecimento da dose pode
comprometer a eficácia do tratamento.
Este medicamento não deve ser mastigado.
Clindal®
AZ é bem tolerado, apresentando baixa incidência de efeitos colaterais.
Em estudos clínicos foram relatados os seguintes efeitos indesejáveis:
Sanguíneo e linfático: episódios transitórios de uma leve redução na contagem de neutrófilos
foram ocasionalmente observados nos estudos clínicos.
Ouvido e labirinto: disfunções auditivas, incluindo perda de audição, surdez e/ou tinido,
foram relatados por pacientes recebendo azitromicina. Muitos desses eventos foram
associados ao uso prolongado de altas doses em estudos clínicos. Nos casos em que
informações de acompanhamento estavam disponíveis, foi observado que a maioria desses
eventos foi reversível.
Gastrintestinal: náusea, vômito, diarreia, fezes amolecidas, desconforto abdominal
(dor/cólica) e flatulência.
Hepatobiliar: disfunção hepática.
Pele e tecido subcutâneo: reações alérgicas incluindo rash e angioedema.
Em experiência pós-comercialização, foram relatados os seguintes efeitos indesejáveis:
Infecções e infestações: monilíase e vaginite.
Sanguíneo e linfático: trombocitopenia.
Sistema imunológico: anafilaxia (raramente fatal) (vide item “5. Advertências e
precauções”).
Metabolismo e nutrição: anorexia.
Psiquiátrico: reação agressiva, nervosismo, agitação e ansiedade.
Sistema nervoso: tontura, convulsões, cefaleia, hiperatividade, hipoestesia, parestesia,
sonolência e desmaio. Casos raros de distúrbio de paladar/olfato e/ou perda foram relatados.
Ouvido e labirinto: surdez, zumbido, alterações na audição, vertigem.
Cardíaco: palpitações e arritmias incluindo taquicardia ventricular foram relatadas. Há
relatos raros de prolongamento QT e Torsades de Pointes. (vide item “5. Advertências e
Vascular: hipotensão.
Gastrintestinal: vômito/diarreia (raramente resultando em desidratação), dispepsia,
constipação, colite pseudomembranosa, pancreatite e raros relatos de descoloração da língua.
Hepatobiliar: hepatite e icterícia colestática foram relatadas, assim como casos raros de
necrose hepática e insuficiência hepática, a qual resultou em morte (vide item “5.
Advertências e precauções”).
Pele e tecido subcutâneo: reações alérgicas incluindo prurido, rash, fotossensibilidade,
edema, urticária e angioedema. Foram relatados raros casos de reações dermatológicas graves,
incluindo eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson e necrólise epidérmica tóxica.
Músculo-esquelético e tecido conjuntivo: artralgia.
Renal e urinário: nefrite intersticial e disfunção renal aguda.
Geral: foi relatado astenia, cansaço, mal-estar.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária -
NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a
Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Os eventos adversos observados com doses superiores às recomendadas foram similares aos
eventos observados com as doses recomendadas. Na ocorrência de superdose, são indicadas
medidas gerais de suporte e sintomáticas, conforme a necessidade.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.