Bula do Cozaar para o Profissional

Cozaar®

(losartana potássica), MSD

Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.

Comprimidos revestidos

50 mg

100 mg

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IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

COZAAR®

APRESENTAÇÕES

é apresentado na forma de comprimidos revestidos de 50 mg ou 100 mg de losartana potássica em caixas com 15 ou 30 comprimidos.

USO ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Ingrediente ativo:

50 mg: 50 mg de losartana potássica;

100 mg: 100 mg de losartana potássica.

Ingredientes inativos: celulose microcristalina, lactose monoidratada, amido pré-gelatinizado, estearato de magnésio, hiprolose, hipromelose,

dióxido de titânio e cera de carnaúba.

50 mg e 100 mg contêm potássio nas seguintes quantidades: 4,24 mg (0,108 mEq) e 8,48 mg (0,216 mEq), respectivamente.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Hipertensão

COZAAR®

é indicado para o tratamento da hipertensão.

é indicado para o tratamento da insuficiência cardíaca, quando o tratamento com inibidor da ECA não é mais considerado adequado.

Não é recomendada a troca do tratamento para COZAAR®

em pacientes com insuficiência cardíaca estabilizados com inibidores da ECA.

Redução do Risco de Morbidade e Mortalidade Cardiovascular em Pacientes Hipertensos com Hipertrofia Ventricular Esquerda

é indicado para reduzir o risco de morbidade e mortalidade cardiovascular avaliado pela incidência combinada de morte cardiovascular,

acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio em pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda (veja RESULTADOS DE

EFICÁCIA, Raça).

Proteção Renal em Pacientes com Diabetes Tipo 2 e Proteinúria

é indicado para retardar a progressão da doença renal avaliada pela redução da incidência combinada de duplicação da creatinina

sérica, insuficiência renal terminal (necessidade de diálise ou transplante renal) ou morte e para reduzir a proteinúria.

Em estudos clínicos, a administração em dose única diária de COZAAR®

a pacientes com hipertensão essencial leve à moderada causou reduções

estatisticamente significativas das pressões arteriais sistólica e diastólica; nos estudos clínicos, o efeito anti-hipertensivo foi mantido por até um

ano. A medida da pressão arterial no vale (24 horas após a dose) em relação à pressão no pico (5 a 6 horas após a dose) demonstrou redução da

pressão arterial relativamente uniforme nas 24 horas. O efeito anti-hipertensivo acompanhou os ritmos diurnos naturais. A redução da pressão

arterial no final do intervalo posológico foi de aproximadamente 70% a 80% do efeito observado 5 a 6 horas após a dose. A descontinuação da

losartana em pacientes hipertensos não resultou em rebote abrupto da pressão arterial. Apesar da diminuição significativa da pressão arterial, a

administração de COZAAR®

não exerceu efeito clinicamente significativo na frequência cardíaca.

A administração de 50 mg a 100 mg de COZAAR®

uma vez ao dia produz efeito anti-hipertensivo significativamente maior do que a administração

de 50 mg a 100 mg de captopril uma vez ao dia. O efeito anti-hipertensivo de COZAAR®

50 mg é semelhante ao da administração única diária de

enalapril 20 mg. O efeito anti-hipertensivo da administração única diária de 50 mg a 100 mg de COZAAR®

é comparável ao da administração

única diária de 50 mg a 100 mg de atenolol e equivalente ao da administração de 5 mg a 10 mg de felodipina de liberação prolongada em

hipertensos mais velhos (≥ 65 anos) após 12 semanas de terapia.

COZAAR®

é igualmente eficaz em pacientes hipertensos de ambos os sexos e em pacientes hipertensos mais jovens (< 65 anos) e mais velhos (≥

65 anos). A exemplo do que ocorre com outros medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina, a resposta média à monoterapia com

losartana é menor em pacientes da raça negra, embora o efeito anti-hipertensivo de COZAAR®

se manifeste em todas as raças.

Os efeitos de COZAAR®

administrado concomitantemente com diuréticos tiazídicos na redução da pressão arterial são aproximadamente aditivos.

Estudo LIFE: Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) foi um estudo de grande porte, multicêntrico, multinacional,

randômico, triplo-cego, controlado com medicação ativa que envolveu 9.193 pacientes hipertensos com idades entre 55 e 80 anos (média de 67

anos) e hipertrofia ventricular esquerda documentada por ECG. No período basal, 1.195 (13%) pacientes apresentavam diabetes; 1.326 (14%),

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hipertensão sistólica isolada; 1.468 (17%), doença coronariana e 728 (8%), doença vascular cerebral. O objetivo do estudo foi demonstrar os efeitos

protetores cardiovasculares de COZAAR®

versus atenolol, além dos benefícios do controle da pressão arterial (medida no vale). Para atingir esse

objetivo, a meta da pressão arterial foi a mesma nos dois grupos de tratamento. Os pacientes foram distribuídos de modo randômico para receber 50

mg de COZAAR®

ou 50 mg de atenolol uma vez ao dia. Quando a meta da pressão arterial (< 140/90 mmHg) não era atingida, adicionava-se, em

primeiro lugar, a hidroclorotiazida (12,5 mg) e, se necessário, aumentava-se a dose de COZAAR®

ou de atenolol para 100 mg uma vez ao dia. Se

ainda fosse necessário para atingir a meta, eram feitas outras modificações do esquema terapêutico (por exemplo, aumento da dose de

hidroclorotiazida para 25 mg ou adição de outro tratamento diurético ou de bloqueadores dos canais de cálcio, alfabloqueadores ou agentes de ação

central). A adição de inibidores da ECA, antagonistas da angiotensina II ou betabloqueadores não foi permitida.

Nos dois grupos de tratamento, a pressão arterial foi significativamente reduzida para níveis semelhantes e uma proporção semelhante de pacientes

atingiu a meta da pressão arterial. A duração média do período de acompanhamento foi de 4,8 anos.

O desfecho primário foi o composto de morbidade e mortalidade cardiovasculares, avaliado pela redução da incidência combinada de morte

cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio. Os resultados mostraram que o tratamento com COZAAR®

resultou em 13,0% de

redução do risco (p= 0,021) em comparação com o atenolol para os pacientes que atingiram o desfecho primário composto (veja a figura 1).

Figura 1. Estimativas de Kaplan-Meier do desfecho primário composto de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio

nos grupos que receberam COZAAR®

e atenolol, ajustadas para o escore de risco de Framingham e o grau de hipertrofia ventricular esquerda ao

ECG no período basal.

O tratamento com COZAAR®

reduziu o risco de acidente vascular cerebral em 25% comparativamente ao atenolol (p= 0,001). As taxas de morte

cardiovascular e de infarto do miocárdio não foram significativamente diferentes entre os grupos de tratamento. O efeito de COZAAR®

no

desfecho primário composto aparentemente foi superior e além dos efeitos benéficos do controle da pressão arterial apenas (veja tabela a seguir).

DESFECHOS DO ESTUDO LIFE

Resultado

(N=

4.605)

Taxa*

Atenolol

(N= 4.588)

Taxa* Redução do Risco** Valor de p

n (%) n (%)

Desfecho Primário Composto 508 (11%) 23,8 588 (13%) 27,9 13% 0,021

Componentes do Objetivo Composto Primário

Mortalidade Cardiovascular 204 (4%) 9,2 234 (5%) 10,6 11% 0,206

Acidente Vascular Cerebral 232 (5%) 10,8 309 (7%) 14,5 25% 0,001

Infarto do Miocárdio 198 (4%) 9,2 188 (4%) 8,7 -7% 0,491

*Por 1.000 pacientes-anos de acompanhamento.

**Ajustada para o escore de risco de Framingham e o grau de HVE ao ECG no período basal.

Os outros desfechos clínicos do estudo LIFE foram: mortalidade por todas as causas, hospitalização por insuficiência cardíaca ou angina pectoris,

procedimentos de revascularização coronariana ou periférica e parada cardíaca com ressuscitação. Não ocorreram diferenças significativas entre os

grupos de tratamento nas taxas desses desfechos. Os pacientes que receberam COZAAR®

apresentaram redução significativamente maior dos

índices de hipertrofia ventricular esquerda no ECG em comparação com os pacientes que receberam atenolol.

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versus atenolol na morbimortalidade cardiovascular foram examinados em subgrupos de pacientes com histórico de

diabetes mellitus (n= 1.195) ou hipertensão sistólica isolada (HSI) (n= 1.326) no período basal. Em relação ao desfecho primário composto, os

resultados observados nesses subgrupos foram compatíveis com o benefício do tratamento com COZAAR®

observado na população global do

estudo: observou-se redução de 24% do risco (p= 0,03) nos pacientes com diabetes e de 25% (p= 0,06) nos pacientes com hipertensão sistólica

isolada. Compatível com os resultados observados na população global, a redução do risco de acidente vascular cerebral foi um importante fator

contribuinte para o benefício observado nos pacientes com diabetes ou HSI.

Raça: com base no estudo LIFE, os benefícios de COZAAR®

sobre a morbidade e a mortalidade cardiovasculares em comparação com os do

atenolol não se aplicam a pacientes negros com hipertensão e hipertrofia ventricular esquerda, embora os dois esquemas de tratamento tenham

reduzido de forma eficaz a pressão arterial nessa população de pacientes. No estudo LIFE, COZAAR®

diminuiu o risco de morbidade e

mortalidade cardiovasculares em comparação com o atenolol em pacientes hipertensos não negros com hipertrofia ventricular esquerda (n= 8.660)

conforme medido pelo desfecho primário de incidência combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio (p=

0,003). Nesse estudo, entretanto, o risco de apresentar o desfecho primário composto foi menor em pacientes negros que receberam atenolol em

comparação com os que receberam COZAAR®

(p= 0,03). No subgrupo de pacientes negros (n= 533; 6% dos pacientes do estudo LIFE), ocorreram

29 desfechos primários entre os 263 pacientes do grupo do atenolol (11%, 25,9/1.000 pacientes-anos) e 46 entre os 270 pacientes (17%, 41,8/1.000

pacientes-anos) do grupo do COZAAR®

.

Nesse estudo, COZAAR®

em geral foi bem tolerado e seu perfil de tolerabilidade foi superior ao do atenolol, conforme evidenciado pela incidência

significativamente mais baixa de descontinuações por efeitos adversos.

Estudo RENAAL: o estudo Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartana (RENAAL) foi um estudo

mundial de grande porte, multicêntrico, com distribuição randômica, controlado com placebo e duplo-cego que envolveu 1.513 pacientes com

diabetes tipo 2 e proteinúria (751 receberam COZAAR®

), com ou sem hipertensão. O objetivo do estudo foi demonstrar os efeitos protetores renais

de COZAAR®

além dos benefícios do controle da pressão arterial apenas. Para atingir esse objetivo, a meta da pressão arterial foi a mesma nos dois

grupos de tratamento. Os pacientes com proteinúria e creatinina sérica entre 1,3 e 3,0 mg/dL foram distribuídos de modo randômico para receber

50 mg de COZAAR®

uma vez ao dia, titulados de acordo com a resposta da pressão arterial, ou placebo e tratamento anti-hipertensivo

convencional, excluindo-se inibidores da ECA e antagonistas da angiotensina II. Os pesquisadores foram orientados a titular o medicamento de

estudo para 100 mg uma vez ao dia, conforme apropriado; 72% dos pacientes tomaram a dose diária de 100 mg durante a maior parte do tempo em

que receberam o medicamento de estudo. Em ambos os grupos, quando necessário, puderam ser adicionados outros agentes anti-hipertensivos

(diuréticos, bloqueadores dos canais de cálcio, alfa ou betabloqueadores e agentes de ação central). Os pacientes foram acompanhados por até

4,6 anos (média de 3,4 anos).

O desfecho primário do estudo foi o desfecho composto de duplicação da creatinina sérica, insuficiência renal terminal (necessidade de diálise ou

transplante) ou morte. Os resultados mostraram que o tratamento com COZAAR®

(327 eventos) em comparação com o placebo (359 eventos)

resultou em redução do risco de 16,1% (p= 0,022) para os pacientes que atingiram o desfecho primário composto. Os resultados também

demonstraram redução significativa do risco no grupo tratado com COZAAR®

em relação aos seguintes componentes individuais e combinados do

desfecho primário: 25,3% de redução do risco de duplicação da creatinina sérica (p= 0,006), 28,6% de redução do risco de insuficiência renal

terminal (p= 0,002), 19,9% de redução do risco de insuficiência renal terminal ou morte (p= 0,009) e 21% de redução do risco de duplicação da

creatinina sérica ou de insuficiência renal terminal (p= 0,010). A taxa de morte por todas as causas não foi significativamente diferente entre os

dois grupos de tratamento.

Os desfechos secundários do estudo foram: alteração da proteinúria, taxa de progressão da nefropatia e o composto de morbimortalidade de causas

cardiovasculares (hospitalização por insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, revascularização, acidente vascular cerebral, hospitalização por

angina instável ou morte cardiovascular). Os resultados mostraram redução média de 34,3% do nível de proteinúria no grupo do COZAAR®

(p<

0,001). O tratamento com COZAAR®

reduziu a taxa de declínio da função renal durante a fase crônica do estudo em 13,9%, p= 0,003 (taxa média

de declínio de 18,5%, p= 0,01), conforme medido pela recíproca da concentração sérica de creatinina. Não houve diferença significativa entre o

grupo que recebeu COZAAR®

(247 eventos) e o grupo placebo (268 eventos) no desfecho composto de morbimortalidade cardiovascular, embora o

estudo não tenha sido desenhado para detectar esse efeito.

em geral foi bem tolerado, conforme evidenciado pela incidência semelhante de descontinuações por efeitos adversos em

comparação com placebo.

Estudos ELITE I e ELITE II: no estudo ELITE, com 48 semanas de duração, que envolveu 722 pacientes com insuficiência cardíaca (Classe II-

IV da NYHA), não foram observadas diferenças no desfecho primário de disfunção renal persistente entre os pacientes que receberam COZAAR®

e os que receberam captopril. A observação não esperada do benefício superior de COZAAR®

na redução do risco de morte em relação ao captopril

no estudo ELITE não foi confirmada no estudo de sobrevida definitivo, ELITE II, descrito a seguir.

Em um estudo que envolveu pacientes com insuficiência cardíaca, desenhado para avaliar prospectivamente a mortalidade (ELITE II), comparou-

se um esquema com 50 mg de COZAAR®

em dose única diária (dose inicial de 12,5 mg titulada para 25 mg e 50 mg 1x/dia) a um esquema

contendo 50 mg de captopril, 3x/dia (dose inicial de 12,5 mg titulada para 25 mg e 50 mg 3x/dia). Nesse estudo (n= 3.152), pacientes com

insuficiência cardíaca (Classe II-IV da NYHA) foram acompanhados durante dois anos aproximadamente (mediana de acompanhamento de 1,5

ano) para avaliar se COZAAR®

era superior ao captopril na redução da mortalidade por todas as causas. O desfecho primário não mostrou

diferença estatisticamente significativa entre COZAAR®

e captopril na redução da mortalidade por todas as causas (17,7% para o COZAAR®

e

15,9% para o captopril, p= 0,16). O desfecho secundário não mostrou diferença estatisticamente significativa na redução de morte súbita de origem

cardíaca e/ou parada cardíaca com ressuscitação (9,0% para COZAAR®

e 7,3% para captopril, p= 0,08). O desfecho terciário de mortalidade por

todas as causas e/ou hospitalizações por todas as causas não mostrou diferença estatisticamente significativa entre COZAAR®

e captopril (47,7%

para COZAAR®

e 44,9% para captopril, p= 0,18). Em geral, os outros desfechos de morbidade e de mortalidade, incluindo melhora da classe

funcional de acordo com a classificação da NYHA, não foram diferentes entre os grupos de tratamento.

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Nesses dois estudos clínicos controlados em pacientes com insuficiência cardíaca, COZAAR®

em geral foi bem tolerado e seu perfil de

tolerabilidade foi superior ao do captopril, conforme avaliado pela incidência significativamente mais baixa de descontinuações por efeitos

adversos e incidência significativamente mais baixa de tosse.

Farmacologia Clínica

COZAAR®

, o primeiro de uma nova classe de agentes para o tratamento da hipertensão e da insuficiência cardíaca, é um antagonista do receptor

(tipo AT1) da angiotensina II. COZAAR®

também reduz o risco combinado de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto do

miocárdio em pacientes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda e oferece proteção renal para pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria.

Mecanismo de Ação

A angiotensina II, um potente vasoconstritor, é o principal hormônio ativo do sistema renina-angiotensina e o maior determinante da fisiopatologia

da hipertensão. A angiotensina II liga-se ao receptor AT1 encontrado em muitos tecidos (por exemplo, músculo liso vascular, glândulas adrenais,

rins e coração) e desencadeia várias ações biológicas importantes, incluindo vasoconstrição e liberação de aldosterona. A angiotensina II também

estimula a proliferação de células musculares lisas. Foi identificado um segundo receptor da angiotensina II (subtipo AT2), mas sua função na

homeostase cardiovascular é desconhecida.

A losartana é um composto sintético potente, ativo por via oral. De acordo com bioensaios de ligação e farmacologia, a losartana liga-se

seletivamente ao receptor AT1. In vitro e in vivo, tanto a losartana como seu metabólito ácido carboxílico farmacologicamente ativo (E-3174)

bloqueiam todas as ações fisiologicamente relevantes da angiotensina II, independentemente da fonte ou da via de síntese. Diferentemente de

alguns antagonistas peptídicos da angiotensina II, a losartana não apresenta efeitos agonistas.

A losartana liga-se seletivamente ao receptor AT1 e não se liga ou bloqueia outros receptores de hormônios ou canais iônicos importantes na

regulação cardiovascular. Além disso, a losartana não inibe a ECA (cininase II), a enzima que degrada a bradicinina. Consequentemente, os efeitos

não relacionados diretamente ao bloqueio do receptor AT1, como a potencialização dos efeitos mediados pela bradicinina ou o desenvolvimento de

edema (losartana: 1,7%; placebo: 1,9%), não estão associados à losartana.

Absorção

Após a administração oral, a losartana é bem absorvida e sofre metabolismo de primeira passagem, formando um metabólito ácido carboxílico

ativo e outros metabólitos inativos. A biodisponibilidade sistêmica dos comprimidos de losartana é de aproximadamente 33%. As concentrações

máximas médias de losartana e de seu metabólito ativo são atingidas em 1 hora e em 3 a 4 horas, respectivamente. Não houve efeito clinicamente

significativo no perfil da concentração plasmática de losartana quando o fármaco foi administrado com uma refeição-padrão.

Distribuição

Tanto a losartana como seu metabólito ativo apresentam taxa de ligação a proteínas plasmáticas > 99%, principalmente com a albumina. O volume

de distribuição da losartana é de 34 litros. Estudos em ratos indicam que a losartana praticamente não atravessa a barreira hematoencefálica.

Metabolismo

Aproximadamente 14% da dose de losartana administrada por via intravenosa ou oral é convertida em seu metabólito ativo. Após a administração

intravenosa ou oral de losartana potássica marcada com 14

C, a radioatividade plasmática circulante principal é atribuída à losartana e ao seu

metabólito ativo. Observou-se conversão mínima de losartana ao seu metabólito ativo em aproximadamente 1% dos indivíduos estudados.

Além do metabólito ativo, são formados metabólitos inativos, incluindo dois principais, formados por hidroxilação da cadeia lateral butílica, e um

secundário, um glucuronídeo N-2 tetrazol.

Eliminação

A depuração plasmática da losartana e de seu metabólito ativo é de aproximadamente 600 mL/min e 50 mL/min, respectivamente. A depuração

renal da losartana e de seu metabólito ativo é de aproximadamente 74 mL/min e 26 mL/min, respectivamente. Quando a losartana é administrada

por via oral, aproximadamente 4% da dose é excretada inalterada na urina e 6%, na forma de metabólito ativo. As farmacocinéticas da losartana e

de seu metabólito ativo são lineares com doses de losartana potássica de até 200 mg, administradas por via oral.

Após a administração oral, as concentrações plasmáticas da losartana e de seu metabólito ativo diminuem poliexponencialmente, com meia-vida

final de aproximadamente 2 horas e de 6 a 9 horas, respectivamente. Durante a administração da dose única diária de 100 mg, a losartana e seu

metabólito ativo não se acumulam significativamente no plasma.

Tanto a excreção biliar como a urinária contribui para a eliminação de losartana e seus metabólitos. Após dose oral de losartana potássica marcada

com 14

C em humanos, aproximadamente 35% da radioatividade é recuperada na urina e 58%, nas fezes. Após dose intravenosa de losartana

potássica marcada com 14

C em humanos, aproximadamente 43% da radioatividade é recuperada na urina e 50%, nas fezes.

Farmacodinâmica

Losartana

A losartana inibe as respostas pressoras sistólica e diastólica a infusões de angiotensina II. No pico, 100 mg de losartana potássica inibem essas

respostas em aproximadamente 85%; 24 horas após a administração de doses únicas e múltiplas, a inibição é de cerca de 26%-39%.

Durante a administração de losartana, a remoção do feedback negativo da angiotensina II sobre a secreção de renina aumenta a atividade de renina

plasmática, o que resulta em aumento da angiotensina II no plasma. Durante o tratamento crônico (6 semanas) de pacientes hipertensos com 100

mg/dia de losartana, foram observados aumentos nos níveis plasmáticos de angiotensina II de aproximadamente 2-3 vezes quando ocorreram

concentrações plasmáticas máximas do fármaco. Em alguns pacientes, foram observados aumentos maiores, particularmente durante o tratamento

de curto prazo (2 semanas). No entanto, a atividade anti-hipertensiva e a supressão da concentração plasmática da aldosterona foram aparentes em

2 e 6 semanas, indicando bloqueio efetivo do receptor de angiotensina II. Após a descontinuação da losartana, os níveis de atividade de renina

plasmática (ARP) e de angiotensina II declinaram aos níveis anteriores ao tratamento em 3 dias.

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Uma vez que a losartana é um antagonista específico do receptor de angiotensina II tipo AT1, esse composto não inibe a ECA (cininase II), a

enzima que degrada a bradicinina. Em um estudo que comparou os efeitos de 20 mg e de 100 mg de losartana potássica e de um inibidor da ECA

nas respostas à angiotensina I, à angiotensina II e à bradicinina, a losartana demonstrou bloquear as respostas à angiotensina I e à angiotensina II

sem afetar as respostas à bradicinina. Esse achado é compatível com o mecanismo de ação específico de losartana. Em contrapartida, o inibidor da

ECA demonstrou bloquear as respostas à angiotensina I e aumentar as respostas à bradicinina sem alterar a resposta à angiotensina II,

proporcionando assim uma diferenciação farmacodinâmica entre a losartana e os inibidores da ECA.

As concentrações plasmáticas de losartana e seu metabólito ativo e o efeito anti-hipertensivo da losartana crescem com o aumento da dose. Como a

losartana e seu metabólito ativo são ambos antagonistas do receptor de angiotensina II, eles contribuem para o efeito anti-hipertensivo.

Em um estudo de dose única, conduzido em indivíduos do sexo masculino sadios, a administração de 100 mg de losartana potássica, sob condições

nutricionais com altos e baixos teores de sal, não alterou a taxa de filtração glomerular, o fluxo plasmático renal efetivo ou a fração de filtração. A

losartana apresentou efeito natriurético que foi mais acentuado com uma dieta pobre em sal e que pareceu não estar relacionado à inibição da

reabsorção inicial proximal de sódio. A losartana também aumentou de modo transitório a excreção urinária de ácido úrico.

Em pacientes hipertensos sem diabetes com proteinúria (≥ 2 g/24 horas) tratados durante 8 semanas, a administração de 50 mg de losartana

potássica titulada para 100 mg reduziu significativamente a proteinúria em 42%. A excreção fracionária de albumina e de IgG também foi

significativamente reduzida. Nesses pacientes, a losartana manteve a taxa de filtração glomerular e reduziu a fração de filtração.

Em hipertensas pós-menopáusicas tratadas durante 4 semanas, a losartana potássica na dose de 50 mg não apresentou efeito sobre os níveis renais

ou sistêmicos de prostaglandina.

A losartana não teve efeito sobre os reflexos autonômicos e não teve efeitos sustentados sobre a norepinefrina plasmática.

A losartana potássica, administrada em doses únicas diárias de até 150 mg, não causou alterações clinicamente importantes nos níveis de

triglicérides, colesterol total ou colesterol HDL de pacientes hipertensos em jejum. As mesmas doses de losartana não apresentaram efeito sobre os

níveis de glicemia de jejum.

Em geral, a losartana reduziu os níveis séricos de ácido úrico (geralmente < 0,4 mg/dL), efeito que persistiu com a terapia crônica. Nos estudos

clínicos controlados em pacientes hipertensos, nenhum paciente foi descontinuado em razão de elevações dos níveis séricos de creatinina ou de

potássio.

Em um estudo de 12 semanas, de desenho paralelo, conduzido em pacientes com insuficiência ventricular esquerda (Classe Funcional II-IV da New

York Heart Association), cuja maioria estava recebendo diuréticos e/ou digitálicos, a losartana potássica administrada em doses únicas diárias de

2,5 mg, 10 mg, 25 mg e 50 mg foi comparada a placebo. As doses de 25 mg e 50 mg produziram efeitos hemodinâmicos e neuro-hormonais

positivos, que foram mantidos durante todo o estudo. As respostas hemodinâmicas foram caracterizadas por aumento do índice cardíaco e reduções

de pressão capilar pulmonar, resistência vascular sistêmica, pressão arterial sistêmica média e frequência cardíaca. A ocorrência de hipotensão foi

relacionada à dose nesses pacientes com insuficiência cardíaca. Os resultados neuro-hormonais foram caracterizados por redução dos níveis

circulantes de aldosterona e norepinefrina.

COZAAR®

é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente do produto.

não deve ser administrado com alisquireno em pacientes com diabetes (veja INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Toxicidade Fetal: Uso de drogas que atuam no sistema renina-angiotensina durante o segundo e terceiro trimestre da gravidez diminui a função

renal fetal e aumenta a morbidade e morte fetal e neonatal. O oligoidrâmnio resultante pode estar associado com hipoplasia pulmonar e

deformações ósseas fetais. As potenciais reações adversas neonatais incluem deformação craniana, anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte.

Quando a gravidez for detectada, descontinue COZAAR®

o mais rápido possível (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Uso na Gravidez e

na Amamentação).

Hipersensibilidade: angioedema (veja REAÇÕES ADVERSAS).

Hipotensão e Desequilíbrio Hidroeletrolítico: em pacientes que apresentam depleção de volume intravascular (por exemplo, aqueles tratados

com altas doses de diuréticos), pode ocorrer hipotensão sintomática. Essas situações devem ser corrigidas antes da administração de COZAAR®

ou

deve-se utilizar dose inicial mais baixa (veja POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Desequilíbrios eletrolíticos são comuns em pacientes com comprometimento renal, com ou sem diabetes, e devem ser corrigidos. Em um estudo

clínico que envolveu pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria, a incidência de hipercalemia foi mais alta no grupo tratado com COZAAR®

quando comparado ao grupo placebo, entretanto poucos pacientes descontinuaram o tratamento em razão de hipercalemia (veja REAÇÕES

ADVERSAS, Achados de Testes Laboratoriais).

Insuficiência Hepática: com base nos dados de farmacocinética que demonstram aumentos significativos das concentrações plasmáticas de

losartana em pacientes com cirrose, deve-se considerar doses mais baixas para pacientes com histórico de insuficiência hepática (veja

POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Insuficiência Renal: como consequência da inibição do sistema renina-angiotensina, foram relatadas, em indivíduos suscetíveis, alterações na

função renal, inclusive insuficiência renal; essas alterações podem ser reversíveis com a descontinuação do tratamento.

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Outros fármacos que afetam o sistema renina-angiotensina podem aumentar as taxas de ureia sanguínea e de creatinina sérica em pacientes com

estenose da artéria renal bilateral ou estenose da artéria de rim único. Foram relatados efeitos semelhantes com COZAAR®

; essas alterações da

função renal podem ser reversíveis com a descontinuação do tratamento.

Insuficiência Cardíaca: o uso concomitante de COZAAR®

e de inibidores da ECA não foi adequadamente estudado.

Uso na Gravidez e na Amamentação: categoria de risco na gravidez: D. Os fármacos que atuam diretamente no sistema renina-angiotensina

podem causar danos e morte do feto em desenvolvimento. Quando houver confirmação de gravidez, descontinue o tratamento com

COZAAR®

o mais rapidamente possível.

Embora não haja experiência com a utilização de COZAAR®

em mulheres grávidas, estudos realizados com losartana potássica em animais

demonstraram danos e morte do feto e do recém-nascido; acredita-se que isso ocorra por um mecanismo farmacologicamente mediado pelos efeitos

no sistema renina-angiotensina. Em humanos, a perfusão renal fetal, que depende do desenvolvimento do sistema renina-angiotensina, começa no

segundo trimestre; assim, o risco para o feto aumenta se COZAAR®

for administrado durante o segundo ou o terceiro trimestre da gravidez.

O uso de drogas que atuam no sistema renina-angiotensina durante o segundo e terceiro trimestre da gravidez diminui a função renal fetal e

aumenta a morbidade e morte fetal e neonatal. O oligoidrâmnio resultante pode estar associado com hipoplasia pulmonar e deformações ósseas no

feto. As reações adversas neonatais potenciais incluem deformação craniana, anúria, hipotensão, insuficiência renal e morte. Quando a gravidez for

detectada, descontinue COZAAR®

o mais rápido possível.

O aparecimento destas reações é geralmente associado com o uso destes fármacos no segundo e terceiro trimestres da gravidez. A maioria dos

estudos epidemiológicos, que examinaram anormalidades fetais após a exposição a anti-hipertensivos no primeiro trimestre, não distinguiram as

drogas que afetam o sistema renina-angiotensina dos demais agentes anti-hipertensivos. O controle adequado da hipertensão durante a gravidez é

importante para otimizar os resultados tanto para a mãe quanto para o feto.

Nos raros casos em que não há alternativa apropriada para a terapia com fármacos que agem no sistema renina-angiotensina para uma determinada

paciente, informe a mãe do potencial risco para o feto. Realize ultrassonografias seriadas para avaliação do meio intra-amniótico. Se for detectado

oligoidrâmnio, descontinue COZAAR®

, a menos que seja considerado vital para a mãe. A realização de teste fetal pode ser recomendada

dependendo da semana de gestação. Pacientes e médicos devem, contudo, estar cientes de que o oligoidrâmnio pode não ser detectado antes do feto

ter sofrido dano irreversível. Os recém-nascidos com histórico de exposição in utero a COZAAR®

devem ser observados cuidadosamente a

fim de verificar a ocorrência de hipotensão, oligúria e hipercalemia.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de

suspeita de gravidez.

Não se sabe se losartana é excretada no leite humano.

Devido ao fato de que muitos fármacos são excretados no leite humano e ao potencial de efeitos adversos para o lactente, deve-se optar por

suspender a amamentação ou o tratamento com COZAAR®

, levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Uso Pediátrico: Recém-nascidos com histórico de exposição in utero a COZAAR®

: caso ocorram oligúria ou hipotensão, dar prioridade para a

manutenção da pressão arterial e perfusão renal. Exsanguineotransfusões ou diálise podem ser necessárias como um meio de reverter a hipotensão

e/ou substituir a função renal comprometida.

A segurança e a eficácia em crianças ainda não foram estabelecidas.

Uso em Idosos: nos estudos clínicos, não houve diferença relacionada à idade nos perfis de eficácia e segurança de losartana.

Dirigir e operar máquinas: não há dados que sugiram que COZAAR®

Nos estudos clínicos de farmacocinética realizados com hidroclorotiazida, digoxina, varfarina, cimetidina, fenobarbital, cetoconazol e eritromicina,

não foram identificadas interações medicamentosas de importância clínica. Houve relatos de redução dos níveis do metabólito ativo pela

rifampicina e pelo fluconazol. Não foram avaliadas as consequências clínicas dessas interações.

A exemplo do que ocorre com outros fármacos que bloqueiam a angiotensina II ou os seus efeitos, o uso concomitante de diuréticos poupadores de

potássio (como espironolactona, triantereno e amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal que contenham potássio pode resultar em

aumento do potássio sérico.

A exemplo de outros fármacos que afetam a excreção de sódio, a excreção de lítio pode ser reduzida. Por isso, deve-se monitorar com cautela os

níveis séricos de lítio, caso sais de lítio sejam administrados concomitantemente a antagonistas de receptores de angiotensina II.

Os fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), incluindo inibidores seletivos da cicloxigenase-2 (inibidores da COX-2), podem reduzir o

efeito de diuréticos e outras drogas anti-hipertensivas. Por isso, o efeito anti-hipertensivo de antagonistas de receptores de angiotensina II ou

inibidores da ECA pode ser atenuado pelos AINEs, incluindo os inibidores seletivos de COX-2.

Para alguns pacientes com função renal comprometida (por exemplo, pacientes idosos ou hipovolêmicos, incluindo aqueles em terapia diurética)

que estão em tratamento com fármacos anti-inflamatórios não esteroides, incluindo inibidores seletivos da cicloxigenase-2, a administração

concomitante de antagonistas de receptores da angiotensina II ou inibidores da ECA pode resultar em maior deterioração da função renal, incluindo

possível insuficiência renal aguda. Esses efeitos são usualmente reversíveis, portanto a combinação deve ser administrada com cautela a pacientes

com comprometimento da função renal.

O bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) com bloqueadores dos receptores da angiotensina, inibidores da ECA ou

alisquireno está associado com o aumento do risco de hipotensão, hipercalemia e alterações na função renal (incluindo insuficiência renal severa)

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quando comparado a monoterapia. Monitorar constantemente a pressão sanguínea, função renal e eletrólitos em pacientes em tratamento com

COZAAR®

e outros agentes que afetem o RAAS. Não coadministrar alisquireno com COZAAR®

em pacientes diabéticos. Evitar o uso de

alisquireno com COZAAR®

em pacientes com insuficiência renal (GFR, 60 mL/min).

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da luz.

Prazo de validade: 36 meses (COZAAR®

50 mg) e 24 meses (COZAAR®

100 mg) após a data de fabricação impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aparência:

COZAAR®

50 mg: comprimidos revestidos ovais de cor branca com a inscrição “952” de um lado e sulcado do outro.

100 mg: comprimido revestido no formato de gota de cor branca, com a inscrição “960” de um lado e plano do outro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças

COZAAR®

pode ser administrado com ou sem alimentos.

pode ser administrado com outros agentes anti-hipertensivos.

Hipertensão

Para a maioria dos pacientes, a dose usual inicial e de manutenção é de 50 mg uma vez ao dia. O efeito anti-hipertensivo máximo é alcançado 3 a 6

semanas após o início do tratamento. Alguns pacientes podem obter benefício adicional se a dose for aumentada para 100 mg uma vez ao dia.

Para pacientes com depleção de volume intravascular (por exemplo, pacientes tratados com altas doses de diuréticos), deve ser considerada uma

dose inicial de 25 mg uma vez ao dia (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Não há necessidade de ajuste posológico inicial para pacientes idosos ou para pacientes com insuficiência renal, inclusive para pacientes em

diálise. Deve ser considerada a utilização de uma dose mais baixa para pacientes com histórico de insuficiência hepática (veja ADVERTÊNCIAS

E PRECAUÇÕES).

Redução do Risco de Morbidade e Mortalidade Cardiovascular em Pacientes Hipertensos com Hipertrofia Ventricular Esquerda

A dose usual inicial de COZAAR®

é de 50 mg uma vez ao dia. Uma dose baixa de hidroclorotiazida deve ser adicionada e/ou a dose de COZAAR®

deve ser elevada para 100 mg uma vez ao dia com base na resposta da pressão arterial.

Insuficiência Cardíaca

A dose inicial de losartana potássica para pacientes com insuficiência cardíaca é de 12,5 mg uma vez ao dia. Geralmente, a dose deve ser titulada a

intervalos semanais (isto é, 12,5 mg/dia, 25 mg/dia, 50 mg/dia) até a dose usual de manutenção de 50 mg uma vez ao dia de acordo com a

tolerabilidade do paciente.

Proteção Renal em Pacientes com Diabetes Tipo 2 e Proteinúria

A dose usual inicial é de 50 mg uma vez ao dia. Essa dose pode ser aumentada para 100 mg uma vez ao dia com base na resposta da pressão

arterial. COZAAR®

pode ser administrado com outros agentes anti-hipertensivos (por exemplo, diuréticos, bloqueadores dos canais de cálcio, alfa

ou betabloqueadores e agentes de ação central) e também com insulina e outros agentes hipoglicemiantes comumente utilizados (como

sulfonilureias, glitazonas e inibidores da glucosidase).

Em estudos clínicos controlados de hipertensão, verificou-se que COZAAR®

é geralmente bem tolerado; os efeitos adversos foram, em geral, de

natureza leve e transitória e não requereram a descontinuação do tratamento. A incidência geral de efeitos colaterais relatados com COZAAR®

foi

comparável à do placebo.

Em estudos clínicos controlados de hipertensão essencial, tontura foi o único efeito adverso relatado como relacionado à medicação com incidência

superior à do placebo, em 1% ou mais dos pacientes tratados com COZAAR®

. Além disso, efeitos ortostáticos relacionados à dose foram

observados em menos de 1% dos pacientes. Raramente foi relatada erupção cutânea, embora a incidência em estudos clínicos controlados tenha

sido menor do que a do placebo.

Nesses estudos clínicos duplo-cegos e controlados sobre hipertensão essencial, as seguintes experiências adversas relatadas com COZAAR®

ocorreram em ≥ 1% dos pacientes, independentemente da relação com a medicação:

COZAAR®

(n= 2.085)

Placebo

(n= 535)

Organismo em geral

Dor abdominal 1,7 1,7

Astenia/fadiga 3,8 3,9

8 de 9

Dor torácica 1,1 2,6

Edema/inchaço 1,7 1,9

Cardiovascular

Palpitação 1,0 0,4

Taquicardia 1,0 1,7

Digestivo

Diarreia 1,9 1,9

Dispepsia 1,1 1,5

Náuseas 1,8 2,8

Musculoesquelético

Dor lombar 1,6 1,1

Câimbras musculares 1,0 1,1

Nervoso/psiquiátrico

Tontura 4,1 2,4

Cefaleia 14,1 17,2

Insônia 1,1 0,7

Respiratório

Tosse 3,1 2,6

Congestão nasal 1,3 1,1

Faringite 1,5 2,6

Distúrbios sinusais 1,0 1,3

Infecção no trato respiratório

superior

6,5 5,6

foi geralmente bem tolerado em estudos clínicos controlados sobre insuficiência cardíaca. Os efeitos adversos mais comuns

relacionados à medicação foram tontura e hipotensão.

foi geralmente bem tolerado em um estudo clínico que envolveu pacientes com hipertrofia ventricular esquerda. As reações adversas

mais comuns, relacionadas à medicação, foram tontura, astenia/fadiga e vertigem.

No estudo LIFE, dentre os pacientes sem diabetes no período basal, a incidência de novos casos de diabetes mellitus com COZAAR®

foi mais

baixa quando comparada com a observada com o atenolol (242 pacientes versus 320 pacientes, respectivamente, p< 0,001). Como não foi incluído

no estudo um grupo com placebo, não se sabe se isso representa efeito benéfico do COZAAR®

ou reação adversa ao atenolol.

foi geralmente bem tolerado em um estudo clínico controlado que envolveu pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria. As reações

adversas mais comuns, relacionadas à medicação, foram astenia/fadiga, tontura, hipotensão e hipercalemia (veja ADVERTÊNCIAS E

PRECAUÇÕES, Hipotensão e Desequilíbrio Hidroeletrolítico).

Após a comercialização do produto, foram relatados os seguintes efeitos adversos:

Hipersensibilidade: reações anafiláticas, angioedema, incluindo edema de laringe e glote, com obstrução das vias aéreas e/ou edema de face,

lábios, faringe e/ou língua, foram relatados raramente (> 1/10.000 e ≤ 1.000) em pacientes tratados com losartana; alguns desses pacientes

apresentaram anteriormente angioedema com outros medicamentos, entre eles os inibidores da ECA. Vasculite, incluindo púrpura de Henoch-

Schoenlein, foi raramente (> 1/10.000 e ≤ 1.000) relatada.

Gastrintestinais: anormalidades da função hepática, hepatite [relatada raramente (> 1/10.000 e ≤ 1.000)], vômitos.

Distúrbios gerais e condições do local de administração: mal estar.

Hematológico: anemia, trombocitopenia (relatada raramente).

Musculoesquelético: mialgia, artralgia.

Sistemas nervoso / psiquiátrico: enxaqueca, disgeusia.

Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas: disfunção erétil/impotência.

Respiratório: tosse.

Pele: urticária, prurido, eritroderma, fotossensibilidade.

Achados de Testes Laboratoriais

Em estudos clínicos controlados sobre hipertensão essencial, alterações clinicamente importantes dos parâmetros laboratoriais-padrão foram

raramente associadas com a administração de COZAAR®

. Hipercalemia (potássio sérico > 5,5 mEq/L) ocorreu em 1,5% dos pacientes nos estudos

clínicos sobre hipertensão. Em um estudo clínico conduzido em pacientes com diabetes tipo 2 e proteinúria, 9,9% dos pacientes tratados com

e 3,4% dos pacientes que receberam placebo desenvolveram hipercalemia (veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Hipotensão e

Desequilíbrio Hidroeletrolítico). Raramente ocorreram aumentos de ALT que, em geral, desapareceram com a descontinuação do tratamento.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em

www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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Os dados disponíveis sobre superdose em humanos são limitados. As manifestações mais prováveis de superdose seriam hipotensão e taquicardia;

bradicardia poderia ocorrer por estimulação parassimpática (vagal). Se ocorrer hipotensão sintomática, deve-se instituir tratamento de suporte.

Nem a losartana nem o seu metabólito ativo podem ser removidos da circulação por hemodiálise.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.