Bula do Constante para o Profissional

CONSTANTE®

(alprazolam)

União Química Farmacêutica Nacional S/A

Comprimido

0,25 mg, 0,50 mg e 1,0 mg

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alprazolam

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES:

Comprimido 0,25 mg: embalagem contendo 30 comprimidos;

Comprimido 0,50 mg: embalagem contendo 30 comprimidos;

Comprimido 1,0 mg: embalagem contendo 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido de 0,25 mg contém:

alprazolam ....................................................................................................................... 0,25 mg

Excipientes: dióxido de silício, docusato de sódio, benzoato de sódio, lactose monoidratada, corante azul indigotina, amido, celulose

microcristalina e estearato de magnésio.

Cada comprimido de 0,5 mg contém:

alprazolam ....................................................................................................................... 0,50 mg

Excipientes: dióxido de silício, docusato de sódio, benzoato de sódio, lactose monoidratada, corante óxido de ferro amarelo, amido, celulose

Cada comprimido de 1,0 mg contém:

alprazolam ........................................................................................................................ 1,0 mg

Excipientes: dióxido de silício, docusato de sódio, benzoato de sódio, amido, lactose monoidratada, celulose microcristalina e estearato de

magnésio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

CONSTANTE (alprazolam) é indicado no tratamento de transtornos de ansiedade.

CONSTANTE não deve ser administrado como substituição do tratamento apropriado de psicose.

Os sintomas de ansiedade podem variavelmente incluir: ansiedade, tensão, medo, apreensão, intranquilidade, dificuldades de concentração,

irritabilidade, insônia e/ou hiperatividade neurovegetativa, resultando em manifestações somáticas variadas.

CONSTANTE também é indicado no tratamento dos transtornos de ansiedade associados com outras manifestações, como a abstinência ao

álcool.

CONSTANTE também está indicado no tratamento do transtorno do pânico, com ou sem agorafobia, cuja principal característica é a crise de

pânico não esperada, um ataque súbito de apreensão intensa, medo ou terror.

Estudos clínicos

Transtornos de ansiedade

O alprazolam foi comparado ao placebo em estudos duplo-cegos (doses de até 4 mg/dia) em pacientes com um diagnóstico de ansiedade ou

ansiedade associada a sintomas de depressão. O alprazolam foi significativamente melhor do que o placebo para cada período de avaliação

destes estudos de 4 semanas, conforme a observação de vários instrumentos psicométricos, como a Escala de Impressão Clínica Global do

Médico, Escala de Hamilton de Ansiedade, Escala de Impressão Clínica Global do Paciente e Escala de Autoavaliação dos Sintomas.

Transtorno do pânico

Três estudos de curto prazo (de até 10 semanas), duplo-cegos, controlados por placebo, dão suporte ao uso de alprazolam no tratamento do

transtorno de pânico, conforme diagnóstico estabelecido utilizando-se o critério do DSM-III-R para este transtorno.

A dose média de alprazolam foi de 5-6 mg/dia em dois destes estudos, e as doses foram fixadas em 2 e 6 mg/dia no terceiro estudo. Em todos

os três estudos clínicos, alprazolam foi superior ao placebo na variável definida como “o número de pacientes com nenhum ataque de

pânico” (37 a 83% dos pacientes alcançaram este critério), bem como na variável sobre o escore de melhora global. Em dois destes estudos,

alprazolam foi superior ao placebo na mudança do número de ataques de pânico por semana em comparação à linha de base (que variou de

3,3 a 5,2) e também na escala de fobia. Um terceiro subgrupo de pacientes que melhoraram com alprazolam durante o tratamento de curto

prazo continuou em um estudo aberto de até 8 meses, sem perda aparente do benefício do medicamento.

Referências bibliográficas

- ELIE, R.; LAMONTAGNE, Y. Alprazolam and Diazepam in the Treatment of Generalized Anxiety. Journal of Clinical

Psychopharmacology, v. 4, n. 3, 1984.

- ANDERSCH et al. Efficacy and safety of alprazolam, imipramine and placebo in treating panic disorder. A Scandinavian multicenter

study. Acta Psychiatrica Scandinavica, v. 83, n. 365, p. 18-27, 1984.

- SHEEHAN, D. V.; RAJ, A. B.; HARNETT-SHEEHAN, K.; SOTO, S.; KNAPP, E. The relative efficacy of high-dose buspirone and

alprazolam in the treatment of panic disorder: a double-blind placebo-controlled study. Acta Psychiarica Scandinavica, v. 88, n.1, p. 1-11.

- LYDIARD, R.; LESSER, I; BALLENGER, J; RUBIN, R.; LARAIA, M.; DUPONT, R. A Fixed-Dose Study of Alprazolam 2 mg,

Alprazolam 6 mg, and Placebo in Panic Disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology, v. 12, n. 2, 1992.

Propriedades farmacodinâmicas

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CONSTANTE contém alprazolam, de nome químico 8-cloro-1-metil-6-fenil-4H-s-triazolo-(4,3-alfa) (1,4) benzodiazepina, triazolo análogo

da classe de 1,4-benzodiazepínicos que atuam no sistema nervoso central.

Esses fármacos, presumivelmente, exercem seus efeitos através da ligação com receptores estéreo específicos em vários locais no sistema

nervoso central. O mecanismo de ação exato é desconhecido. Clinicamente, todos os benzodiazepínicos causam um efeito depressor,

relacionado com a dose, que varia de um comprometimento leve do desempenho de tarefas à hipnose.

Propriedades farmacocinéticas

Após a administração oral, o alprazolam é rapidamente absorvido. Os picos de concentração plasmática ocorrem em 1 a 2 horas após a

administração. As concentrações plasmáticas são proporcionais às doses administradas; dentro do intervalo posológico de 0,5 mg a 3,0 mg,

foram observados picos de 8,0 a 37 ng/mL. Com a utilização de uma metodologia de ensaio específico, foi observado que a meia-vida de

eliminação plasmática média do alprazolam é de aproximadamente 11,2 horas (variando entre 6,3 – 26,9 h) em adultos saudáveis.

Os metabólitos predominantes são alfa-hidroxi-alprazolam e uma benzofenona derivada do alprazolam. A atividade biológica do alfa-

hidroxi-alprazolam é aproximadamente metade da atividade biológica do alprazolam.

O metabólito benzofenona é essencialmente inativo. Os níveis plasmáticos desses metabólitos são extremamente baixos, o que impede a

descrição precisa da farmacocinética. Entretanto, suas meias-vidas parecem ter a mesma ordem de magnitude que a do alprazolam. O

alprazolam e seus metabólitos são excretados principalmente através da urina.

A capacidade do alprazolam de induzir os sistemas de enzimas hepáticas em humanos ainda não foi determinada.

Entretanto, essa não é uma propriedade dos benzodiazepínicos em geral. Além disso, o alprazolam não afetou os níveis plasmáticos de

protrombina ou varfarina em voluntários do sexo masculino que receberam a varfarina sódica por via oral.

In vitro, a ligação do alprazolam às proteínas séricas humanas é de 80%.

Foram relatadas alterações na absorção, distribuição, metabolismo e excreção dos benzodiazepínicos em uma variedade de doenças,

incluindo alcoolismo, insuficiência hepática e insuficiência renal. Também foram demonstradas alterações em pacientes geriátricos. Em

indivíduos idosos sadios, foi observado que a meia-vida média do alprazolam é de 16,3 horas (variando de 9,0 – 26,9 horas; n=16),

comparado a 11,0 horas (variando de 6,6 – 15,8 horas; n=16) em indivíduos adultos sadios. Em pacientes com doença alcoólica do fígado, a

meia-vida do alprazolam variou de 5,8 – 65,3 horas (média de 19,7 horas; n=17); quando comparado a 6,3 – 26,9 horas em indivíduos sadios

(média: 11,4 horas; n=17). Em um grupo de indivíduos obesos a meia-vida do alprazolam variou entre 9,9 e 40,4 horas (média de 21,8 horas;

n=12); quando comparado a indivíduos sadios, cuja variação foi de 6,3 – 15,8 horas (média de 10,6 horas, n=12).

Devido à semelhança com outros benzodiazepínicos, presume-se que o alprazolam atravesse a placenta e seja excretado pelo leite materno.

Dados de segurança pré-clínica

Mutagênese, carcinogênese, fertilidade e efeitos oculares

O alprazolam não foi mutagênico no teste de micronúcleo em ratos em doses de até 100 mg/kg, que é uma dose 500 vezes a dose diária

máxima de 10 mg/dia recomendada para humanos. O alprazolam também não foi mutagênico no ensaio de eluição alcalina/lesão de DNA ou

ensaio de Ames.

Não foram observadas evidências de potencial carcinogênico nos estudos de bioensaio de 2 anos do alprazolam em ratos que receberam

doses de até 30 mg/kg/dia (150 vezes a dose diária máxima recomendada para humanos – 10 mg/dia) e em camundongos que receberam

doses de até 10 mg/kg/dia (50 vezes a dose diária máxima recomendada para seres humanos).

O alprazolam não produziu comprometimento da fertilidade em ratos em doses de até 5 mg/kg/dia, que são 25 vezes a dose diária máxima de

10 mg/dia recomendada para humanos.

Quando ratos foram tratados oralmente com alprazolam, 3, 10 e 30 mg/kg/dia (15 a 150 vezes a dose humana máxima recomendada diária de

10 mg/dia) por dois anos, uma tendência para um aumento da dose relacionados no número de catarata (feminino) e vascularização (machos)

foi observada. Estas lesões não aparecem até depois de 11 meses de tratamento.

CONSTANTE é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida a esse fármaco, a outros benzodiazepínicos ou a qualquer

componente do produto, e em pacientes portadores de miastenia gravis ou glaucoma de ângulo estreito agudo.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos de idade.

CONSTANTE é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser

utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Gerais

Recomenda-se atenção especial no tratamento de pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Habituação e dependência emocional/física podem ocorrer com benzodiazepínicos, inclusive com CONSTANTE.

Assim como com todos os benzodiazepínicos, o risco de dependência aumenta com doses maiores e utilização em longo prazo, e é ainda

maior em pacientes com história de alcoolismo ou abuso de drogas.

Sintomas de abstinência ocorreram após diminuição rápida ou descontinuação abrupta de benzodiazepínicos, inclusive de CONSTANTE.

Esses sintomas podem variar de leve disforia e insônia a uma síndrome mais importante, que pode incluir cãibras musculares e cólicas

abdominais, vômitos, sudorese, tremores e convulsões.

Adicionalmente, crises epilépticas ocorreram com a diminuição rápida ou descontinuação abrupta do tratamento com alprazolam (ver

“Descontinuação do tratamento” no item “8. Posologia e modo de usar”).

Transtornos do pânico têm sido associados a transtornos depressivos maiores primários e secundários e a relatos aumentados de suicídio

entre pacientes não tratados. Dessa forma, deve-se ter cautela quando doses mais altas de alprazolam forem utilizadas no tratamento de

pacientes com transtornos do pânico, a exemplo do que ocorre no tratamento de pacientes deprimidos com fármacos psicotrópicos ou

naqueles em que há razões para se presumir planos ou pensamentos suicidas ocultos.

A administração a pacientes suicidas ou gravemente deprimidos deve ser realizada com as devidas precauções e com a prescrição de doses

apropriadas.

Episódios de hipomania e mania têm sido relatados em associação com o uso de alprazolam em pacientes com depressão.

A utilização de alprazolam não foi estabelecida em certos tipos de depressão (ver item “1. Indicações”).

Se CONSTANTE for combinado a outros agentes psicotrópicos ou anticonvulsivantes, deve-se considerar cuidadosamente a farmacologia

dos agentes a serem empregados, particularmente, tratando-se de agentes que possam potencializar a ação dos benzodiazepínicos (ver item

“6. Interações medicamentosas”).

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O médico deve reavaliar periodicamente a utilidade do medicamento para cada paciente.

CONSTANTE não deve ser empregado como substituto ao tratamento adequado para psicose (ver item “1. Indicações”).

Os pacientes devem ser advertidos para não ingerirem simultaneamente bebidas alcoólicas e outros fármacos depressores do sistema nervoso

central durante o tratamento com CONSTANTE (ver item “6. Interações medicamentosas”).

Uso durante a gravidez

Os dados relacionados à teratogenicidade e aos efeitos sobre o desenvolvimento e o comportamento pós-natais após tratamento com

benzodiazepínicos são inconsistentes. Existem evidências de alguns estudos iniciais com outros membros da classe dos benzodiazepínicos

em que a exposição in utero pode estar associada a malformações. Estudos posteriores com fármacos da classe dos benzodiazepínicos não

forneceram evidência clara de qualquer tipo de defeito. Há descrições de crianças expostas a benzodiazepínicos durante o fim do terceiro

trimestre de gestação ou durante o parto que apresentaram tanto a síndrome da criança hipotônica (floppy infant syndrome) quanto sintomas

neonatais de retirada do fármaco. Se CONSTANTE for utilizado durante a gravidez, ou se a paciente engravidar enquanto estiver utilizando

CONSTANTE, ela deve ser informada do dano potencial ao feto.

Uso durante a lactação

As concentrações de benzodiazepínicos, inclusive de alprazolam, são baixas no leite materno. No entanto, não se deve amamentar durante a

utilização de CONSTANTE.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Os pacientes devem ser advertidos sobre o uso de alprazolam durante a condução de veículos ou iniciar outras atividades perigosas até que

seja provado que eles não se tornem debilitados ao receber o medicamento.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar

prejudicadas.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

A segurança e a eficácia de alprazolam em indivíduos com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Recomenda-se cautela ao tratar pacientes com alteração de função renal ou hepática.

Os pacientes idosos são mais sensíveis aos efeitos dos benzodiazepínicos. Eles apresentam elevadas concentrações plasmáticas de alprazolam

devido à redução do clearance do medicamento quando comparado à população jovem que recebeu a mesma dose. Recomenda-se que a dose

seja limitada à menor dose eficaz para evitar o desenvolvimento de ataxia ou hipersedação, que pode ser um problema particular em

Os benzodiazepínicos, incluindo o alprazolam, produzem efeitos depressores aditivos do sistema nervoso central, quando coadministrados

com álcool ou outros fármacos que produzem depressão do sistema nervoso central.

Podem ocorrer interações farmacocinéticas quando alprazolam é administrado com fármacos que interferem no seu metabolismo. Compostos

que inibem determinadas enzimas hepáticas (particularmente o citocromo P4503A4) podem aumentar a concentração de alprazolam e

acentuar sua atividade. Os dados obtidos a partir de estudos clínicos com alprazolam, estudos in vitro com alprazolam e estudos clínicos com

fármacos metabolizados similarmente ao alprazolam mostram interações de variados graus e possibilidade de interação com alprazolam para

uma quantidade de fármacos. Baseando-se no grau de interação e no tipo de dados disponíveis, recomenda-se o seguinte:

- a coadministração de alprazolam com cetoconazol, itraconazol e outros antifúngicos azólicos não é recomendada;

- recomenda-se cautela e consideração de redução da dose quando alprazolam é coadministrado com nefazodona, fluvoxamina e cimetidina;

- também se recomenda cautela quando alprazolam é coadministrado com fluoxetina, propoxifeno, anticoncepcionais orais, diltiazem, ou

antibióticos macrolídeos como eritromicina e troleandomicina;

- as interações envolvendo inibidores da protease do HIV (por exemplo, ritonavir) e alprazolam são complexas e dependentes do tempo.

Baixas doses de ritonavir resultaram em grande alteração do clearance de alprazolam, prolongaram sua meia-vida de eliminação e

aumentaram seus efeitos clínicos. No entanto, sob exposição prolongada ao ritonavir, a CYP3A compensou essa inibição. Essa interação

torna necessário um ajuste de dose ou descontinuação do alprazolam.

- aumento nas concentrações de digoxina tem sido reportado quando alprazolam é administrado, especialmente em idosos (> 65 anos de

idade). Pacientes que recebem alprazolam e digoxina devem portanto ser monitorados em relação à sinais e sintomas relacionados à

toxicidade da digoxina

Manter o produto em sua embalagem original e conservar em temperatura ambiente (entre 15° e 30°C); proteger da umidade.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação (vide cartucho).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico (0,25 mg): comprimido azul, circular, biconvexo, vincado.

Aspecto físico (0,50 mg): comprimido amarelo, circular, biconvexo, vincado.

Aspecto físico (1,0 mg): comprimido branco, circular, biconvexo, vincado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Cada comprimido de 0,25 mg, 0,50 mg e 1,0 mg de CONSTANTE contém o equivalente a 0,25 mg, 0,50 mg e 1,0 mg de alprazolam,

respectivamente.

Uso em adultos

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A dose ótima de CONSTANTE deve ser individualizada com base na gravidade dos sintomas e na resposta individual do paciente. A dose

habitual (vide quadro) é suficiente para as necessidades da maioria dos pacientes. Nos pacientes que requeiram doses mais elevadas, essas

devem ser aumentadas com cautela, a fim de evitar reações adversas. Em geral, os pacientes que não tenham sido previamente tratados com

medicamentos psicotrópicos necessitarão de doses menores que aqueles previamente tratados com tranquilizantes menores, antidepressivos

ou hipnóticos.

Uso em crianças

A segurança e a eficácia de alprazolam em indivíduos com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Uso em pacientes idosos ou debilitados

Recomenda-se usar a menor dose eficaz para os pacientes idosos ou debilitados para evitar sedação excessiva ou ataxia (vide quadro).

Duração do tratamento

Os dados disponíveis corroboram a utilização da medicação por até 6 meses para transtornos ansiosos e por até 8 meses no tratamento dos

transtornos de pânico.

Descontinuação do tratamento

Para descontinuar o tratamento com CONSTANTE, a dose deve ser reduzida lentamente, conforme prática médica adequada. É sugerido que

a dose diária de CONSTANTE seja reduzida em não mais que 0,5 mg a cada 3 dias. Alguns pacientes podem necessitar de redução de dose

ainda mais lenta (ver item “5. Advertências e precauções”).

Dosagem recomendada

Indicação Dose inicial * Limites da dose habitual

Transtornos de ansiedade 0,25 mg a 0,5 mg, administrados 3 vezes

ao dia

0,5 mg a 4,0 mg ao dia, administrados em doses

divididas.

Transtorno do pânico 0,5 mg a 1,0 mg antes de dormir ou 0,5

mg, administrados 3 vezes ao dia

A dose deve ser ajustada à resposta do paciente.

Os ajustes de dose devem ser aumentados no

máximo 1 mg a cada 3 ou 4 dias. Com

CONSTANTE, doses adicionais podem ser

acrescentadas até que seja alcançada uma

posologia de 3 ou 4 vezes diariamente.

A dose média em um grande estudo multi

clínico foi 5,7 ± 2,27 mg, com pacientes

necessitando, ocasionalmente, de um máximo

de 10 mg diariamente.

Pacientes geriátricos ou na presença de

condições debilitantes

0,25 mg administrados 2 ou 3 vezes ao

dia

0,5 mg a 0,75 mg ao dia, administrados em

doses divididas; podem ser gradualmente

aumentadas, se necessário e tolerado.

*Se ocorrerem efeitos colaterais, a dose deve ser diminuída.

Este medicamento não deve ser mastigado.

Dose omitida

Caso o paciente esqueça de utilizar CONSTANTE no horário estabelecido, deve fazê-lo assim que lembrar.

Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima dose, deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar a próxima. Neste caso,

o paciente não deve utilizar a dose duplicada para compensar doses esquecidas.

O esquecimento de dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

Os eventos adversos de CONSTANTE, se presentes, geralmente são observados no início do tratamento e habitualmente desaparecem com a

continuidade do tratamento ou diminuição da dose.

Os eventos adversos associados ao tratamento com alprazolam em pacientes participantes de estudos clínicos controlados e em experiências

pós-comercialização foram os seguintes:

Tabela de reações adversas

Classe de sistema de

órgãos

Muito comum

≥ 1/10

Comum

≥ 1/100

a < 1/10

Incomum

≥ 1/1.000

a < 1/100

Raro

≥ 1/10.000

a < 1/1.000

Muito

<

1/10.000

Frequência

desconhecida (não

pode ser estimada

pelos dados

disponíveis)

Distúrbios endócrinos Hiperprolactinemia*

Distúrbios da nutrição

e do metabolismo

Diminuição do

apetite

Distúrbios

psiquiátricos

Depressão Estado de confusão,

desorientação,

diminuição da

libido, ansiedade,

insônia, nervosismo,

aumento da libido*

Mania* (ver

item “5.

Advertências e

precauções”),

alucinações*,

raiva*,

Hipomania*,

agressividade*,

hostilidade*,

pensamento anormal*

e hiperatividade

psicomotora*

5

e sensação de

cabeça vazia*

agitação*,

pensamentos

invasivos*

Distúrbios do sistema

nervoso

Sedação,

sonolência,

ataxia,

comprometimen

to da memória,

disartria, tontura

e cefaleia

Perturbação do

equilíbrio,

coordenação

anormal, distúrbios

de atenção,

hipersonia, letargia e

tremor

Amnésia Desequilíbrio

autonômico do sistema

nervoso* e distonia*

Distúrbios oculares Visão turva

gastrintestinais

Constipação e

boca seca

Náusea Distúrbios

gastrintestinais*

hepatobiliares

Hepatite*, função

hepática anormal* e

icterícia*

Distúrbios da pele e

tecido subcutâneo

Dermatite* Angioedema* e reação

de fotossensibilidade*

musculoesqueléticos,

do tecido conjuntivo e

dos ossos

Fraqueza

muscular

Distúrbios urinários e

renais

Incontinência

urinária*

Retenção urinária*

reprodutivo e da mama

Disfunção sexual* Irregularidades

menstruais*

Distúrbios gerais Fadiga e

irritabilidade

Edema periférico*

Investigações Diminuição do peso

e aumento do peso

Aumento da pressão

intraocular*

*Reações adversas identificadas pós-comercialização.

Em muitos dos relatos de casos espontâneos de efeitos comportamentais adversos, os pacientes estavam recebendo outros fármacos de ação

no sistema nervoso central concomitantemente e/ou tinham doenças psiquiátricas subjacentes. Pacientes que apresentam um distúrbio de

personalidade limítrofe, história prévia de comportamento violento ou agressivo ou abuso de bebidas alcoólicas ou outras substâncias podem

ser pacientes de risco para esses eventos. Foram relatados casos de irritabilidade, hostilidade e pensamentos invasivos durante a interrupção

da administração de alprazolam em pacientes com distúrbio de estresse pós-traumático.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em:

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.