Bula do Cloridrato de Granisetrona produzido pelo laboratorio Novafarma Indústria Farmacêutica Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
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cloridrato de granisetrona
Novafarma Indústria Farmacêutica Ltda.
Solução injetável
1mg/mL
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Medicamento Genérico, Lei nº 9.787, de 1999.
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nome genérico: cloridrato de granisetrona
APRESENTAÇÃO
cloridrato de granisetrona 1mg/mL: Caixa com 50 ampolas de vidro transparente com 3mL.
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: EXCLUSIVAMENTE POR VIA INTRAVENOSA
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
COMPOSIÇÃO
Cada ampola com 3mL contém 3,36mg de cloridrato de granisetrona equivalente a 3mg de granisetrona base.
Excipientes: Cloreto de sódio, ácido cítrico monoidratado e água para injetáveis.
Obs.: Pode ser utilizado hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico durante a fabricação para ajustar o pH.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
Cloridrato de granisetrona é indicado para a prevenção e tratamento das náuseas e vômitos induzidos por terapia citostática
e para a prevenção e tratamento das náuseas e vômitos pós-operatórios.
Náuseas e vômitos induzidos pela quimioterapia
Foi demonstrado que cloridrato de granisetrona administrado por via intravenosa é eficaz na prevenção e no tratamento de
náuseas e os vômitos associados com quimioterapia oncológica em adultos e crianças de 2 a 16 anos de idade.1,2,3,4
Náuseas e vômitos pós-operatórios
Foi demonstrado que cloridrato de granisetrona administrado por via intravenosa é eficaz para a prevenção e tratamento de
náuseas e vômitos pós-operatórios em adultos. A eficácia em crianças não foi estabelecida em estudos clínicos
controlados.5
Referências bibliográficas
1. Clinical study report: A comparator study of the use of granisetron, a selective 5-HT3 antagonist, versus standard
antiemetics in the treatment of cytotoxic induced emesis. Study number 43694A/004/MC. November 1991.
2. Clinical study report: A double-blind, dose ranging study for the prophylactic use of granisetron in controlling nausea
and vomiting associated with moderately emetogenic cytotoxic therapy in patients with malignant disease. Report number:
MY-0021/BRL-43694A/1. June 1992.
3. Clinical study report: A clinical study to evaluate the safety, tolerance, antiemetic efficacy, and pharmacokinetic
profile of BRL 43694 in paediatric patients receiving chemotherapy for malignant disease. April 1990.
4. Clinical study report. A clinical study to evaluate the antiemetic efficacy and pharmacokinetic profiles as well as the
safety and tolerability of a single intravenous dose of 40mcg/kg BRL 43694 in paediatric patients receiving chemotherapy
for malignant disease. Study number: 43694/208 (HP/88/63). April 1993.
5. Clinical study report. Clinical evaluation of granisetron hydrochloride (BRL43694) injection for the prevention of
postoperative nausea and vomiting in patients undergoing surgery under general anesthesia. May 2001.
Características químicas
Cloridrato de granisetrona possui fórmula molecular C18H24N4O9HCl e peso molecular 348,9.
Farmacodinâmica
Os receptores do tipo 5-hidroxitriptamina (5-HT3) da serotonina estão localizados perifericamente nas terminações
nervosas vagais e centralmente no quimiorreceptor da zona de desencadeamento da área postrema. Durante o vômito
induzido pela quimioterapia, as células mucosas enterocromafins liberam serotonina, que estimula os receptores 5-HT3.
Isto evoca uma descarga vagal aferente, induzindo o vômito.
Cloridrato de granisetrona se constitui em um potente antiemético e antagonista altamente seletivo dos receptores de 5-
HT3. Estudos com substâncias marcadas radioativamente demonstraram que cloridrato de granisetrona possui uma
afinidade insignificante com outros tipos de receptores, incluindo sítios de ligação de 5-HT e dopamina D2.
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Farmacocinética
- Distribuição
Cloridrato de granisetrona é extensivamente distribuído, com um volume médio de distribuição de aproximadamente
3L/kg; a ligação a proteínas plasmáticas é de aproximadamente 65%.
- Metabolismo
A via de biotransformação envolve a N-demetilação e oxidação do anel aromático, seguidas por conjugação. Estudos in
vitro em microssomos hepáticos mostraram que a principal via de metabolismo da granisetrona é inibida pelo cetoconazol,
sugerindo que o metabolismo é mediado pelo subgrupo do citocromo P-450 3A.
- Eliminação
A depuração é predominantemente por metabolismo hepático. A excreção urinária de cloridrato de granisetrona inalterado
corresponde em média a 12% da dose, enquanto a excreção de quantidades de metabólitos corresponde a cerca de 47% da
dose. O restante é eliminado pelas fezes como metabólitos. A meia-vida plasmática é de aproximadamente 9 horas, com
uma ampla variação interindividual.
A farmacocinética de cloridrato de granisetrona intravenoso não demonstrou desvios marcantes da farmacocinética linear
em doses terapêuticas de até 4 vezes a dose intravenosa recomendada.
A concentração plasmática de cloridrato de granisetrona não está claramente correlacionada com a eficácia antiemética. O
benefício clínico pode ser conseguido mesmo quando cloridrato de granisetrona não é detectável no plasma.
Farmacocinética em populações especiais
- Pacientes pediátricos
Em crianças, após doses intravenosas únicas, a farmacocinética é similar a de adultos, quando os parâmetros apropriados
(volume de distribuição, depuração plasmática total) são normalizados pelo peso corporal.
- Idosos
Em pacientes idosos, após doses intravenosas únicas, os parâmetros farmacocinéticos ficaram dentro da faixa encontrada
em pacientes não-idosos.
- Insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência renal grave, os dados indicam que os parâmetros farmacocinéticos após uma dose
intravenosa única são geralmente similares àqueles em pacientes normais.
- Insuficiência hepática
Em pacientes com insuficiência hepática por envolvimento neoplásico do fígado, a depuração plasmática total de uma dose
intravenosa foi de aproximadamente a metade, em comparação a pacientes sem envolvimento hepático. A despeito destas
alterações, nenhum ajuste da dose é necessário.
Segurança pré-clínica
Dados pré-clínicos não revelaram nenhum risco especial para humanos, com base em estudos convencionais de segurança
farmacológica, toxicidade de dose repetida, toxicidade reprodutiva e genotoxicidade. Estudos de carcinogenicidade não
relevaram nenhum risco especial para humanos, quando utilizado na dose recomendada. No entanto, quando administrado
em doses mais elevadas e durante longos períodos, o risco de carcinogenicidade não pode ser descartado.
Carcinogenicidade
Em estudos de carcinogenicidade em ratos e camundongos tratados por via oral durante toda a vida (2 anos), não foram
observados efeitos adversos com doses 25 vezes maiores do que as doses terapêuticas. Em doses mais elevadas, cloridrato
de granisetrona induziu a proliferação celular no fígado de ratos e tumores hepatocelulares em ratos e camundongos.
Mutagenicidade
Cloridrato de granisetrona não se mostrou mutagênico em testes in vivo e in vitro em sistemas de mamíferos e não
mamíferos, e não houve evidência de síntese de DNA não planejada, indicando que cloridrato de granisetrona não é
genotóxico.
Comprometimento da fertilidade
Em ratos, cloridrato de granisetrona não apresentou efeitos prejudicais sobre o desempenho reprodutivo, fertilidade ou
desenvolvimento pré e pós-natal.
Teratogenicidade
Não foram observados efeitos teratogênicos em ratos ou coelhos.
Cloridrato de granisetrona é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade a granisetrona ou a qualquer um
de seus excipientes.
Uma vez que cloridrato de granisetrona pode reduzir a motilidade intestinal, os pacientes que apresentam evidências de
obstrução intestinal subaguda devem ser cuidadosamente monitorizados após sua administração.
Assim como em outros antagonistas do 5-HT3, casos de alterações eletrocardiográficas, incluindo prolongamento do
intervalo QT, foram observados com cloridrato de granisetrona. Estas alterações eletrocardiográficas com cloridrato de
granisetrona foram leves, em geral sem relevância clínica e especificamente sem evidência de pró-arritmia. No entanto, em
pacientes com arritmias preexistentes ou distúrbios da condução cardíaca, isto pode levar a consequências clínicas.
Portanto, deve-se tomar cuidado em pacientes com comorbidades cardíacas, sob quimioterapia cardiotóxica e/ou
anormalidades eletrolíticas concomitantes.
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Foi relatada sensibilidade cruzada entre antagonistas do 5-HT3.
Assim como em outros antagonistas do 5-HT3, casos de síndrome da serotonina (incluindo condição mental alterada,
disfunção autonômica e anormalidades neuromusculares) foram relatados após o uso concomitante de cloridrato de
granisetrona e outros medicamentos serotoninérgicos. Se o tratamento concomitante com granisetrona e outros
medicamentos serotoninérgicos for clinicamente justificado, é aconselhável observação apropriada deste paciente.
Cloridrato de granisetrona deve ser prescrito apenas nas doses e indicações recomendadas. Em estudos pré-clínicos, doses
mais elevadas de cloridrato de granisetrona induziram a proliferação celular no fígado de ratos e tumores hepatocelulares
em ratos e camundongos (ver item “CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Segurança pré-clínica”).
Crianças
Cloridrato de granisetrona injetável é utilizado no tratamento e prevenção das náuseas e vômitos induzidos por
quimioterapia, com doses adequadas ao peso corporal (ver item “POSOLOGIA E MODO DE USAR”). Não existe
experiência no uso de cloridrato de granisetrona injetável na prevenção e tratamento de náusea e vômito pós-operatórios
em crianças. Consequentemente, cloridrato de granisetrona não é recomendado para o tratamento de náusea e vômito pós-
operatórios nesta faixa etária.
Uso durante a gravidez e lactação
Embora estudos em animais não tenham demonstrado qualquer efeito teratogênico, não há estudos clínicos com cloridrato
de granisetrona na gravidez humana. Não há dados sobre a excreção de cloridrato de granisetrona pelo leite materno.
Portanto, cloridrato de granisetrona não deve ser administrado a mulheres que estejam grávidas ou amamentando, salvo
nos casos em que o benefício terapêutico esperado para a paciente supere a possibilidade de risco para o feto ou lactente.
Categoria de risco durante a gravidez: B.
“Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.”
Idosos
Nenhuma recomendação especial se aplica à pacientes idosos no uso de cloridrato de granisetrona.
Pacientes com insuficiência renal ou hepática
Nenhuma recomendação especial se aplica àqueles pacientes com insuficiência renal ou hepática, nas diversas indicações
de cloridrato de granisetrona.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Em indivíduos sadios, não foram observados efeitos relevantes no eletroencefalograma de repouso ou no desempenho em
testes psicométricos após a administração de cloridrato de granisetrona em todas as doses testadas (até 200µg/kg).
Não há dados sobre o efeito de cloridrato de granisetrona sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas.
Cloridrato de granisetrona não induziu ou inibiu o sistema de enzimas metabolizadoras de medicamentos pelo citocromo
P450 em estudos com roedores, nem inibiu a atividade de nenhum dos subgrupos do P450 bem caracterizados e estudados
in vitro. Em seres humanos, a indução de enzimas hepáticas com fenobarbital resultou em um aumento de
aproximadamente um quarto da depuração plasmática total de cloridrato de granisetrona intravenoso. Em estudos in vitro
em microssomos humanos, o cetoconazol inibiu a oxidação do anel oxidativo de cloridrato de granisetrona. Entretanto,
considerando a ausência de uma relação farmacocinética/farmacodinâmica com a granisetrona, acredita-se que estas
alterações não apresentam consequências clínicas.
Cloridrato de granisetrona tem sido administrado com segurança a pacientes fazendo uso de benzodiazepínicos,
neurolépticos ou antiulcerosos, comumente prescritos com tratamentos antieméticos. Além disso, cloridrato de
granisetrona não tem demonstrado qualquer interação medicamentosa aparente com quimioterapias emetogênicas.
Nenhum estudo específico sobre interação foi conduzido com pacientes anestesiados, mas cloridrato de granisetrona foi
administrado com segurança com anestésicos e analgésicos comumente usados. Além disso, a atividade do citocromo
P450, subfamília 3A4 (envolvido no metabolismo de alguns dos principais agentes analgésicos narcóticos) não é
modificada por cloridrato de granisetrona.
Em pacientes tratados concomitantemente com medicamentos conhecidos em prolongar o intervalo QT e/ou
arritmogênicos, isso poderá acarretar consequências clínicas.
Se o tratamento concomitante com granisetrona e outros medicamentos serotoninérgicos for clinicamente justificado, é
aconselhável observação apropriada deste paciente.
Cloridrato de granisetrona deve ser mantido em sua embalagem original, protegido da luz e umidade, devendo ser
conservado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30°C). O prazo de validade do medicamento é de 24 meses a partir da
data de fabricação (vide ampola e/ou rótulo externo).
“Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.”
“Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.”
“Após preparo, as soluções são estáveis por 24 horas em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC) quando
mantidas sob iluminação ambiente normal, protegido da incidência direta da luz.”
Cloridrato de granisetrona, sob a forma de solução injetável, destina-se a administração em dose única. As soluções não
utilizadas deverão ser descartadas.
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Atenção: Medicamentos parenterais devem ser bem inspecionados visualmente antes da administração, para se detectar
alterações de coloração ou presença de partículas sempre que o recipiente e a solução assim o permitirem.
Cloridrato de granisetrona apresenta-se na forma de solução injetável estéril, límpida e incolor.
No preparo e administração das soluções parenterais, devem ser seguidas as recomendações da Comissão de Controle de
Infecção em Serviços de Saúde quanto a: desinfecção do ambiente e de superfícies, higienização das mãos, uso de EPIs
(Equipamentos de Proteção Individual) e desinfecção de ampolas, frascos, pontos de adição dos medicamentos e conexões
das linhas de infusão.
“Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.”
“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.”
Preparação de soluções de infusão
- Crianças
A dose apropriada de cloridrato de granisetrona é diluída em solução para infusão (da mesma forma que para adultos) em
um volume total de 10 a 30mL.
- Adultos
A dose apropriada de cloridrato de granisetrona é diluída em um volume total de 20 a 50mL em quaisquer das seguintes
soluções: cloreto de sódio 0,9%; cloreto de sódio 0,18% + glicose 4%; glicose 5%; solução de Hartmann; lactato de sódio
ou manitol. Nenhum outro diluente deve ser usado.
IMPORTANTE
A solução para infusão intravenosa de cloridrato de granisetrona já preparada não deve ser misturada com outros
medicamentos ou soluções.
Cloridrato de granisetrona somente deve ser administrado por infusão intravenosa e diluído nas soluções de infusão acima
mencionadas.
A mistura de cloridrato de granisetrona com fosfato sódico de dexametasona é compatível nas concentrações de 10 a
60µg/mL de granisetrona e 80 a 480µg/mL de fosfato de dexametasona tanto em solução de cloreto de sódio a 0,9% ou
glicose a 5% para infusão intravenosa.
Em caso de esquecimento de administração da dose prescrita no horário determinado, fica a critério médico a
administração fora do esquema previsto.
POSOLOGIA
1.Indicação: Náuseas e vômitos induzidos por terapia citostática
Crianças
- Prevenção e tratamento: Antes do início da terapia citostática, uma dose única de 10 a 40mcg/kg de peso corporal (até
3mg) deve ser administrada como infusão intravenosa, diluída em 10 a 30mL de solução para infusão e administrada em
pelo menos 5 minutos. Uma dose adicional de 10 a 40mcg/kg de peso corporal (até 3mg) pode ser administrada em um
período de 24 horas. Esta dose adicional deve ser administrada com pelo menos 10 minutos de intervalo da infusão inicial.
Adultos
- Prevenção: Antes de iniciar a quimioterapia citotóxica, uma dose de 1 a 3mg (10 a 40mcg/kg de peso) de cloridrato de
granisetrona, deve ser administrada lentamente por via intravenosa (a duração da aplicação não deve ser inferior a 30
segundos), ou diluída em 20 - 50mL de solução para infusão e administrada via intravenosa em pelo menos 5 minutos.
- Tratamento: A mesma dose de cloridrato de granisetrona usada para a prevenção deve ser usada para o tratamento.
Infusões adicionais podem ser administradas com pelo menos 10 minutos de intervalo. A dose máxima de cloridrato de
granisetrona a ser administrada em um período de 24 horas não deve exceder 9mg.
Idosos
Nenhuma recomendação especial se aplica à pacientes idosos.
Pacientes com insuficiência renal ou hepática
Nenhuma recomendação especial se aplica àqueles pacientes com insuficiência renal ou hepática.
2.Indicação: Náuseas e vômitos pós-operatórios
Não existe experiência no uso de cloridrato de granisetrona na prevenção e tratamento de náusea e vômito pós-operatórios
em crianças.
Consequentemente, cloridrato de granisetrona não é recomendado para o tratamento de náusea e vômito pós-operatórios
nesta faixa etária.
- Prevenção: Antes da indução anestésica, uma dose de 1mg (10mcg/kg) de cloridrato de granisetrona deve ser
administrada lentamente via intravenosa (a duração da aplicação não deve ser inferior a 30 segundos).
- Tratamento: Uma dose de 1mg (10mcg/kg) de cloridrato de granisetrona deve ser administrada lentamente via
intravenosa (a duração da aplicação não deve ser inferior a 30 segundos). A dose máxima para pacientes sob anestesia
cirúrgica é de 3mg de cloridrato de granisetrona ao dia.
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Resumo do perfil de segurança
As reações adversas mais frequentemente reportadas para cloridrato de granisetrona são cefaleia e constipação que podem
ser passageiras.
A seguinte tabela de reações adversas é proveniente de estudos clínicos e dados de pós-comercialização associados à
cloridrato de granisetrona. As frequências foram definidas como: muito comum ≥ 1/10, comum ≥ 1/100 e < 1/10,
incomum ≥ 1/1.000 e < 1/100, raro ≥ 1/10.000 e < 1/1.000 e muito raro < 1/10.000.
Tabela 1 – Lista de reações adversas
Distúrbios do sistema imune
Incomum Reações de hipersensibilidade, ex. anafilaxia, urticária.
Distúrbios do sistema nervoso
Muito comum Cefaleia.
Incomum Síndrome de serotonina.
Distúrbios cardíacos
Incomum Prolongamento do intervalo QT.
Distúrbios gastrintestinais
Muito comum Constipação.
Distúrbios hepatobiliares
Comum Aumento de transaminases hepáticas*.
Distúrbio de pele e tecido subcutâneo
Incomum Rash.
*Ocorreu em frequência similar nos pacientes que receberam a terapia comparativa.
Nos estudos pré-clínicos e clínicos realizados, cloridrato de granisetrona foi geralmente bem tolerado.
Como ocorre com outros fármacos da mesma classe, cefaleia e constipação intestinal foram observadas. Casos de reações
de hipersensibilidade, incluindo rash cutâneo e anafilaxia, também foram relatados. Elevações dos níveis de transaminases
hepáticas foram observadas e em frequência similar em pacientes sob terapia comparativa.
Nos estudos pré-clínicos e clínicos não houve qualquer relato de ocorrência de trombocitopenia. Nas informações de
segurança pós-comercialização com uso do produto por mais de 4 milhões de pacientes, houve relato da ocorrência de 2
casos de trombocitopenia. Os dados dessa experiência pós-comercialização sobre a segurança do produto foram
compatíveis com as informações de segurança obtidas nos estudos clínicos.
“Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA,
disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.”