Bula do Clomenac para o Profissional

Clomenac

Actavis Farmacêutica Ltda.

Comprimidos

10 mg

I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

CLOMENAC

cloridrato de memantina

APRESENTAÇÃO

CLOMENAC 10 mg comprimidos revestidos: Embalagens comerciais com 30 ou 60 comprimidos revestidos de 10 mg de

cloridrato de memantina.

USO ADULTO

ADMINISTRAÇÃO

VIA ORAL

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de CLOMENAC 10 mg contém 10 mg de cloridrato de memantina, equivalente a 8,31 mg de

memantina (base), a substância ativa desse medicamento.

Contêm também os excipientes: celulose microcristalina, estearato de magnésio, lactose monoidratada, opadry II white.

II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

CLOMENAC é indicado para:

O tratamento da doença de Alzheimer moderada a grave.

ESTUDOS EM ANIMAIS

Em estudos de curto prazo em ratos a memantina, tal como outros antagonistas do NMDA, induziu vacuolização e necrose neuronal

(lesões de Olney) apenas quando tomada em doses que conduzem a concentrações séricas máximas muito elevadas. A ataxia e

outros sinais pré-clínicos precederam a vacuolização e necrose. Uma vez que os efeitos nunca foram observados em estudos a longo

prazo em roedores ou não roedores, a relevância clínica destas evidências é desconhecida.

Foram observadas, inconsistentemente, alterações oculares em estudos de toxicidade repetida em roedores e cães, mas não em

macacos. Os exames oftalmológicos específicos nos estudos clínicos com a memantina não revelaram alterações oculares.

Em roedores foram observados fosfolipídios nos macrófagos pulmonares devido à acumulação da memantina nos lisossomas. Este

efeito é reconhecido em outras substâncias ativas com propriedades anfifílicas catiônicas. Existe uma relação possível entre esta

acumulação e a vacuolização observada nos pulmões. Este efeito apenas foi observado com doses elevadas em roedores. A

relevância clínica destes achados é desconhecida.

Nos estudos padronizados com a memantina não foi observada genotoxicidade. Não existem indícios de carcinogenicidade em

estudos de longo prazo em ratinhos e ratos. A memantina não foi teratogênica em ratos e coelhos, mesmo em doses maternas

tóxicas, e não foram observados efeitos adversos na fertilidade. Nos ratos, foi observada redução do crescimento do feto, com níveis

de exposição idênticos ou ligeiramente superiores aos níveis humanos.

ESTUDOS EM HUMANOS

Num estudo piloto de utilização da memantina em monoterapia em uma população de pacientes com doença de Alzheimer

moderada a grave (pontuação inicial no Mini Exame do Estado Mental (MMSE) compreendida entre 3 e 14) foi incluído um total de

252 pacientes ambulatoriais. O estudo demonstrou efeitos benéficos da memantina em comparação com o placebo após 6 meses

(análise dos casos observados pela Impressão de Mudança Baseada na Entrevista com o Clínico (CIBIC-plus): p=0,025; Estudo

Cooperativo da Doença de Alzheimer – Atividades da Vida Diária (ADCS-ADLsev): p=0,003; Bateria de Comprometimento Grave

(SIB): p=0,002)1

.

Um estudo piloto de utilização da memantina em monoterapia no tratamento da doença de Alzheimer leve a moderada (pontuação

inicial no MMSE entre 10 e 22) incluiu 403 pacientes. Os pacientes tratados com memantina apresentaram um efeito

estatisticamente significativo melhor do que os pacientes que receberam placebo, em relação às medidas primárias: Escala de

Avaliação da Doença de Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) e CIBIC-plus (p=0,004) na semana 24 com base na última observação

levada adiante (LOCF)2

. Num outro estudo em monoterapia na doença de Alzheimer leve a moderada foi randomizado um total de

470 pacientes (pontuação inicial no MMSE de 11 a 23). Na análise primária definida prospectivamente não se observou significado

estatístico na medida de eficácia primária na semana 243

Uma meta-análise de dados de estudos com pacientes com doença de Alzheimer moderada a grave (pontuação inicial no MMSE

abaixo de 20), que incluiu 6 estudos clínicos de fase III, placebo-controlados, de 6 meses de duração (incluiu estudos em

monoterapia e estudos nos quais os pacientes recebiam uma dose fixa de um inibidor da acetilcolinesterase) demonstrou a existência

de um efeito estatisticamente significativo a favor do tratamento com a memantina nos domínios cognitivo, global e funcional4

. Nos

casos em que os pacientes apresentavam uma piora simultânea nos três domínios, os resultados mostraram um benefício

estatisticamente significativo da memantina na prevenção desta piora uma vez que 2 vezes mais pacientes no grupo placebo

apresentaram piora nos três domínios do que no grupo da memantina (21% vs 11%, p<0,0001)5

Referências bibliográficas

1) Reisberg B, Doody R, Stöffler A, Schmitt F, Ferris S, Möbius HJ. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer’s disease. N Engl

J Med 2003;348:1333-41.

2) Peskind ER, Potkin SG, Pomara N, Ott BR, Graham SM, Olin JT, McDonald S. Memantine treatment in mild to moderate

Alzheimer disease: a 24-week randomized, controlled trial. Am J Geriatr Psychiatry. 2006 Aug;14(8):704-15.

3) Bakchine S, Loft H. Memantine treatment in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease: results of a randomised,

double-blind, placebo-controlled 6-month study. J Alzheimers Dis. 2008 Feb;13(1):97-107.

4) Bengt Winblad; Roy W. Jones; Yvonne Wirth; Albrecht Stöfler; Hans Jörg Möbius, Memantine in Moderate to Severe

Alzheimer’s Disease: a Meta-Analysis of Randomised Clinical Trials. Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 24;20-27.

5) Wilkinson D. Andersen HF. Analysis of the effect of memantine in reducing the worsening of clinical symptoms in patients with

moderate to severe Alzheimer’s disease. Dement Geriatr Cogn Disord. 2007;24(2):138-45.

FARMACODINÂMICA

MECANISMO DE AÇÃO

Existem cada vez mais evidências de que disfunções na neurotransmissão glutamatérgica, especialmente nos receptores NMDA,

contribuem para a expressão dos sintomas e para a evolução da doença na demência neurodegenerativa.

A memantina é um antagonista não-competitivo dos receptores NMDA, de afinidade moderada e dependente de voltagem. Modula

os efeitos dos níveis tônicos patologicamente elevados do glutamato que poderão levar à disfunção neuronal.

FARMACOCINÉTICA

ABSORÇÃO

A memantina tem uma biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 100%. O tmax

situa-se entre 3 e 8 horas.

Não existem indicações de que os alimentos influenciem a absorção da memantina.

DISTRIBUIÇÃO

Doses diárias de 20 mg resultam em concentrações plasmáticas de memantina no estado de equilíbrio entre 70 e 150 ng/mL (0,5 - 1

µmol) com grandes variações interindividuais. Quando da administração de doses diárias de 5 a 30 mg, foi calculada uma taxa

média líquido cefalorraquidiano (LCR)/Soro de 0,52. O volume de distribuição é próximo de 10 L/kg. Cerca de 45% da memantina

encontra-se ligada a proteínas plasmáticas.

BIOTRANSFORMAÇÃO

No ser humano, cerca de 80% das substâncias relacionadas à memantina circulantes estão presentes na forma do composto original.

Os metabólitos principais no ser humano são o N-3,5-dimetil-gludantano, a mistura isomérica

de 4- e 6-hidroxi-memantina e o 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Nenhum destes metabólitos exibe atividade como antagonista do

receptor NMDA. Não foi detectado metabolismo catalisado pelo citocromo P 450 in vitro.

Num estudo com

14

C-memantina administrada por via oral, foi recuperada uma média de 84% da dose no intervalo de 20 dias, 99%

dos quais por excreção renal.

ELIMINAÇÃO

A memantina é eliminada de forma monoexponencial com t½ terminal de 60 a 100 horas. Em voluntários com função renal normal,

a depuração total (CLtot) tem o valor de 170 mL/min/1,73 m

2

e parte da depuração renal total é efetuada por secreção tubular.

A passagem renal também envolve reabsorção tubular, provavelmente mediada por proteínas de transporte de cátions. A taxa de

depuração renal da memantina em condições de urina alcalina poderá ser reduzida por um fator de 7 a 9 (ver ADVERTÊNCIAS). A

alcalinização da urina pode resultar de mudanças drásticas na dieta, por exemplo uma mudança de dieta carnívora para vegetariana,

ou pela ingestão de grande quantidade de tampões gástricos alcalinizantes.

LINEARIDADE

Estudos em voluntários demonstraram farmacocinética linear no intervalo de doses de 10 a 40 mg.

RELAÇÃO FARMACOCINÉTICA/FARMACODINÂMICA

Para uma dose de memantina de 20 mg por dia, os níveis no LCR correspondem ao valor ki

(ki

= constante de inibição) da

memantina, o qual é de 0,5 µmol no córtex frontal humano.

CLOMENAC é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

USO DURANTE A GRAVIDEZ E A LACTAÇÃO

Categoria de risco B: Não existem dados clínicos sobre administração de memantina a grávidas. Estudos em animais indicam

potencialidade para a redução do crescimento intra-uterino a níveis de exposição idênticos ou ligeiramente superiores aos níveis

humanos (ver RESULTADOS DE EFICÁCIA). O risco potencial para o ser humano é desconhecido. A memantina não deve ser

utilizada durante a gravidez, a menos que seja absolutamente necessária.

Não se sabe se a memantina é excretada no leite humano porém, considerando-se a lipofilia da substância, é provável que esta

excreção ocorra. Mulheres que tomem memantina não devem amamentar.

ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS SEM ORIENTAÇÃO MÉDICA

OU DO CIRURGIÃO-DENTISTA.

É recomendada precaução em pacientes com epilepsia, com antecedentes de episódios convulsivos ou com fatores pré-disponentes

para epilepsia.

A utilização concomitante de antagonistas do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), tais como a amantadina, cetamina ou o

dextrometorfano, deverá ser evitada. Estas substâncias atuam no mesmo sistema receptor que a memantina e, por essa razão, as

reações adversas principalmente relacionadas com o sistema nervoso central (SNC) poderão ser mais frequentes ou mais acentuadas

(ver também INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Alguns fatores que podem elevar o pH da urina (ver FARMACOCINÉTICA) demandarão um monitoramento cuidadoso do

paciente. Estes fatores incluem mudanças drásticas na dieta, por exemplo uma mudança de dieta carnívora para vegetariana, ou a

tomada em grande quantidade de produtos gástricos tipo tampão, com efeito alcalinizante.

Além disso, o pH da urina pode ser elevado por episódios de acidose tubular renal (ATR) ou infecções graves das vias urinárias

provocadas por bactérias Proteus.

Na maioria dos estudos clínicos, foram excluídos de participar os pacientes com infarto do miocárdio recente, comprometimento

cardíaco congestivo descompensado (NYHA III-IV) ou com hipertensão não controlada.

Consequentemente, os dados disponíveis são limitados e os pacientes nestas condições devem ser supervisionados cuidadosamente.

CLOMENAC 10 mg contém LACTOSE.

EFEITOS SOBRE A CAPACIDADE DE CONDUZIR E UTILIZAR MÁQUINAS

A doença de Alzheimer moderada a grave geralmente provoca perturbações na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os

pacientes ambulatoriais devem ser avisados para terem cuidados especiais, pois CLOMENAC tem uma influência pequena ou

moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

DURANTE O TRATAMENTO, O PACIENTE PRECISA TER ESPECAL ATENÇÃO AO DIRIGIR CARROS OU

OPERAR MÁQUINAS, POIS A SUA HABILIDADE E ATENÇÃO PODEM ESTAR PREJUDICADAS.

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO.

INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS E FARMACOCINÉTICAS

Devido aos efeitos farmacológicos e ao mecanismo de ação da memantina, poderão ocorrer as seguintes interações:

• O modo de ação sugere que os efeitos da L-dopa, dos agonistas dopaminérgicos e dos anticolinérgicos poderão ser amplificados

pelo tratamento concomitante com antagonistas NMDA, como a memantina. Os efeitos de barbitúricos e neurolépticos poderão ser

reduzidos. A administração concomitante de memantina e dos agentes antiespasmódicos, dantroleno ou baclofeno, pode alterar os

efeitos destes medicamentos, podendo ser necessário um ajuste da dose.

• A utilização concomitante da memantina e amantadina deverá ser evitada, devido ao risco de psicose farmacotóxica. Ambas

substâncias são, quimicamente, antagonistas NMDA. A mesma recomendação poderá aplicar-se para a cetamina e o

dextrometorfano (ver também ADVERTÊNCIAS). Existe um relato de caso clínico publicado sobre um possível risco da

combinação da memantina com a fenitoína.

• Outras substâncias ativas como cimetidina, ranitidina, procaínamida, quinidina, quinina e nicotina, que utilizam o mesmo sistema

de transporte renal de cátions que a amantadina, também poderão interagir com a memantina levando a um risco potencial de

aumento dos seus níveis séricos.

• É possível que haja uma redução dos níveis séricos da hidroclorotiazida (HCT) quando esta, ou qualquer combinação contendo

hidroclorotiazida, é administrada concomitantemente com a memantina.

• Na experiência pós-comercialização foram notificados casos isolados de aumento da Relação Normalizada Internacional (RNI) em

pacientes tratados concomitantemente com varfarina. Embora não tenha sido comprovada a existência de uma relação causal,

aconselha-se uma monitorização rigorosa do tempo de protrombina ou da INR em pacientes que estejam em uso simultâneo de

anticoagulantes orais.

Em estudos farmacocinéticos (PK) de dose única realizados em sujeitos jovens e saudáveis, não se observou qualquer interação

relevante à substância ativa da memantina com gliburida/metformina ou com donepezila.

Num estudo clínico em indivíduos jovens e saudáveis não se observou qualquer efeito relevante da memantina na farmacocinética

da galantamina.

A memantina não inibiu as CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavina contendo monoxigenase, epóxido hidrolase ou a sulfatação

in vitro.

INTERAÇÃO DE CLOMENAC COM O ÁLCOOL

Nenhuma interação farmacodinâmica ou farmacocinética é esperada entre CLOMENAC e o álcool. Entretanto, assim como os

outros medicamentos que agem no Sistema Nervoso Central, a combinação com álcool não é recomendada.

Guardar CLOMENAC em temperatura ambiente (entre 15º C - 30ºC).

Proteger da umidade.

O prazo de validade de CLOMENAC 10 mg é de 24 meses e encontra-se gravado na embalagem externa. Em caso de vencimento,

inutilizar o produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Para sua segurança, mantenha o medicamento na sua embalagem

original.

ASPECTO FÍSICO DE V

CLOMENAC comprimidos revestidos 10 mg: oblongo, biconvexo, branco com “MT10” em uma das faces e logo da empresa

na outra face.

CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

INSTRUÇÕES DE USO

CLOMENAC deve ser administrado por via oral, preferencialmente com água. Para obter o maior benefício do seu medicamento,

deve tomá-lo todos os dias, à mesma hora do dia, com ou sem alimentos. Os comprimidos não devem ser mastigados.

O comprimido de CLOMENAC 10 mg pode ser partido.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da demência de

Alzheimer. A terapêutica só deve ser iniciada se estiver disponível um cuidador para monitorizar regularmente a tomada do

medicamento pelo paciente. O diagnóstico deve ser realizado de acordo com as diretrizes atuais.

A tolerância e a dosagem da memantina devem ser reavaliadas regularmente. Inicialmente, avaliar após os 3 primeiros meses de

tratamento. Depois disso, os benefícios clínicos e a tolerância do paciente ao tratamento devem ser reavaliados regularmente de

acordo com as diretrizes clínicas atuais. O tratamento deve ser continuado enquanto o benefício terapêutico for favorável e o

paciente mantiver a tolerância à memantina. A descontinuação do tratamento com a memantina deve ser considerada quando o

paciente não mais apresentar evidências do benefício terapêutico ou não tolerar o tratamento.

POSOLOGIA

Titulação da dose

A dose máxima diária é de 20 mg/dia. Para minimizar o risco de efeitos adversos indesejáveis, a dose de manutenção é atingida

através de uma titulação de dose. A dose inicial recomendada é de 5 mg/dia, que deverá ser aumentada em 5 mg por semana nas 3

semanas subsequentes, seguindo o esquema abaixo:

O tratamento deve ser iniciado com 5 mg diários (meio comprimido) durante a primeira semana. Na segunda semana, 10 mg por dia

(meio comprimido, duas vezes por dia) e na terceira semana é recomendada a dose de 15 mg por dia (um comprimido de manhã e

meio comprimido à tarde). A partir da quarta semana, o tratamento pode ser continuado com a dose de manutenção recomendada de

20 mg por dia (um comprimido, duas vezes por dia).

DOSE DE MANUTENÇÃO

A dose de manutenção recomendada é de 20 mg por dia.

IDOSOS

Com base nos estudos clínicos, a dose recomendada para pacientes de idade superior a 65 anos é de 20 mg por dia, tal como descrito

anteriormente.

CRIANÇAS E ADOLESCENTES (< 18 ANOS)

Não é recomendada a utilização de CLOMENAC em crianças e adolescentes com menos de 18 anos devido à inexistência de dados

de segurança e eficácia nesta população.

ESTE MEDICAMENTO NÃO É RECOMENDADO PARA CRIANÇAS.

COMPROMETIMENTO RENAL

Em pacientes com a função renal ligeiramente alterada (depuração da creatinina 50-80 mL/min) não é necessário ajuste de dose. Em

pacientes com comprometimento renal moderado (depuração da creatinina de 30-49 mL/min) a dose diária deverá ser 10 mg por dia.

Se bem tolerada após pelo menos 7 dias de tratamento, a dose poderá ser aumentada até 20 mg/dia de acordo com o esquema de

titulação padrão. Em pacientes com comprometimento renal grave (depuração da creatinina 5-29 mL/min) a dose diária deverá ser

de 10 mg por dia.

COMPROMETIMENTO HEPÁTICO

Em pacientes com comprometimento hepático leve a moderado (Child-Pugh A e Child-Pugh B) não há necessidade de ajuste de

dose. Não estão disponíveis dados de utilização da memantina em pacientes com comprometimento hepático grave. A administração

de CLOMENAC não é recomendada a pacientes com comprometimento hepático grave.

Nos estudos clínicos sobre demência leve a grave, envolvendo 1784 pacientes tratados com cloridrato de memantina e 1595

pacientes tratados com placebo, os índices globais de incidência de reações adversas com cloridrato de memantina não foram

diferentes dos do tratamento com placebo; as reações adversas foram normalmente de intensidade leve a moderada.

As reações adversas mais frequentes e que registraram uma maior incidência no grupo do cloridrato de memantina do que no grupo

placebo foram tonturas (6,3% vs 5,6%, respectivamente), cefaleias (5,2% vs 3,9%), constipação (4,6% vs 2,6%), sonolência (3,4%

vs 2,2%) e hipertensão (4,1% vs 2,8%).

A tabela seguinte lista todas as reações adversas registradas durante os estudos clínicos com cloridrato de memantina e desde que foi

introduzido no mercado. Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de

frequência.

As reações adversas são classificadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos, usando a seguinte convenção: muito comum

(>1/10), comum (>1/100 a <1/10), incomum (>1/1000 e <1/100), raro (>1/10000 e <1/1000), muito raro (<1/10000), desconhecido

(não pode ser estimado com os dados atuais).

Infecções e infestações Incomum Infecções fúngicas

Distúrbios do sistema imunológico Comum Hipersensibilidade ao medicamento

Distúrbios Psiquiátricos Comum Sonolência

Incomum Confusão/Alucinações1

Desconhecido Reações psicóticas2

Doenças do sistema nervoso Comum Tonturas/Distúrbios de equilíbrio

Incomum Alterações na marcha

Muito raros Convulsões

Distúrbios cardíacos Incomum Falência cardíaca

Vasculopatias Comum Hipertensão

Incomum Trombose venosa/Tromboembolia

Distúrbios respiratórios, torácicos e

mediastinos

Comum Dispneia

Distúrbios hepatobiliares Comum Testes de função hepática elevados

Desconhecido Hepatite

Distúrbios gastrointestinais Comum Constipação

Incomum Vômitos

Desconhecido Pancreatite2

Distúrbios gerais e alterações no local

de administração

Comum Cefaleia

Incomum Fadiga

1

As alucinações foram essencialmente observadas em pacientes com doença de Alzheimer grave.

2

Casos isolados notificados no âmbito da experiência pós-comercialização.

A doença de Alzheimer tem sido associada a depressão, pensamentos suicidas e suicídio. Na fase de experiência pós-

comercialização estes efeitos foram notificados em pacientes tratados com o cloridrato de memantina.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.