Bula do Clocef para o Profissional

Clocef®

Pó para solução injetável 1g e Pó para solução injetável 2g

MODELO DE BULA COM INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS

PROFISSIONAIS DE SAÚDE

cloridrato de cefepima

APRESENTAÇÕES

Pó para solução injetável 1g

Embalagem contendo 01 frasco-ampola + ampola de diluente com 3mL.

Embalagem contendo 50 frascos-ampola.

Pó para solução injetável 2g

Embalagens contendo 01 e 50 frascos-ampola.

USO INTRAMUSCULAR OU INTRAVENOSO

USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 2 MESES

COMPOSIÇÃO

Cada frasco-ampola de solução injetável 1g contém:

cloridrato de cefepima + L-arginina estéril (equivalente a 1g de cefepima)............1,914213g

Cada frasco-ampola de solução injetável 2g contém:

cloridrato de cefepima + L-arginina estéril (equivalente a 2g de cefepima)............3,828426g

INFORMAÇÕES AO PROFISSIONAL DE SAÚDE

Adultos: Clocef®

é indicado no tratamento, em adultos, das infecções relacionadas a

seguir, quando causadas por bactérias sensíveis à cefepima:

-Infecções do trato respiratório inferior, incluindo pneumonia e bronquite;

-Infecções complicadas do trato urinário, incluindo pielonefrite e infecções não

complicadas do trato urinário;

-Infecções da pele e estruturas cutâneas;

-Infecções intra-abdominais, incluindo peritonite e infecções do trato biliar;

-Infecções ginecológicas;

-Septicemia;

-Terapia empírica em pacientes neutropênicos febris: monoterapia com cefepima é indicada

para o tratamento empírico de pacientes neutropênicos febris. Em pacientes com alto risco

de infecção grave (por exemplo, pacientes com histórico de recente transplante de medula

óssea, com hipotensão desde o início do acompanhamento, com malignidade hematológica

subjacente, ou com neutropenia grave ou prolongada), monoterapia antimicrobiana pode

não ser apropriada. Não há dados suficientes que comprovem a eficácia da monoterapia

com cefepima nestes pacientes. Clocef®

também está indicado para a profilaxia cirúrgica

em pacientes submetidos à cirurgia de cólon e reto.

Pediatria: Clocef®

é indicado no tratamento, em pacientes pediátricos, das infecções

relacionadas a seguir, quando causadas por bactérias sensíveis à cefepima:

-Pneumonia;

com cefepima nestes pacientes.

-Meningite bacteriana;

Devem ser realizados testes de cultura e sensibilidade quando apropriados para se

determinar a sensibilidade do patógeno à cefepima. A terapia empírica com Clocef®

pode

ser instituída antes de se conhecer os resultados dos testes de sensibilidade; entretanto, a

antibioticoterapia deverá ser ajustada de acordo com os resultados, assim que estiverem

disponíveis.

Devido ao seu amplo espectro de atividade bactericida contra bactérias Gram-positivas e

Gram-negativas, Clocef®

pode ser usado como monoterapia antes da identificação do(s)

patógeno(s). Em pacientes sob risco de infecções mistas de aeróbios-anaeróbios,

particularmente se bactérias não sensíveis à cefepima estiverem presentes, terapia inicial

concomitante com um agente antianaeróbio é recomendada antes que o patógeno seja

conhecido. Uma vez que estes resultados estiverem disponíveis, a terapia concomitante

com Clocef®

e outros agentes anti-infecciosos pode ou não ser necessária, dependendo da

sensibilidade do microrganismo.

Pacientes Neutropênicos Febris: a segurança e eficácia da monoterapia empírica com

cefepima para pacientes neutropênicos febris foram avaliadas em dois estudos

multicêntricos, randomizados, comparando monoterapia com cefepima (dose de 2g a cada 8

horas, IV) à monoterapia com ceftazidima (dose de 2g a cada 8 horas, IV). Esses estudos

foram realizados com 317 pacientes. A Tabela 1 descreve as características da população de

pacientes avaliáveis.

Tabela 1:

Demografia dos pacientes avaliáveis (apenas primeiros episódios)

cefepima (n=164) ceftazidima (n=153)

Idade média (anos) 56 (faixa 18-32) 55 (faixa 16-84)

Homens 86 (52%) 85 (56%)

Mulheres 78 (48%) 68 (44%)

Leucemia 65 (40%) 52 (34%)

Outras malignidades

hematológicas

43 (26%) 36 (24%)

Tumor sólido 54 (33%) 56 (37%)

CAN nadir médio (céls/µL) 20,0 (faixa 0-500) 20,0 (faixa 0-500)

Duração média da 6,0 (faixa 0-39) 6,0 (faixa 0-32)

neutropenia (dias)

Catéter venoso de demora 97 (59%) 86 (56%)

Profilaxia com antibiótico 62 (38%) 64 (42%)

Corrupção da medula 9 (5%) 7 (5%)

PAS < 90 mm Hg na entrada 7 (4%) 2 (1%)

CAN = contagem absoluta de neutrófilos; PAS = pressão arterial sistólica

A Tabela 2 descreve as taxas das respostas clínicas observadas. Para todos os resultados

medidos, a cefepima mostrou-se terapeuticamente equivalente a ceftazidima.

Tabela 2

Taxas de respostas conjuntas para terapia empírica em pacientes neutropênicos

febris

% Resposta

Resultados medidos cefepima

(n=164)

ceftazidima

(n=153)

Episódio primário resolvido sem modificação no tratamento,

não houve novos episódios febris ou infecção, e o uso de

antibióticos orais foi permitido para complementar o

tratamento.

51 55

não houve novos episódios febris ou infecção, e antibióticos

orais não foram utilizados no pós-tratamento.

34 39

Sobrevivência, com permissão de qualquer modificação no

93 97

Episódio primário resolvido sem modificação no tratamento e

antibióticos orais foram permitidos para complementar o

62 67

Episódio primário resolvido sem modificação no tratamento, e

antibióticos orais não foram utilizados no pós-tratamento.

46 51

Não existem dados suficientes que comprovem a eficácia da monoterapia com cefepima em

pacientes com alto risco de infecções severas (incluindo pacientes com histórico de recente

transplante de medula, com hipotensão desde o início do acompanhamento, com

malignidade hematológica subjacente, ou com neutropenia grave ou prolongada). Não há

dados sobre pacientes com choque séptico.

Profilaxia Cirúrgica: esta indicação está baseada em um estudo clínico randomizado,

aberto, multicêntrico com pacientes de 19 anos de idade ou mais (média de idade de 66

anos) submetidos à cirurgia colorretal, nos quais uma administração pré-cirúrgica IV de

uma dose única de 2g de cefepima seguida de uma dose única IV de 500mg de

metronidazol (N=307) foi comparada com uma dose única IV de 2g de ceftriaxona seguida

por metronidazol (N=308).

A administração da dose variou de 0 a 3 horas antes da incisão cirúrgica inicial. As taxas de

sucesso clínico (ausência de infecções intra-abdominais e na região cirúrgica durante as 6

semanas após a cirurgia) foram de 75% em cada grupo de tratamento.

Descrição: Clocef®

(cloridrato de cefepima) pó para solução injetável é um antibiótico

cefalosporínico de amplo espectro para administração intramuscular (IM) ou intravenosa

(IV).

Clocef®

é uma mistura estéril de cloridrato de cefepima e L-arginina. A L-arginina, em uma

concentração de cefepima, é adicionada para controlar o pH da solução reconstituída entre

4,0 e 6,0.

Propriedades Farmacocinéticas: as concentrações plasmáticas médias de cefepima

observadas em adultos sadios do sexo masculino em vários momentos após infusões

intravenosas únicas de 30 minutos ou injeções intramusculares com 500mg, 1g e 2g estão

resumidas na Tabela 3.

Tabela 3

Concentrações plasmáticas médias de cefepima (µg/mL)

em pacientes adultos sadios do sexo masculino

Dose de cefepima 0,5h 1h 2h 4h 8h 12h

500mg IV 38,2 21,6 11,6 5,0 1,4 0,2

1g IV 78,7 44,5 24,3 10,5 2,4 0,6

2g IV 163,1 85,8 44,8 19,2 3,9 1,1

500mg IM 8,2 12,5 12 6,9 1,9 0,7

1g IM 14,8 25,9 26,3 16,0 4,5 1,4

2g IM 36,1 49,9 51,3 31,5 8,7 2,3

Absorção: após administração intramuscular, a cefepima é completamente absorvida.

Distribuição: as concentrações de cefepima em tecidos e nas secreções corpóreas

específicas estão apresentadas na Tabela 4.

A ligação da cefepima às proteínas séricas é em média de 16,4% e não depende da

concentração no soro.

Tabela 4

Concentrações médias de cefepima em várias secreções corpóreas (µg/mL) e tecidos

(µg/g) em pacientes adultos sadios do sexo masculino

Tecido ou Fluido

Dose

IV

Tempo médio da amostra

após a dose (h)

Concentração média

500mg 0-4 292

1g 0-4 926Urina

2g 0-4 3120

Bile 2g 9,4 17,8

Fluido Peritoneal 2g 4,4 18,3

Fluido Pustular 2g 1,5 81,4

Mucosa Brônquica 2g 4,8 24,1

Escarro 2g 4 7,4

Próstata 2g 1 31,5

Apêndice 2g 5,7 5,2

Vesícula Biliar 2g 8,9 11,9

Metabolismo: a cefepima é metabolizada à N-metilpirrolidina, que é rapidamente

convertida a N-óxido. A recuperação urinária da cefepima inalterada representa

aproximadamente 85% da dose administrada; altas concentrações de cefepima inalterada

são encontradas na urina. Menos de 1% da dose administrada é recuperada da urina como

N-metilpirrolidina, 6,8% como N-óxido e 2,5% como um epímero da cefepima.

Eliminação: a meia-vida média de eliminação da cefepima é de aproximadamente 2 horas

e não varia com relação à dose entre 250mg a 2g. Não houve acúmulo em indivíduos sadios

recebendo doses de até 2g IV a cada 8 horas por um período de 9 dias. O clearance

corpóreo total médio é de 120mL/min. O clearance renal médio da cefepima é de

110mL/min, sugerindo que a cefepima é eliminada quase que exclusivamente por

mecanismos renais, principalmente por filtração glomerular.

Populações Especiais: Foi demonstrada melhora clínica com o uso do Clocef®

no

tratamento da exacerbação de infecções pulmonares agudas em pacientes com fibrose

cística (N=24, média de idade de 15 anos, variando de 5 a 47 anos de idade). A terapia

antibacteriana pode não alcançar a erradicação bacteriológica nesta população de pacientes.

Não foram observadas alterações clinicamente relevantes na farmacocinética da cefepima

em pacientes com fibrose cística.

Insuficiência Renal: em pacientes com vários graus de insuficiência renal, a meia-vida de

eliminação é prolongada, apresentando uma relação linear entre o clearance corpóreo total

e o clearance da creatinina. Isto serve como base para recomendações de ajuste de dose

neste grupo de pacientes. A meia-vida média em pacientes com disfunção grave, que

necessitam de diálise, é de 13 horas para hemodiálise e de 19 horas para diálise peritoneal

contínua de ambulatório.

Insuficiência Hepática: a farmacocinética da cefepima permaneceu inalterada em

pacientes com disfunção hepática que receberam dose única de 1g. Não é necessário alterar

a dose do Clocef®

nesta população de pacientes.

Pacientes Idosos: constatou-se que voluntários sadios com 65 anos de idade, ou mais, que

receberam dose única de 1g IV de cefepima, tiveram valores de área sob a curva (AUC)

maiores e valores de clearance renal menores, quando comparados a pacientes mais jovens.

O ajuste de dose em pacientes idosos é recomendado se a função renal estiver

comprometida.

Crianças e Adolescentes: a farmacocinética da cefepima em doses múltiplas e em dose

única foi avaliada em pacientes com idades entre 2,1 meses a 11,2 anos que receberam

doses de 50mg/kg administradas por infusão IV ou injeção IM; doses múltiplas foram

administradas a cada 8 ou 12 horas durante pelo menos 48 horas.

Após dose única IV, a média do clearance corpóreo total foi de 3,3mL/min/kg e o volume

médio de distribuição foi de 0,3L/kg. A meia-vida média de eliminação foi de 1,7 horas. A

recuperação urinária média da cefepima inalterada foi de 60,4% da dose administrada e o

clearance renal foi a principal via de eliminação com média de 2,0mL/min/kg.

Após múltiplas doses IV, as concentrações plasmáticas médias de cefepima no estado de

equilíbrio foram similares às concentrações após a primeira dose, com discreto acúmulo

após repetidas doses.

Outros parâmetros farmacocinéticos em lactentes e crianças não foram diferentes entre a

primeira dose e determinações em estado de equilíbrio, independentemente do intervalo

entre as doses (a cada 8 ou 12 horas). Também não houve diferenças farmacocinéticas entre

os pacientes de diferentes idades ou entre pacientes do sexo masculino e feminino.

Após injeção IM em estado de equilíbrio, a concentração plasmática média de 68µg /mL foi

obtida depois de 0,75 hora. A média da concentração mínima, após injeção IM em estado

de equilíbrio foi de 6,0µg/mL em 8 horas. A biodisponibilidade média foi de 82% após

injeção IM.

Concentrações de cefepima no líquido cefalorraquidiano e plasmático são apresentadas na

Tabela 5:

Tabela 5

Média (desvio padrão – DP) das concentrações no líquido cefalorraquidiano (LCR) e

plasmático (PL), e índice LCR/PL da cefepima em lactentes e crianças.*

Horário da

Coleta (h) N

Concentração

Plasmática (µg/mL)

Concentração no LCR

(µg/mL)

Índice

LCR/PL

0,5 7 67,1 (51,2) 5,7 (7,3) 0,12 (0,14)

1 4 44,1 (7,8) 4,3 (1,5) 0,10 (0,04)

2 5 23,9 (12,9) 3,6 (2,0) 0,17 (0,09)

4 5 11,7 (15,7) 4,2 (1,1) 0,87 (0,56)

8 5 4,9 (5,9) 3,3 (2,8) 1,02 (0,64)

*

Pacientes com idades entre 3,1 meses a 12 anos, com média de idade (DP) de 2,6 (3,0)

anos. Pacientes com suspeita de infecção no Sistema Nervoso Central (SNC) foram tratados

com cefepima, 50mg/kg, administrada por infusão IV de 5 a 20 minutos a cada 8 horas.

Amostras de sangue e de LCR foram coletadas de pacientes selecionados,

aproximadamente em 0,5, 1, 2, 4 e 8 horas após o final da infusão no 2º ou 3º dia de terapia

com a cefepima.

Outros: a farmacocinética da cefepima não mudou em um grau clinicamente significativo

em pacientes com fibrose cística. Não é necessário ajustar a dose de cefepima nesta

população de pacientes.

Propriedades Farmacodinâmicas

Microbiologia: a cefepima é um agente bactericida que age por inibição da síntese da

parede celular bacteriana. A cefepima tem amplo espectro de atividade contra uma grande

variedade de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, incluindo a maioria das cepas

resistentes aos aminoglicosídeos ou às cefalosporinas de terceira geração. A cefepima é

altamente resistente à hidrólise pela maioria das betalactamases e tem baixa afinidade por

betalactamases cromossomicamente codificadas, exibindo rápida penetração nas células

bacterianas Gram- negativas.

Em estudos usando Escherichia coli e Enterobacter cloacae, a cefepima demonstrou

máxima afinidade pela proteína de ligação à penicilina (PLP) 3, seguida pela PLP 2 e,

então, pelas PLP’s 1a e 1b. A ligação à PLP 2 ocorre com afinidade significantemente mais

alta do que com outras cefalosporinas parenterais, o que pode aumentar sua atividade

antibacteriana. A afinidade moderada da cefepima pelas PLP’s 1a e 1b provavelmente

também contribui para sua atividade bactericida total.

A cefepima mostrou-se bactericida pela análise da relação tempo-inibição (curva de

inibição) e pela determinação das concentrações bactericidas mínimas (CBM) para uma

ampla variedade de bactérias. O índice CBM/CIM (concentrações bactericidas mínimas /

concentração inibitória mínima) não foi maior que 2 para a maioria (mais de 80%) dos

isolados de todas as espécies Gram-positivas e Gram-negativas analisadas.

Foi demonstrado sinergismo com os aminoglicosídeos in vitro, principalmente com

isolados de Pseudomonas aeruginosa.

A cefepima mostrou-se ativa contra a maioria das cepas dos seguintes microrganismos:

Gram-positivos aeróbios:

Staphylococcus aureus (incluindo cepas produtoras de betalactamase)

Staphylococcus epidermidis (incluindo cepas produtoras de betalactamase)

Outros estafilococos entre os quais S. hominis e S. saprophyticus

Streptococcus pyogenes (estreptococos do Grupo A)

Streptococcus agalactiae (estreptococos do Grupo B)

Streptococcus pneumoniae (incluindo cepas de resistência intermediária à penicilina com

CIM de 0,1 a 1µg/mL)

Outros estreptococos beta-hemolíticos (Grupos C, G, F), S. bovis (Grupo D) e

estreptococos Viridans.

NOTA: A maioria das cepas de enterococos, por exemplo Enterococcus faecalis, e

estafilococos resistentes à meticilina, são resistentes à maioria das cefalosporinas, inclusive

à cefepima.

Gram-negativos aeróbios:

Aeromonas hydrophila

Capnocytophaga sp.

Citrobacter sp., entre os quais C. diversus e C. freundii

Campylobacter jejuni

Enterobacter sp., entre os quais E. cloacae, E. aerogenes e E. sakazakii

Escherichia coli

Gardnerella vaginalis

Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (incluindo cepas produtoras de

betalactamase)

Haemophilus parainfluenzae

Hafnia alvei

Klebsiella sp., entre os quais K. pneumoniae, K. oxytoca e K. ozaenae

Morganella morganii

Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (incluindo cepas produtoras de

Neisseria gonorrhoeae (incluindo cepas produtoras de betalactamase)

Neisseria meningitidis

Pantoea agglomerans (anteriormente conhecido como Enterobacter agglomerans)

Proteus sp., entre os quais P. mirabilis e P. vulgaris

Providencia sp., entre os quais P. rettgeri e P. stuartii

Pseudomonas sp., entre os quais P. aeruginosa, P. putida e P. stutzeri

Salmonella sp.,

Serratia, entre os quais S. marcescens e S. liquefaciens

Shigella sp.

Yersinia enterocolitica.

NOTA: a cefepima é inativa contra muitas cepas de Stenotrophomonas maltophilia

(anteriormente conhecida como Xanthomonas maltophilia e Pseudomonas maltophilia) e

Acinetobacter sp.

Anaeróbios:

Bacteroides sp.

Clostridium perfringens

Fusobacterium sp.

Mobiluncus sp.

Peptostreptococcus sp.

Prevotella melaninogenica (anteriormente conhecida como Bacteroides melaninogenicus)

Veillonella sp.

NOTA: a cefepima é inativa contra Bacteroides fragilis e Clostridium difficile.

A prevalência de resistência adquirida pode variar geograficamente e com o tempo para

espécies selecionadas. Informação sobre o padrão de resistência local deve ser obtida de um

laboratório bacteriológico local e considerada na escolha da terapia empírica.

Testes de sensibilidade

Técnicas de Difusão: resultados laboratoriais de testes de sensibilidade com disco único

padronizado, usando-se discos de 30µg de cefepima, conforme determinação do National

Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), devem ser interpretados de acordo

com o seguinte critério:

Diâmetro do halo (mm)

Microrganismo Suscetível (S) Intermediário (I) Resistente (R)

Microrganismos que não sejam

Haemophilus sp.* e S. pneumoniae.*

≥ 18 15-17 ≤ 14

Haemophilus sp.* ≥ 26 -*

-*

NOTA: Isolados destas espécies devem ser testados quanto à sensibilidade usando

métodos de teste especializados. Isolados de Haemophilus sp. com halos <26 mm devem

ser considerados equivocados e devem ser avaliados adicionalmente. Isolados de S.

pneumoniae devem ser testados novamente contra um disco de 1µg de oxacilina; isolados

com halos de oxacilina ≥ 20 mm podem ser considerados sensíveis à cefepima.

“Sensível” indica que o patógeno é, provavelmente, inibido por concentrações plasmáticas

que são geralmente alcançadas.

“Intermediário” indica que o organismo é sensível quando altas doses são usadas ou

quando a infecção está confinada a tecidos e fluidos (p. ex.: fluido intersticial e urina), nos

quais altos níveis de antibióticos são atingidos.

“Resistente” indica que é improvável que a concentração alcançável de antibiótico seja

inibitória e outra terapia deve ser instituída.

A sensibilidade dos microrganismos deve ser avaliada com discos de cefepima, porque esta

tem-se mostrado ativa in vitro contra certas cepas resistentes a outros discos de

betalactamase. O disco de cefepima não deve ser utilizado para avaliar a sensibilidade

frente a outras cefalosporinas. Procedimentos padronizados de controle de qualidade

preconizam o uso de cepas controle.

Técnicas de Diluição: usando-se métodos padronizados de diluição ou equivalentes (ex.:

E-test®

), os valores da Concentração Inibitória Mínima (CIM) obtidos devem ser

interpretados de acordo com o seguinte critério:

CIM (2µg/mL)

≤ 8 16 ≥ 32

Haemophilus sp.* ≤ 2 -*

Streptococcus pneumoniae* ≤ 0.5 1*

≥ 2

NOTA: isolados destas espécies devem ser testados quanto à sensibilidade usando

métodos de testes de diluição especializados. Cepas de Haemophilus sp. com CIM’s

maiores que 2µg/mL devem ser consideradas equivocadas e devem ser avaliadas

adicionalmente. Se o isolado de S. pneumoniae não for recuperado de um paciente com

meningite, cepas de pneumococos com CIM’s intermediárias podem responder à terapia

com cefepima.

Assim como as técnicas de difusão, as técnicas de diluição preconizam o uso de cepas

controle.

Clocef®

é contraindicado para uso por pacientes que tenham demonstrado reações prévias

de hipersensibilidade a algum componente da formulação, a antibióticos da classe das

cefalosporinas, a penicilinas ou a outros antibióticos betalactâmicos.

Em pacientes com disfunção renal, como a redução do débito urinário por causa de

insuficiência renal (clearance da creatinina ≤ 50mL/min) ou outras condições que possam

comprometer a função renal, a dose do Clocef®

deve ser ajustada para compensar o índice

menor de eliminação renal. Como concentrações séricas altas e prolongadas de antibióticos

podem ocorrer com doses usuais em pacientes com disfunção renal ou outras condições que

podem comprometer a função renal, a dose de manutenção deve ser reduzida quando

cefepima é administrada em tais pacientes. Doses contínuas devem ser determinadas pelo

grau da disfunção renal, gravidade da infecção e sensibilidade dos agentes patógenos.

Experiência pós-comercialização, os seguintes eventos adversos sérios foram reportados:

encefalopatia reversível (distúrbios de consciência incluindo confusão, alucinações, torpor

e coma), mioclonia, convulsões (incluindo estado epiléptico não convulsivo), e/ou falência

renal. A maioria dos casos ocorreu em pacientes com disfunção renal que receberam doses

de cefepima que excederam as recomendações. Em geral, sintomas neurotóxicos foram

resolvidos após a descontinuação de cefepima e/ou após a hemodiálise, entretanto, alguns

destes casos tiveram efeito fatal.

Os antibióticos devem ser administrados com cautela a qualquer paciente que tenha

demonstrado alguma forma de alergia, principalmente a medicamentos. Se ocorrer reação

alérgica com Clocef®

, descontinuar o medicamento e tratar o paciente adequadamente.

Reações graves de hipersensibilidade podem exigir a administração de epinefrina ou outra

terapia de suporte.

Como ocorre com outros antibióticos, o uso do Clocef®

pode resultar em supercrescimento

de organismos não sensíveis. Na ocorrência de superinfecção durante a terapia, devem ser

tomadas medidas apropriadas.

Diarreia associada a Clostridium difficile (DACD) foi descrita com o uso de praticamente

todos os agentes antibacterianos, incluindo Clocef®

, e pode variar quanto ao grau de

gravidade, desde diarreia leve até colite fatal. DACD deve ser considerada em todos os

pacientes que apresentem diarreia após o uso do antibiótico. É necessário cuidado com o

histórico médico, já que foi reportada a ocorrência de DACD até dois meses depois da

administração de agentes antibacterianos. Se há suspeita ou confirmação de DACD, o uso

contínuo de antibióticos que não ajam diretamente contra C. Difficile poderá ter de ser

descontinuado.

A função renal deve ser cuidadosamente monitorada se medicamentos com potencialmente

nefrotóxico, como aminoglicosídeos e diuréticos potentes, forem administrados

concomitante ao Clocef®

.

Antes que a terapia com Clocef®

seja instituída, deve ser feita uma análise cuidadosa para

determinar se o paciente teve reações imediatas de hipersensibilidade prévias a cefepima,

cefalosporinas, penicilinas, ou outras drogas. Se o produto for prescrito a pacientes

sensíveis a penicilinas, deve-se fazê-lo com cautela, pois foi relatada hipersensibilidade

cruzada com antibióticos betalactâmicos que pode ocorrer em até de 10% dos pacientes

com histórico de alergia a penicilina. Se uma reação alérgica ao Clocef®

ocorrer, o

tratamento com este medicamento deve ser descontinuado. Reações sérias de

hipersensibilidade aguda podem necessitar de tratamento com epinefrina e outras medidas

de emergências, incluindo oxigênio, corticosteroides, fluidos intravenosos, anti-

histamínicos intravenosos, aminopressores, e monitoração das vias aéreas, indicados

clinicamente.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: o efeito do Clocef®

sobre

pacientes dirigindo veículos ou operando máquinas não foi estudado. No entanto, possíveis

reações adversas como alteração do estado de consciência, tontura, estado de confusão ou

alucinação podem afetar a habilidade de dirigir e operar máquinas.

Carcinogênese, Mutagênese e Comprometimento da Fertilidade: nenhum estudo

prolongado em animais foi conduzido para se avaliar o potencial carcinogênico. Os testes in

vitro e in vivo para genotoxicidade mostraram que cefepima não é genotóxica. Não foi

observado comprometimento da fertilidade em ratos.

Gravidez: estudos de reprodução em camundongos, ratos e coelhos não mostraram

evidências de dano fetal; no entanto, não há estudos adequados e bem controlados em

mulheres grávidas. Pelo fato de os estudos de reprodução em animais não serem sempre

preditivos da resposta humana, esta droga deverá ser usada durante a gravidez somente se

claramente necessário.

Categoria de risco na gravidez: B

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação

médica, ou do cirurgião-dentista.

Lactação: a cefepima é excretada no leite humano em concentrações muito baixas. A

administração de cefepima deve ser feita com muita cautela a lactantes.

Uso em Idosos, crianças e outros grupos de risco

Uso pediátrico: a segurança do Clocef®

em lactentes e crianças é similar à observada em

adultos.

Uso geriátrico: dos mais de 6400 adultos tratados com cefepima em estudos clínicos, 35%

tinham 65 anos de idade ou mais, enquanto 16% tinham 75 anos de idade ou mais.

Nos estudos clínicos, os pacientes geriátricos que receberam a dose comumente

recomendada para adultos mostraram eficácia clínica e segurança comparáveis à eficácia

clínica e segurança em pacientes adultos não geriátricos, a não ser que estes pacientes

tivessem insuficiência renal. Houve discreto aumento da meia-vida de eliminação e menor

valor do clearance renal, quando comparados com os de pessoas mais jovens. Ajustes de

dose são recomendados se a função renal estiver comprometida.

Sabe-se que a cefepima é substancialmente excretada pelos rins e o risco de reações tóxicas

a esta droga pode ser maior em pacientes com função renal prejudicada. Como os pacientes

geriátricos têm maior probabilidade de terem função renal diminuída, cuidados devem ser

tomados na escolha da dose e a função renal deve ser monitorada. Eventos adversos sérios,

incluindo encefalopatia reversível (distúrbios de consciência incluindo confusão,

alucinações, torpor e coma), mioclonia, convulsões (incluindo estado epiléptico não

convulsivo) e/ou insuficiência renal ocorreram em pacientes geriátricos com insuficiência

A função renal deve ser cuidadosamente monitorada se altas doses de aminoglicosídeos

(como, por exemplo, a amicacina e a gentamicina) forem administradas com Clocef®

,

devido ao aumento do potencial nefrotóxico e ototóxico dos antibióticos aminoglicosídeos.

Foi relatada nefrotoxicidade após administração concomitante de outras cefalosporinas com

diuréticos potentes como a furosemida.

Interações em Exames Laboratoriais: pode ocorrer reação falso-positiva para glicose na

urina com os testes de redução de cobre (Benedict, solução de Fehling ou comprimidos

Clinitest®

), mas não com os testes enzimáticos para glicosúria (p. ex.: Clinistix®

).

ANTES DA RECONSTITUIÇÃO ESTE PRODUTO DEVE SER MANTIDO NO

CARTUCHO DE CARTOLINA, CONSERVADO EM TEMPERATURA AMBIENTE

(15 A 30ºC). PROTEGER DA LUZ E UMIDADE.

Este medicamento tem prazo de validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem

original.

Atenção: O número de lote e data de validade gravados no frasco-ampola podem se tornar

ilegíveis ou até serem perdidos caso a embalagem entre em contato com algum tipo de

solução alcoólica.

Após preparo, manter Clocef®

por período, conforme descrito do tópico (8. POSOLOGIA

E MODO DE USAR – Diluição antes da administração e estabilidade da solução).

Características Físicas: O Clocef®

é um pó branco a amarelo claro. Solução após

reconstituição, incolor a âmbar.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Clocef®

pode ser administrado por via intramuscular ou intravenosa.

Preparação das soluções e administração

Preparação das soluções e administração: Antes da reconstituição agite o frasco-ampola

ainda fechado para soltar o pó do fundo, com batidas leves e injete o diluente em turbilhão

no interior do frasco-ampola para propiciar uma homogeneização mais efetiva. Clocef®

pó

deve ser reconstituído utilizando-se os volumes de diluentes descritos na Tabela 6; os

diluentes a serem utilizados são identificados após a tabela a seguir.

Tabela 6

Preparo das soluções do Clocef®

Dose Única para

Administração

(frasco-ampola)

Volume de diluente

a ser adicionado

(mL)

Volume final

aproximado após

preparo (mL)

Concentração

aproximada de

cefepima (mg/mL)

Intravenosa

1g 10 11,4 90

2g 10 12,8 160

Intramuscular

1g 3 4,4 230

Administração intravenosa (IV)

É a via de administração preferencial para pacientes com infecções graves ou com risco de

morte, principalmente se existe a possibilidade de choque.

Para a administração IV direta, reconstituir Clocef®

com água estéril para injeção, solução

injetável de glicose a 5% ou solução injetável de cloreto de sódio a 0,9%, utilizando-se os

volumes de diluente descritos na Tabela 6. A solução resultante deve ser injetada

diretamente na veia por período de três a cinco minutos ou injetada no tubo do equipo de

administração, enquanto o paciente estiver recebendo líquido intravenoso compatível.

Para infusão IV, reconstituir a dose de 1g ou 2g, como descrito anteriormente para

administração IV direta e adicionar a quantidade apropriada da solução resultante em um

recipiente adequado com um dos líquidos intravenosos compatíveis. A solução resultante

deve ser administrada por um período de aproximadamente 30 minutos.

Administração intramuscular (IM)

deve ser reconstituído com um dos seguintes diluentes (utilizando-se os volumes

descritos na Tabela 6): água estéril para injeção, solução injetável de cloreto de sódio a

0,9%, solução injetável de glicose a 5% ou água bacteriostática para injeção com parabenos

ou álcool benzílico e administrado por injeção IM profunda em uma grande massa

muscular (como o quadrante superior externo da região glútea).

Em um estudo farmacocinético, doses de até 1 g (volume < 3,1mL) foram administradas

em local único; a dose máxima IM (2g / 6,2mL) foi administrada em dois locais. Embora o

possa ser reconstituído com cloridrato de lidocaína a 0,5 ou 1,0%, esta

normalmente não é necessária, pois Clocef®

causa pouca ou nenhuma dor na administração

IM.

Diluição antes da Administração e Estabilidade da Solução

• Administração Intravenosa

é compatível em concentrações entre 1 e 40mg/mL com os seguintes líquidos para

infusão IV: solução injetável de cloreto de sódio a 0,9%, solução injetável de glicose a 5%

ou 10%, injeção de lactato de sódio M/6, solução injetável de glicose a 5% e solução

injetável de cloreto de sódio a 0,9%, solução injetável de Ringer Lactato e solução injetável

de glicose a 5%. Estas soluções são estáveis por 24 horas à temperatura ambiente

controlada (20-25ºC) ou por 7 dias sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC).

Informações sobre a estabilidade e compatibilidade do Clocef®

em associações estão

resumidas na Tabela 7:

Tabela 7

Estabilidade da cefepima em associações

Tempo de Estabilidade

do Clocef®

Droga

Associada e

Solução para

Infusão IV

Temp.

Ambiente

(20o

C-25o

C) e

iluminação.

Refrigeração

40mg/mL Amicacina

6mg/mL

SF ou SG5% 24 horas 7 dias

40mg/mL Ampicilina

1mg/mL

SG5% 8 horas 8 horas

10mg/mL

SG5% 2 horas 8 horas

SF 24 horas 48 horas

SF 8 horas 48 horas

4mg/mL Ampicilina

40mg/mL

SF 8 horas 8 horas

4-40mg/mL Clindamicina

0,25-6mg/mL

4mg/mL Heparina

10-50

unidades/mL

4mg/mL Cloreto de

potássio 10-40

mEq/L

4mg/mL Teofilina

0,8 mg/mL

SG5% 24 horas 7 dias

1-4mg/mL

NA

nutrição

parenteral a

8 horas 3 dias

0,125-0,25

mg/mL NA

diálise

peritonealb

24 horas à temp.

ambiente e

iluminação

7 dias

a

= Aminosina®

II 4,25% em glicose 25% com eletrólitos e cálcio.

b

= Inpersol®

com 4,25% de glicose.

SF = Solução injetável de cloreto de sódio a 0,9% para injeção.

SG5% = Solução injetável de glicose a 5%

NA = não aplicável

• Administração Intramuscular

reconstituído para uso intramuscular conforme descrito na Tabela 6 é compatível e

estável por 24 horas à temperatura ambiente controlada (20 ºC a 25 ºC) ou por 7 dias sob

refrigeração (2 ºC a 8 ºC) quando são usados os seguintes diluentes: água estéril para

injeção, solução injetável de cloreto de sódio a 0,9%, solução injetável de glicose a 5%,

água bacteriostática para injeção com parabenos ou álcool benzílico, ou cloridrato de

lidocaína a 0,5% ou 1,0%.

NOTA: Os medicamentos de uso parenteral devem ser visualmente inspecionados antes da

administração com relação a materiais estranhos, e não devem ser utilizados se estes

estiverem presentes.

Como ocorre com outras cefalosporinas, a cor do Clocef®

pó e da solução reconstituída

pode escurecer durante a armazenagem, porém a potência do produto permanece inalterada.

Compatibilidade: as soluções do Clocef®

, assim como a maioria dos antibióticos

betalactâmicos, não devem ser associadas com soluções de metronidazol, vancomicina,

gentamicina, sulfato de tobramicina ou sulfato de netilmicina, devido à incompatibilidade

física e química. Entretanto, caso a terapia concomitante com Clocef®

seja indicada, cada

um desses antibióticos poderá ser administrado separadamente.

Posologia: clocef®

pode ser administrado por via intravenosa ou por via intramuscular. A

dose e a via de administração variam de acordo com a gravidade da infecção, com a função

renal e com a condição geral do paciente.

Adultos e Pacientes Pediátricos com peso corpóreo superior a 40kg: um guia para as

doses do Clocef®

em adultos e pacientes pediátricos com peso corpóreo superior a 40kg

com função renal normal é apresentado na Tabela 8.

TABELA 8

Esquema de Dosagem Recomendada para Adultos e Pacientes Pediátricos com peso

corpóreo superior a 40 kg com Função Renal Normal*

Gravidade da Infecção Dose e Via de Administração Intervalo da dose

Infecções leves a moderadas do

trato urinário.

500 mg a 1g (IV ou IM) A cada 12 horas

Outras infecções leves a moderadas,

diferentes das infecções do trato

urinário.

1g (IV ou IM) A cada 12 horas

Infecções graves 2g (IV) A cada 12 horas

Infecções muito graves ou com

risco de morte.

2g (IV) A cada 8 horas

*

A duração normal do tratamento é de 7 a 10 dias; porém, infecções mais graves podem

necessitar de tratamento mais prolongado. Para o tratamento empírico de neutropenia febril,

a duração usual da terapia deve ser de pelo menos 7 dias ou até a resolução da neutropenia.

Profilaxia Cirúrgica (Adultos): a dose recomendada para a profilaxia de infecções em

pacientes submetidos à cirurgia de cólon e reto segue abaixo:

Uma dose única de 2g IV do Clocef®

(infusão com duração de 30 min) iniciando 60 min

antes da incisão cirúrgica inicial. Uma dose única de 500mg IV de metronidazol deve ser

administrada imediatamente após o término da infusão do Clocef®

. O metronidazol deve

ser preparado e administrado de acordo com a bula oficial do produto. Devido à

incompatibilidade, Clocef®

e metronidazol não devem ser misturados no mesmo recipiente;

recomenda-se enxaguar o equipo de administração intravenosa com um líquido compatível

antes da infusão do metronidazol.

Caso o procedimento cirúrgico se prolongue por mais de 12 horas a partir da dose

profilática inicial, uma segunda dose do Clocef®

seguida por metronidazol deve ser

administrada 12 horas após a dose profilática inicial.

Pacientes pediátricos com função renal normal: Doses comumente recomendadas:

pneumonia, infecções do trato urinário, infecções da pele e estruturas cutâneas: pacientes

pediátricos com mais de 2 meses de idade e peso corpóreo inferior ou igual a 40kg:

50mg/kg a cada 12 horas durante 10 dias. Para infecções mais graves pode ser usado um

intervalo de 8 horas entre as doses.

Septicemia, meningite bacteriana e tratamento empírico da neutropenia febril: pacientes

50mg/kg a cada 8 horas durante 7 – 10 dias.

A experiência com o uso do Clocef®

em pacientes pediátricos com menos de 2 meses de

idade é limitada.

Embora esta experiência tenha sido alcançada usando-se a dose de 50mg/kg, os dados

farmacocinéticos obtidos em pacientes com mais de 2 meses de idade sugerem que a dose

de 30mg/kg a cada 8 ou 12 horas pode ser considerada para pacientes entre 1 e 2 meses de

idade. As doses de 50mg/kg para pacientes com mais de 2 meses de idade e de 30mg/kg

para pacientes entre 1 e 2 meses de idades são comparáveis à dose

de 2g para adultos. A administração do Clocef®

nestes pacientes deverá ser cuidadosamente

monitorada.

Para pacientes pediátricos com peso corpóreo acima de 40kg, aplicam-se às doses

recomendadas para adultos. A dose recomendada para pacientes pediátricos não deve

exceder a dose máxima recomendada para adultos (2g a cada 8 horas). A experiência com a

administração intramuscular em pacientes pediátricos é limitada.

Pacientes com disfunção renal: em pacientes com disfunção renal, a dose de cefepima

deve ser ajustada para compensar o índice menor de eliminação renal. A dose inicial

recomendada de cefepima em pacientes com insuficiência renal leve a moderada deve ser a

mesma que em pacientes com função renal normal. As doses de manutenção recomendadas

de cefepima em pacientes adultos com insuficiência renal estão presentes na Tabela 9.

Quando somente a medida da creatinina sérica está disponível, a seguinte fórmula (equação

de Cockcroft e Gault) pode ser usada para estimar o clearance da creatinina. A creatinina

sérica deve representar uma condição normal da função renal:

Homens: clearance da creatinina (mL/min) = peso (kg) x (140-idade) / 72 x creatinina

sérica (mg/dL)

Mulheres: 0,85 x valor calculado usando a fórmula para homens.

Tabela 9

Esquema de doses de manutenção recomendada em pacientes adultos com disfunção

renal*

Clearance de creatinina

(mL/min)

DOSE DE MANUTENÇÃO RECOMENDADA

(Dose usual, sem ajuste necessário)

>50 2g a cada 8

horas

2g a cada 12

1g a cada 12

500mg a cada

12 horas

30-50 2g a cada 12

2g a cada 24

1g a cada 24

24 horas

11-29 2g a cada 24

≤ 10 1g a cada 24

250mg a cada

Hemodiálise*

O modelo farmacocinético indica que a redução de dose é necessária para estes pacientes.

Para pacientes que estão submetidos à hemodiálise e concomitantemente recebendo

cefepima, a dose de cefepima deve ser como segue: 1g de cefepima como dose de ataque

no primeiro dia de tratamento e 500 mg por dia a partir do 2º dia para todas as infecções

exceto neutropenia febril, para a qual a dose é de 1g por dia.

Nos dias de diálise, cefepima deve ser administrada após a diálise. Sempre que possível

cefepima deve ser administrada na mesma hora a cada dia.

Pacientes submetidos à diálise: em pacientes submetidos à hemodiálise,

aproximadamente 68% da quantidade total de cefepima presente no organismo no início da

diálise será removida durante um período de 3 horas de diálise. Em pacientes submetidos à

diálise peritoneal contínua em ambulatório, a cefepima pode ser administrada nas mesmas

doses recomendadas para pacientes com função renal normal, isto é, 500mg, 1g ou 2g,

dependendo da gravidade da infecção, porém com intervalo entre as doses de 48 horas.

Pacientes pediátricos com disfunção renal: uma vez que a excreção urinária é a principal

via de eliminação da cefepima em pacientes pediátricos, o ajuste das doses do Clocef®

deve

ser considerado nesta população.

Como recomendado anteriormente na Tabela 9, os mesmos aumentos nos intervalos entre

doses e/ou reduções de doses devem ser usados. Quando somente o valor da creatinina

sérica estiver disponível, o clearance de creatinina pode ser estimado utilizando-se um dos

seguintes métodos:

clearance de creatinina (mL/min/1,73m2

) = (0,55 X altura (centímetros) / creatinina

sérica (mg/dL))

OU

) = (0,52 X altura (centímetros) / creatinina

sérica (mg/dL)) – 3,6

Disfunção hepática: não é necessário ajuste de dose para pacientes com alterações da

função hepática.

Para segurança e eficácia desta apresenteção, Clocef®

injetável não deve ser administrado

por vias não recomendadas. A administração deve ser somente pela via intravenosa ou

intramuscular.

Os seguintes eventos adversos e alterações em testes laboratoriais foram relatados para os

antibióticos da classe das cefalosporinas: síndrome de Stevens-Johnson, eritema

multiforme, necrólise epidérmica tóxica, nefropatia tóxica, anemia aplásica, anemia

hemolítica, hemorragia e testes falsopositivo para glicose na urina.

Experiência clínica: em estudos clínicos (=5598), os eventos adversos mais comuns foram

sintomas gastrintestinais e as reações de hipersensibilidade. Eventos adversos em relação ao

Clocef®

estão relacionados a seguir.

Reações Adversas Comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este

medicamento):

-Reações no local da administração da infusão IV ocorreram em 5,2% dos pacientes; estas

reações incluíram flebite (2,9%);

-A administração intramuscular do Clocef®

foi muito bem tolerada; apenas 2,6% dos

pacientes apresentaram dor ou inflamação no local da aplicação;

-Erupções da pele (1,8%);

-Diarreia (1,2%).

Reações Adversas Incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este

-Hipersensibilidade: prurido, urticária;

-Gastrintestinais: náuseas, vômitos, candidíase oral, colite (inclusive colite

pseudomembranosa);

-Sistema nervoso central: cefaleia;

-Outros: febre, vaginite, eritema.

Reações Adversas Raras (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este

Dor abdominal, constipação, vasodilatação, dispneia, tontura, inflamação no local da

infusão IV (0,1%), parestesia, prurido genital, alteração de paladar, calafrios e candidíase

inespecífica.

Eventos de significância clínica que ocorreram com incidência muito rara (inferior a

0,05%) incluem anafilaxia e convulsões.

O perfil de segurança do Clocef®

em crianças e lactentes é similiar ao dos adultos.

Exames Laboratoriais: as anormalidades nos testes laboratoriais que ocorreram durante

estudos clínicos em pacientes com valores basais normais foram transitórias. Aqueles que

ocorreram com uma frequência entre 1% e 2% foram:

elevações na alanina aminotransferase (3,6%), aspartato aminotransferase (2,5%), fosfatase

alcalina, bilirrubina total, anemia, eosinofilia, tempo de protrombina prolongado, tempo de

tromboplastina parcial (2,8%) e teste de Coombs positivo sem hemólise (18,7%). Elevações

transitórias de nitrogênio ureico plasmático e/ou creatinina sérica e trombocitopenia

transitória foram observadas em 0,5% a 1% dos pacientes. Leucopenia transitória e

neutropenia também foram constatadas (<0,5%).

Experiência de pós-comercialização – Farmacovigilância: em adição aos eventos

relatados durante os estudos clínicos na América do Norte com cefepima, os seguintes

eventos adversos foram relatados durante a experiência de comercialização em todo o

mundo.

Assim como outras drogas desta classe, foram relatados encefalopatia (reação adversa

grave, consiste em distúrbios de consciência incluindo confusão, alucinação, torpor e

coma), convulsões, mioclonia, e/ou falência renal. A maioria dos casos ocorreu em

pacientes com disfunção renal que receberam doses de cefepima que excederam as

recomendações.

Assim como outras cefalosporinas, foram relatadas reações anafiláticas, incluindo choque

anafilático, leucopenia transitória, neutropenia, agranulocitose e trombocitopenia.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância

Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm,

ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Superdose acidental ocorreu quando grandes doses foram administradas a pacientes com

insuficiência renal. Sintomas de superdose incluem: encefalopatia (distúrbio de

consciência, incluindo confusão, alucinações, torpor e coma) mioclonia e convulsões.

No caso de superdose grave, especialmente em pacientes com a função renal

comprometida, a hemodiálise ajudará na remoção da cefepima do organismo; diálise

peritoneal não é indicada nestes casos.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

REFERÊNCIAS

1. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution

Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - Third Edition .

Approved Standards NCCLS Document M7-A3, Vol. 13, nº 25, NCCLS, Villanova, PA,

December, 1993.

2. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance Standards for

Antimicrobial Disk susceptibility Tests - Fifty Edition. Approved Standards NCCLS

Document M2-A5, Vol. 13, nº 24, NCCLS, Villanova, PA, December, 1993.

3. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine.

Nephron., 16:31-41, 1976.

4. BMS Study AI411-230. A multicenter open randomized comparative evaluation of the

efficacy and safety of cefepime and ceftriaxone in the prophylaxis of bacterial infections in

colorectal surgery. Document Accession No.910071138.

5. Expert Report for BMS Study AI411-230. A multicenter open randomized comparative

evaluation of the efficacy and safety of cefepime and ceftriaxone in the prophylaxis of

bacterial infections in colorectal surgery. Document Accession No.910071185.

6. FDA Summary Basis of Approval, Joint Clincial/Statistical Review of NDA 50.

679/SE1-002. pp 143-147. May 16, 1997, BMS Document Control No. 910063575.