Bula do Crestor produzido pelo laboratorio Astrazeneca do Brasil Ltda
para o Profissional com todas as informações sobre este medicamento
CRESTOR®
rosuvastatina cálcica
AstraZeneca do Brasil Ltda.
Comprimidos revestidos
5 mg, 10 mg, 20 mg e 40 mg
1
I) IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
APRESENTAÇÕES
Comprimidos revestidos de 5 mg em embalagens com 10, 30 ou 60 comprimidos.
Comprimidos revestidos de 10 mg em embalagens com 10 ou 30 comprimidos.
Comprimidos revestidos de 20 mg em embalagens com 10 ou 30 comprimidos.
Comprimidos revestidos de 40 mg em embalagens com 30 comprimidos.
VIA ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS
COMPOSIÇÃO
CRESTOR 5 mg
Cada comprimido revestido contém 5,20 mg de rosuvastatina cálcica (equivale a 5 mg de
rosuvastatina).
CRESTOR 10 mg
Cada comprimido revestido contém 10,40 mg de rosuvastatina cálcica (equivale a 10 mg de
CRESTOR 20 mg
Cada comprimido revestido contém 20,80 mg de rosuvastatina cálcica (equivale a 20 mg de
CRESTOR 40 mg
Cada comprimido revestido contém 41,60 mg de rosuvastatina cálcica (equivale a 40 mg de
Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, fosfato de cálcio tribásico, crospovidona,
estearato de magnésio, hipromelose, triacetina, dióxido de titânio, óxido férrico amarelo* e óxido
férrico vermelho**.
* Presente apenas nos comprimidos revestidos de 5 mg.
** Presente nos comprimidos revestidos de 10 mg, 20 mg e 40 mg.
2
II) INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
CRESTOR deve ser usado como adjuvante à dieta quando a resposta à dieta e aos exercícios é
inadequada.
Em pacientes adultos com hipercolesterolemia CRESTOR é indicado para:
• Redução do LDL-colesterol, colesterol total e triglicérides elevados; aumento do HDL-colesterol
em pacientes com hipercolesterolemia primária (familiar heterozigótica e não familiar) e
dislipidemia mista (Fredrickson tipos IIa e IIb). CRESTOR também diminui ApoB, não-HDL-C,
VLDL-C, VLDL-TG, e as razões LDL-C/HDL-C, C-total/HDL-C, não-HDL-C/HDL-C,
ApoB/ApoA-I e aumenta ApoA-I nestas populações.
• Tratamento da hipertrigliceridemia isolada (hiperlipidemia de Fredrickson tipo IV).
• Redução do colesterol total e LDL-C em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica,
tanto isoladamente quanto como um adjuvante à dieta e a outros tratamentos de redução de lipídios
(por ex.: aférese de LDL), se tais tratamentos não forem suficientes.
• Retardamento ou redução da progressão da aterosclerose.
Crianças e adolescentes de 10 a 17 anos de idade
CRESTOR é indicado para redução do colesterol total, LDL-C e ApoB em pacientes com
hipercolesterolemia familiar heterozigótica (HeFH).
CRESTOR reduz os níveis elevados de LDL-colesterol, colesterol total e triglicérides e aumenta o
HDL-colesterol. Também reduz a ApoB, o não-HDL-C, o VLDL-C e o VLDL-TG e aumenta a
ApoA-I (ver Tabelas 1 e 2) (Olsson AG et al. Cardiovasc Drug Rev 2002; 20: 303-28).
CRESTOR reduz ainda as razões LDL-C/HDL-C, C-total/HDL-C, não-HDL-C/HDL-C e
ApoB/ApoA-I (Olsson AG et al. Cardiovasc Drug Rev 2002; 20: 303-28; Rader DJ et al. Am J
Cardiol 2003; 91 (Suppl): 20C-24C).
Uma resposta terapêutica ao CRESTOR é evidente em 1 semana após o início da terapia e 90% da
resposta máxima é alcançada geralmente em 2 semanas. A resposta máxima é geralmente obtida em
até 4 semanas e mantida após esse período (Brown W et al. Am Heart J 2002; 144: 1036-43; Olsson
AG et al. Am Heart J 2002; 144: 1044-51).
Tabela 1. Resposta em relação à dose em pacientes com hipercolesterolemia primária (tipos IIa
e IIb) (% da média ajustada de mudanças em relação ao início) (Olsson AG et al. Cardiovasc
Drug Rev 2002; 20: 303-28).
Dose N LDL-C C-Total HDL-C TG Não-HDL-C ApoB Apo
A-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
3
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
Tabela 2. Resposta em relação à dose em pacientes com hipertrigliceridemia (tipo IIb ou tipo
V) (% mediana de mudanças em relação ao início) (Hunninghake DB et al. Diabetes 2001; 50
(Suppl 2): A143 Abs 575-P).
Dose N TG LDL-C C-Total HDL-C Não-HDL-C VLDL-
C
VLDL-TG
Placebo 26 1 5 1 -3 2 2 6
5 25 -21 -28 -24 3 -29 -25 -24
10 23 -37 -45 -40 8 -49 -48 -39
20 27 -37 -31 -34 22 -43 -49 -40
40 25 -43 -43 -40 17 -51 -56 -48
Os dados das Tabelas 1 e 2 são confirmados pelo amplo programa clínico de mais de 5.300 pacientes
tratados com CRESTOR.
Em um estudo de pacientes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, 435 indivíduos foram
tratados com CRESTOR de 20 mg a 80 mg em um desenho de titulação forçada de dose. Todas as
doses de CRESTOR mostraram um efeito benéfico nos parâmetros lipídicos e no tratamento para
atingir as metas estabelecidas. Após titulação para a dose de 40 mg (12 semanas de tratamento), o
LDL-C foi reduzido em 53% (Stein E et al. Atherosclerosis Suppl 2001; 2 (2): 90 Abs P176).
Em um estudo aberto de titulação forçada de dose, 42 pacientes com hipercolesterolemia familiar
homozigótica foram avaliados quanto à sua resposta a CRESTOR 20-40 mg titulado em um intervalo
de 6 semanas. Na população geral, a redução média de LDL-C foi de 22%. Nos 27 pacientes com
redução de no mínimo 15% na semana 12 (considerada como sendo a população com resposta), a
redução média de LDL-C foi de 26% na dose de 20 mg e de 30% na dose de 40 mg. Dos 13 pacientes
com uma redução de LDL-C inferior a 15%, 3 não apresentaram resposta ou tiveram um aumento de
LDL-C (Marais D et al. Atherosclerosis Suppl 2002; 3: 159 Abs 435).
No estudo METEOR, a eficácia da rosuvastatina 40 mg na progressão da aterosclerose foi avaliada
por ultrassom bidimensional da artéria carótida. Neste estudo clínico, duplo-cego, multicêntrico,
placebo-controlado, 984 indivíduos com baixo risco de doença coronária cardíaca (definido como
risco Framingham <10% acima de 10 anos) e com LDL-C médio de 154,5 mg/dL, mas com
aterosclerose subclínica detectada por ultrassom da EIMC (espessura íntima-média das artérias
carótidas), foram randomizados em uma relação 5:2 para tratamento com rosuvastatina 40 mg ou
placebo por 2 anos.
A rosuvastatina retardou significativamente a progressão da aterosclerose da carótida comparada com
placebo. A diferença na alteração da EIMC para todos os 12 locais da artéria carótida entre os
pacientes tratados com rosuvastatina e pacientes tratados com placebo foi -0,0145 mm/ano (IC 95% -
0,0196, -0,0093; p< 0,0001). A mudança a partir do basal (pré-tratamento) para o grupo rosuvastatina
foi -0,0014 mm/ano (IC 95% -0,0041, 0,0014), mas não foi significativamente diferente de zero
(p=0,3224). Os efeitos benéficos da rosuvastatina foram consistentes para todos os 4 desfechos
secundários da EIMC. Houve progressão significativa no grupo placebo (+0,0131 mm/ano; IC 95%
0,0087, 0,0174; p< 0,0001). No grupo rosuvastatina, 52,1% dos pacientes demonstraram uma
ausência de progressão da doença (ex.: regressão) comparada com 37,7% dos pacientes do grupo
4
placebo (p=0,0002). A rosuvastatina 40 mg foi bem tolerada e os dados foram consistentes ao perfil
de segurança estabelecido para rosuvastatina.
CRESTOR é eficaz em uma ampla variedade de populações de pacientes com hipercolesterolemia,
com e sem hipertrigliceridemia (Olsson AG et al. Cardiovasc Drug Rev 2002; 20: 303-28),
independentemente de raça, sexo ou idade (Martin P et al. J Clin Pharmacol 2002; 42 (10): 1116-21),
e em populações especiais como diabéticos (Olsson AG et al. Cardiovasc Drug Rev 2002; 20: 303-28;
Blasetto JW et al. Am J Cardiol 2003; 91 (Suppl): 3C-10C; Durrington P et al. Diabetologia 2001; 44
(Suppl 1): A165, Abs 631) ou pacientes com hipercolesterolemia familiar (Stein E et al.
Atherosclerosis Suppl 2001; 2 (2): 90 Abs P176).
Em um estudo clínico controlado denominado ASTEROID (estudo para avaliar os efeitos da
rosuvastatina na placa de ateroma coronariano através de ultrassom intravascular), os pacientes
tratados com CRESTOR 40 mg tiveram uma regressão significativa da aterosclerose para todas as
três medidas de ultrassom intravascular (IVUS) avaliadas. No estudo ASTEROID, os pacientes
tratados com CRESTOR atingiram o nível mais baixo de LDL-C (- 53%) e os maiores níveis do
HDL-C (+ 15%) já observados em um estudo de progressão de aterosclerose com estatinas. Neste
estudo de dois anos de duração, a rosuvastatina demonstrou ser bem tolerada. São necessários mais
estudos clínicos para determinar a extensão na qual CRESTOR pode reduzir a formação e regredir a
placa de ateroma (Nissen Steven E et al. Jama 2006; 295: E1-10).
Crianças e adolescentes com hipercolesterolemia
Em um estudo placebo-controlado, multicêntrico, randomizado e duplo-cego de 12 semanas (n= 176,
97 sexo masculino e 79 sexo feminino) seguido por fase de titulação de dose derosuvastatina, aberto
de 40 semanas (n= 173, 96 sexo masculino e 77 sexo feminino), indivíduos de idade entre 10 e 17
anos (estágio Tanner II-V, sexo feminino pelo menos 1 ano após a menarca) com hipercolesterolemia
familiar heterozigótica receberam rosuvastatina 5, 10 ou 20 mg ou placebo diariamente por 12
semanas e em seguida todos receberam rosuvastatina diariamente por 40 semanas. Na entrada do
estudo, aproximadamente 30% dos pacientes tinham 10-13 anos e aproximadamente 17%, 18%, 40%
e 25% estavam em estágio Tanner II, III, IV e V, respectivamente.
A rosuvastatina reduziu os níveis LDL-C (objetivo primário), colesterol total e ApoB. Os resultados
são mostrados na tabela a seguir.
Tabela 3. Efeito modificador da rosuvastatina nos lipídios em crianças e adolescentes com
hipercolesterolemia familiar heterozigótica (mínimos quadrados indicam o percentual de mudança
do valor basal até a semana 12).
Dose
(mg)
N LDL-C HDL-C Total-C TG Não-
HDL-C
ApoB ApoA-1
Placebo 46 -0,7 6,9 -0,0 5,1 -0,9 -1,7 2,8
5 42 -38,3 4,2 -29,9 0,3 -36,1 -31,7 1,8
10 44 -44,6 11,2 -34,2 -13,6 -43,0 -38,1 5,4
20 44 -50,0 8,9 -38,7 -8,1 -47,5 -40,7 4,0
No final da semana 40, na fase aberta do estudo, aumentou-se gradativamente a dose para no máximo
20 mg uma vez ao dia. Setenta dos 173 pacientes (40,5%) atingiram objetivo de LDL-C menor que
110 mg/dL (2,8 mmol/L).
Após 52 semanas de tratamento do estudo, nenhum efeito no crescimento ou maturação sexual foi
detectado (ver item advertências e precauções).
5
Propriedades Farmacodinâmicas
- Mecanismo de ação
A rosuvastatina é um seletivo e potente inibidor competitivo da HMG-CoA redutase, a enzima que
limita a taxa de conversão da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A para mevalonato, um precursor do
colesterol. Os triglicérides (TG) e o colesterol são incorporados no fígado à apolipoproteína B
(ApoB), e liberados no plasma como lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL), para serem
distribuídos nos tecidos periféricos. As partículas VLDL são ricas em triglicérides. A lipoproteína de
baixa densidade (LDL), rica em colesterol, é formada a partir de VLDL e captada principalmente
através do receptor de LDL de alta afinidade no fígado.
A rosuvastatina exerce seus efeitos modificadores sobre os lipídios de duas maneiras: ela aumenta o
número de receptores LDL hepáticos na superfície celular, aumentando a captação e o catabolismo do
LDL, e inibe a síntese hepática de VLDL, reduzindo, assim, o número total de partículas de VLDL e
LDL.
A lipoproteína de alta densidade (HDL) que contém ApoA-I é envolvida, entre outros, no transporte
do colesterol dos tecidos de volta para o fígado (transporte reverso de colesterol).
O envolvimento do LDL-C na aterogênese está bem documentado. Estudos epidemiológicos
estabeleceram que LDL-C e TG altos e HDL-C e ApoA-I baixos foram associados a um maior risco
de doença cardiovascular. Estudos de intervenção mostraram os benefícios da redução de LDL-C e
TG ou do aumento do HDL-C sobre as taxas de mortalidade e de eventos cardiovasculares (CV).
Dados mais recentes associaram os efeitos benéficos dos inibidores da HMG-CoA redutase à
diminuição do não-HDL (por ex.: todo colesterol circulante que não está em HDL) e da ApoB ou à
redução da razão ApoB/ApoA-I.
Propriedades Farmacocinéticas
CRESTOR é administrado por via oral na forma ativa, com picos de níveis plasmáticos ocorrendo 5
horas após a administração. A absorção aumenta linearmente com a faixa de dose. A meia-vida é de
19 horas e não aumenta com a elevação da dose. A biodisponibilidade absoluta é de 20%. Há um
acúmulo mínimo com dose única diária repetida.
A rosuvastatina sofre metabolismo de primeira passagem no fígado, que é o local primário da síntese
de colesterol e da depuração de LDL-C.
Aproximadamente 90% da rosuvastatina ligam-se às proteínas plasmáticas, principalmente à
albumina. Mais de 90% da atividade inibitória para a HMG-CoA redutase circulante é atribuída ao
princípio ativo.
A rosuvastatina sofre metabolismo limitado (aproximadamente 10%), principalmente para a forma N-
desmetila, e 90% são eliminados como droga inalterada nas fezes, sendo o restante excretado na urina.
6
- Populações especiais
- Idade e sexo: não houve efeito clinicamente relevante associado à idade ou sexo na farmacocinética
da rosuvastatina em adultos. A farmacocinética da rosuvastatina em crianças e adolescentes com
hipercolesterolemia familiar heterozigótica foi similar à de voluntários adultos.
- Raça: estudos farmacocinéticos mostram uma elevação de aproximadamente duas vezes na mediana
da área sob a curva (ASC) em descendentes asiáticos comparados com caucasianos. Uma análise da
farmacocinética da população não revelou diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética entre
caucasianos, hispânicos e negros ou grupos de afro-caribenhos.
- Insuficiência renal: em um estudo realizado em indivíduos com graus variáveis de insuficiência
renal, a doença renal de leve a moderada apresentou pouca influência nas concentrações plasmáticas
da rosuvastatina. Entretanto, indivíduos com insuficiência grave (depuração de creatinina < 30
mL/min) apresentaram um aumento de 3 vezes na concentração plasmática em comparação com
voluntários sadios.
- Insuficiência hepática: em um estudo realizado em indivíduos com graus variáveis de insuficiência
hepática, não houve evidência de aumento da exposição à rosuvastatina, exceto em 2 indivíduos com
doença hepática mais grave (graus 8 e 9 de Child-Pugh). Nestes indivíduos, a exposição sistêmica foi
aumentada em no mínimo 2 vezes em comparação aos indivíduos com grau menor de Child-Pugh.
- Polimorfismos genéticos: a disponibilidade dos inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo a
rosuvastatina, envolve OATP1B1 e as proteínas transportadoras BCRP. Em pacientes com
polimorfismos genéticos em SLCO1B1 (OATP1B1) e/ou ABCG2 (BCRP) existe um risco de maior
exposição à rosuvastatina. Polimorfismos individuais de SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA
estão associados com uma exposição (ASC) à rosuvastatina aproximadamente 1,6 ou 2,4 vezes maior,
respectivamente, em comparação com os genótipos SLCO1B1 c.521TT ou ABCG2 c.421CC.
Dados de segurança pré-clínica
Os dados pré-clínicos não revelam danos especiais em humanos, tendo como base estudos
convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial
carcinogênico e toxicidade reprodutiva.
CRESTOR é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade à rosuvastatina cálcica ou aos
outros componentes da fórmula.
CRESTOR é contraindicado para pacientes com doença hepática ativa.
CRESTOR é contraindicado durante a gravidez, na lactação, e em mulheres com potencial de
engravidar que não estão usando métodos contraceptivos apropriados.
Categoria de risco na gravidez: X.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o
tratamento.
7
Fígado
Como outros inibidores da HMG-CoA redutase, CRESTOR deve ser usado com cautela em pacientes
que consomem quantidades excessivas de álcool e/ou que tenham uma história de doença hepática.
É recomendado que os testes de enzimas hepáticas sejam realizados antes e por 12 semanas após o
início da terapia e no caso de qualquer elevação da dose, e depois periodicamente (por exemplo,
semestralmente).
Sistema músculo-esquelético
Como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, foram relatados efeitos músculo-esqueléticos,
como mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiólise em pacientes tratados com rosuvastatina. Assim
como outros inibidores da HMG-CoA redutase, a frequência de rabdomiólise no uso pós-
comercialização é maior com as doses mais altas administradas. Pacientes que desenvolverem
quaisquer sinais ou sintomas sugestivos de miopatia devem ter os seus níveis de creatinoquinase (CK)
medidos. O tratamento com CRESTOR deve ser interrompido se os níveis de CK estiverem
notadamente elevados (>10 vezes o limite superior de normalidade, LSN) ou se houver diagnóstico ou
suspeita de miopatia.
Houve relatos muito raros de uma miopatia necrotizante imunomediada caracterizada clinicamente
por fraqueza muscular proximal persistente e elevação da creatinoquinase sérica durante o tratamento
ou após a descontinuação de estatinas, incluindo a rosuvastatina. Testes neuromusculares e
sorológicos adicionais podem ser necessários. Tratamento com agentes imunossupressores podem ser
requeridos.
Nos estudos com CRESTOR não houve evidência de aumento de efeitos músculo-esqueléticos na
administração concomitante com qualquer terapia. Entretanto, foi observado um aumento da
incidência de miosite e miopatia em pacientes que estavam recebendo outros inibidores da HMG-CoA
redutase junto com ciclosporina, derivados do ácido fíbrico, incluindo genfibrozila, ácido nicotínico,
antifúngicos do grupo azóis e antibióticos macrolídeos.
CRESTOR deve ser prescrito com precaução em pacientes com fatores de pré-disposição para
miopatia, tais como, insuficiência renal, idade avançada e hipotireoidismo, ou situações em que pode
ocorrer um aumento nos níveis plasmáticos (vide 6. Interações Medicamentosas e 3. Características
Farmacológicas – Propriedades Farmacodinâmicas).
O uso de CRESTOR deve ser temporariamente interrompido em qualquer paciente com uma
condição aguda grave sugestiva de miopatia ou que predispõe ao desenvolvimento de insuficiência
renal secundária à rabdomiólise (por exemplo: sépsis; hipotensão; cirurgia de grande porte; trauma;
alterações metabólicas, endócrinas e eletrolíticas graves; ou convulsões não-controladas).
Diabetes Mellitus
Assim como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, foi observado em pacientes tratados com
rosuvastatina um aumento dos níveis de HbA1c e de glicose sérica e, em alguns casos, estes aumentos
podem exceder o limiar para o diagnóstico do diabetes, principalmente em pacientes com alto risco de
para o desenvolvimento do diabetes mellitus (vide 9. Reações Adversas).
8
Raça
Estudos de farmacocinética mostraram um aumento na exposição em pacientes descendentes asiáticos
comparados com pacientes caucasianos (vide 8. Posologia e Modo de Usar e 3. Características
Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas).
Crianças e adolescentes de 10 a 17 anos de idade
A avaliação do crescimento linear (altura), peso, índice de massa corpórea e características
secundárias de maturidade sexual pelo estágio de Tanner em pacientes pediátricos que utilizam
rosuvastatina, é limitada ao período de um ano (vide 3. Características Farmacológicas - Propriedades
Farmacocinéticas).
Para informações referentes a ajuste de dose para pacientes idosos, crianças, pacientes com
insuficiência renal e/ou hepática, ver item “Posologia e Modo de Usar”.
Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: testes farmacológicos não
revelaram evidências de efeito sedativo de CRESTOR. A partir do perfil de segurança, não se espera
que CRESTOR afete a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.
Uso durante a gravidez e lactação
A segurança de CRESTOR durante a gravidez e a lactação não foi estabelecida. Mulheres com potencial de
engravidar devem usar métodos contraceptivos apropriados (vide 4. Contraindicações).
Este medicamento contém lactose (94,88 mg/comprimidos de 5 mg; 91,30 mg/comprimidos de 10
mg; 182,60 mg/comprimidos de 20 mg; 168,32 mg/comprimidos de 40 mg), portanto, deve ser usado
Efeito de medicamentos coadministrados sobre a rosuvastatina
Dados in vitro e in vivo indicam que a rosuvastatina não tem interação clinicamente significativa com
o citocromo P450 (como um substrato, inibidor ou indutor). A rosuvastatina é um substrato para
determinadas proteínas transportadoras, incluindo o transportador hepático de captação OATP1B1 e o
transportador de efluxo BCRP. A administração concomitante de CRESTOR com medicamentos que
são inibidores destas proteínas transportadoras pode resultar em maior concentração plasmática de
rosuvastatina e maior risco de miopatia (vide Tabela 4, 8. Posologia e Modo de Usar e 5.
Advertências e Precauções).
9
Tabela 4. Efeito da coadministração de medicamentos sobre a exposição de
rosuvastatina (ASC; em ordem decrescente de magnitude) de ensaios clínicos
publicados.
Esquema posológico da droga
coadministrada
Esquema posológico de
rosuvastatina
Alteração na ASC de
ciclosporina 75 mg, duas vezes ao dia a
200 mg duas vezes ao dia, 6 meses
10 mg uma vez ao dia, 10 dias 7,1- vezes ↑
atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg uma
vez ao dia, 8 dias
10 mg, dose única 3,1- vezes ↑
simeprevir 150 mg uma vez ao dia, 7
dias
10 mg, dose única 2,8-vezes ↑
lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg duas
vezes ao dia, 17 dias
20 mg uma vez ao dia, 7 dias 2,1- vezes ↑
clopidogrel 300 mg iniciais, seguidos
por 75 mg em 24 horas
20 mg, dose única 2 vezes ↑
genfibrozila 600 mg duas vezes ao dia, 7
80 mg, dose única 1,9-vezes ↑
eltrombopag 75 mg uma vez ao dia, 5
10 mg, dose única 1,6- vezes ↑
darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg,
duas vezes ao dia, 7 dias
10 mg uma vez ao dia, 7 dias 1,5- vezes ↑
tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg duas
vezes ao dia, 11 dias
10 mg, dose única 1,4- vezes ↑
dronedarona 400 mg, duas vezes ao dia Não disponível 1,4- vezes ↑
itraconazol 200 mg uma vez ao dia, 5
10 mg ou 80 mg, dose única 1,4- vezes ↑
ezetimiba 10 mg uma vez ao dia, 14 dias 10 mg, uma vez ao dia, 14 dias 1,2- vezes ↑
fosamprenavir 700 mg/ritonavir
100 mg, duas vezes ao dia, 8 dias
10 mg, dose única ↔
aleglitazar 0,3 mg, 7 dias 40 mg, 7 dias ↔
10
silimarina 140 mg três vezes ao dia, 5
fenofibrato 67 mg três vezes ao dia, 7
10 mg, 7 dias ↔
rifampicina 450 mg uma vez ao dia, 7
20 mg, dose única ↔
cetoconazol 200 mg duas vezes ao dia, 7
80 mg, dose única ↔
fluconazol 200 mg uma vez ao dia, 11
eritromicina 500 mg quatro vezes ao dia,
7 dias
80 mg, dose única 20% ↓
baicalina 50 mg três vezes ao dia, 14
20 mg, dose única 47% ↓
↔ = sem alteração
Interações que requerem ajuste da dose de rosuvastatina (vide também Tabela 4).
Quando é necessária a coadministração de CRESTOR com outros medicamentos que
conhecidamente aumentam a exposição à rosuvastatina, a dose de CRESTOR deve ser ajustada. É
recomendado que o médico consulte as informações relevantes dos medicamentos quando considerar
administrar esses medicamentos concomitantemente com CRESTOR. Deve-se iniciar com uma dose
de 5 mg uma vez dia de CRESTOR se o aumento esperado na exposição (ASC) for de
aproximadamente 2 vezes ou maior. A dose máxima diária de CRESTOR deve ser ajustada e então a
exposição esperada de rosuvastatina provavelmente não excederá aquela de uma dose diária de 40 mg
de CRESTOR administrado sem medicamentos que possam interagir, por exemplo, uma dose de 5
mg de CRESTOR com ciclosporina (aumento de 7,1 vezes na exposição), uma dose de 10 mg de
CRESTOR com ritonavir/atazanavir combinados (aumento de 3,1 vezes) e uma dose de 20 mg de
CRESTOR com genfibrozila (aumento de 1,9 vezes).
Interação com outros medicamentos
- antiácidos: a administração simultânea de CRESTOR com uma suspensão de antiácido contendo
hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio resultou em diminuição da concentração plasmática
da rosuvastatina de aproximadamente 50%. Este efeito foi reduzido quando o antiácido foi
administrado 2 horas após CRESTOR. A relevância clínica desta interação não foi estudada.
11
- ácido fusídico: estudos de interação com rosuvastatina e ácido fusídico não foram conduzidos.
Assim como com outras estatinas, eventos musculares relacionados incluindo rabdomiólise foram
relatados na experiência pós-comercialização com a administração concomitante de rosuvastatina e
ácido fusídico. Os pacientes devem ser rigorosamente monitorados e a suspensão temporária do
tratamento com rosuvastatina pode ser apropriada.
Efeito da rosuvastatina sobre medicamentos coadministrados
- varfarina: a farmacocinética da varfarina não é significativamente afetada após a coadministração
com CRESTOR. Entretanto, como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, a coadministração
de CRESTOR e varfarina pode resultar em um aumento da razão internacional normalizada (INR)
em comparação com a varfarina isoladamente. Em pacientes em tratamento com antagonistas da
vitamina K, recomenda-se a monitorização da INR, tanto no início quanto no término do tratamento
com CRESTOR ou após ajuste de dose.
- fenofibratos / derivados do ácido fíbrico: embora nenhuma interação farmacocinética entre rosuvastatina e
fenofibrato tinha sido observada, uma interação farmacodinâmica pode ocorrer. A genfibrozila, o fenofibrato e
outros ácidos fíbricos, incluindo o ácido nicotínico, podem aumentar o risco de miopatia quando administrados
concomitantemente com inibidores da HMG-CoA redutase (vide 5. Advertências e Precauções).
- ciclosporina: a coadministração de CRESTOR com ciclosporina não resultou em alterações
significativas na concentração plasmática da ciclosporina.
- outros medicamentos: não houve interações clinicamente significativas com contraceptivo oral,
digoxina, ezetimiba ou fenofibrato.
Em estudos clínicos, CRESTOR foi coadministrado com agentes anti-hipertensivos, agentes
antidiabéticos e terapia de reposição hormonal. Esses estudos não demonstraram evidência de
interações adversas clinicamente significativas.
Apesar de estudos clínicos terem demonstrado que CRESTOR em monoterapia não reduz a
concentração de cortisol plasmático basal ou prejudique a reserva adrenal, deve-se ter cautela se
CRESTOR for administrado concomitantemente com fármacos que podem diminuir os níveis ou a
atividade de hormônios esteroidais endógenos, tais como cetoconazol, espironolactona e cimetidina.
Conservar em temperatura ambiente (15°C a 30°C), protegido da umidade.
CRESTOR tem validade de 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
CRESTOR é apresentado da seguinte maneira:
- CRESTOR 5 mg: comprimido redondo, de cor amarela.
- CRESTOR 10 mg: comprimido redondo, de cor rosa.
- CRESTOR 20 mg: comprimido redondo, de cor rosa.
- CRESTOR 40 mg: comprimido oval, de cor rosa.
12
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Modo de Usar
CRESTOR deve ser administrado por via oral, a qualquer hora do dia, com ou sem a ingestão de
alimentos.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
Posologia
A faixa de dose usual é de 10 mg a 40 mg, por via oral, uma vez ao dia. A dose máxima diária é de 40
mg. A dose de CRESTOR deve ser individualizada de acordo com a meta da terapia e a resposta do
paciente. A maioria dos pacientes é controlada na dose inicial. Entretanto, se necessário, o ajuste de
dose pode ser feito em intervalos de 2 a 4 semanas.
Adultos:
- Hipercolesterolemia primária (incluindo hipercolesterolemia familiar heterozigótica),
dislipidemia mista, hipertrigliceridemia isolada e tratamento da aterosclerose: a dose inicial
habitual é de 10 mg uma vez ao dia. Uma dose inicial de 5 mg está disponível para populações
especiais de pacientes quando necessário. Para pacientes com hipercolesterolemia grave (incluindo
hipercolesterolemia familiar heterozigótica) ou aqueles pacientes que necessitam atingir metas
agressivas de redução de LDL-C, pode-se considerar uma dose inicial de 20 mg.
- Hipercolesterolemia familiar homozigótica: recomenda-se uma dose inicial de 20 mg uma vez ao
dia.
Crianças e adolescentes de 10 a 17 anos de idade:
Em crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica a dose usual é de 5 mg a
20 mg uma vez ao dia por via oral. A dose deve ser apropriadamente titulada para atingir o objetivo
do tratamento. A segurança e eficácia de doses maiores que 20 mg não foram estudadas nessa
população.
Em crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar homozigótica a experiência é limitada a
um pequeno número de pacientes (idade igual ou maior que 8 anos).
Populações especiais:
- Idosos: utiliza-se a faixa de dose habitual.
- Pacientes com insuficiência renal: a faixa de dose habitual se aplica a pacientes com insuficiência
renal de leve a moderada. Para pacientes com insuficiência renal grave, a dose de CRESTOR não
deve exceder 10 mg uma vez ao dia (ver item “Propriedades Farmacocinéticas”).
- Pacientes com insuficiência hepática: a faixa de dose habitual se aplica a pacientes com
insuficiência hepática de leve a moderada. Foi observado aumento da exposição sistêmica a
13
rosuvastatina em pacientes com insuficiência hepática grave, portanto, o uso de doses superiores a 10
mg deve ser cuidadosamente considerado (ver item “Propriedades Farmacocinéticas”).
- Raça: a dose inicial de 5 mg de CRESTOR deve ser considerada para pacientes descendentes
asiáticos. Tem sido observada uma concentração plasmática aumentada de rosuvastatina em
descendentes asiáticos (ver itens “Propriedades Farmacocinéticas” e “Advertências e Precauções”). O
aumento da exposição sistêmica deve ser levado em consideração no tratamento de pacientes
descendentes asiáticos cuja hipercolesterolemia não é adequadamente controlada com doses diárias de
até 20 mg.
- Polimorfismo genético: genótipos de SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC e ABCG2 (BCRP) c.421AA
têm mostrado serem associados com um aumento da exposição à rosuvastatina (ASC) em comparação
com SLCO1B1 c.521TT e c.421CC ABCG2. Para os pacientes com genótipo c.521CC ou c.421AA,
recomenda-se uma dose máxima de 20 mg de CRESTOR, uma vez ao dia (vide 5. Advertências e
Precauções e 6. Interaçôes Medicamentosas e 3. Características Farmacológicas - Propriedades
Farmacocinéticas).
- Terapia concomitante: a rosuvastatina é um substrato de várias proteínas transportadoras (por
exemplo, OATP1B1 e BCRP). O risco de miopatia (incluindo rabdomiólise) é maior quando
CRESTOR é administrado concomitantemente com certos medicamentos que podem aumentar a
concentração plasmática da rosuvastatina devido às interações com essas proteínas transportadoras
(por exemplo, ciclosporina e alguns inibidores de protease, incluindo combinações de ritonavir com
atazanavir, lopinavir, e/ou tipranavir, vide 5. Advertências e Precauções e 6. Interaçôes
Medicamentosas). É recomendado que o médico consulte as informações relevantes dos
medicamentos quando considerar administrar esses medicamentos concomitantemente com
CRESTOR. Sempre que possível, medicamentos alternativos devem ser considerados e, se
necessário, considerar a interrupção temporária da terapia com CRESTOR. Em situações em que a
coadministração destes medicamentos com CRESTOR é inevitável, o benefício e o risco do
tratamento concomitante e ajustes da posologia de CRESTOR devem ser cuidadosamente
considerados (vide 6. Interações Medicamentosas).
- Interações que requerem ajuste de dose
Vide item 6. Interações Medicamentosas.
Conduta em caso de esquecimento de dose
Se o paciente se esquecer de tomar uma dose de CRESTOR, não é necessário tomar a dose
esquecida, deve-se apenas tomar a próxima dose, no horário habitual. Nunca deve ser tomada uma
dose dobrada para compensar uma dose perdida.
CRESTOR é geralmente bem tolerado. Os eventos adversos observados com CRESTOR são
geralmente leves e transitórios. Em estudos clínicos controlados, menos de 4% dos pacientes tratados
com CRESTOR foram retirados dos estudos devido a eventos adversos. Esta taxa de retirada foi
comparável à relatada em pacientes recebendo placebo.
Reação comum (≥1/100, < 1/10): cefaleia, mialgia, astenia, constipação, vertigem, náusea e dor
abdominal.
Reação incomum (≥1/1000, <1/100): prurido, exantema e urticária.
14
Reação rara (≥1/10.000, <1/1000): miopatia (incluindo miosite), reações de hipersensibilidade
(incluindo angioedema), rabdomiólise e pancreatite.
Como ocorre com outros inibidores da HMG-CoA redutase, a incidência de reações adversas ao
fármaco tende a aumentar com a elevação da dose.
Efeitos músculo-esqueléticos: raros casos de rabdomiólise, os quais foram ocasionalmente
associados com dano da função renal, foram relatados com rosuvastatina e com outras estatinas.
Efeitos laboratoriais: como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, foi observado um
aumento relacionado à dose das transaminases hepáticas e da CK em um pequeno número de
pacientes em tratamento com rosuvastatina. Foi observado aumento da HbA1c em pacientes tratados
com CRESTOR. Foram observados testes de análise de urina anormais (teste de fita reagente
positivo para proteinúria) em um pequeno número de pacientes tomando CRESTOR e outros
inibidores da HMG-CoA redutase. A proteína detectada foi principalmente de origem tubular. Na
maioria dos casos, a proteinúria diminui ou desaparece espontaneamente com a continuação do
tratamento e ela não é um indicativo de doença renal aguda ou progressiva.
Outros efeitos: em um estudo clínico controlado de longo prazo, CRESTOR mostrou não ter efeitos
nocivos ao cristalino.
Nos pacientes tratados com CRESTOR, não houve danos na função adrenocortical.
O evento adverso faringite (rosuvastatina 9,0% vs placebo 7,6%) e outros eventos respiratórios como
infecções das vias aéreas superiores (rosuvastatina 2,3% vs placebo 1,8%), rinite (rosuvastatina 2,2%
vs placebo 2,1%) e sinusite (rosuvastatina 2,0% vs placebo 1,8%), foram relatados em estudos
clínicos, independentemente da causalidade.
Experiência pós-comercialização
Em adição às relatadas acima, as seguintes reações adversas têm sido relatadas durante a
comercialização de CRESTOR:
Distúrbios hematológicos
Frequência desconhecida: trombocitopenia.
Distúrbios hepatobiliares
Muito raras: icterícia e hepatite.
Rara: aumento das transaminases hepáticas.
Distúrbios músculo-esqueléticos
Muito raras: artralgia.
Frequência desconhecida: miopatia necrotizante imunomediada.
Como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, a frequência relatada para rabdomiólise no uso
pós-comercialização é maior com as doses mais altas administradas.
Distúrbios do sistema nervoso
Muito raras: perda de memória.
Frequência desconhecida: neuropatia periférica
Distúrbios psiquiátricos
Frequência desconhecida: depressão e distúrbios do sono (incluindo insônia e pesadelos).
15
Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas
Frequência desconhecida: ginecomastia.
Crianças e adolescentes de 10 – 17 anos de idade
O perfil de segurança de CRESTOR é semelhante em crianças ou adolescentes e adultos embora
elevações de CK > 10 x LSN e sintomas musculares após exercício ou aumento da atividade física,
que se resolveram mesmo com a continuação do tratamento, foram observados com maior frequência
nos estudos clínicos com crianças e adolescentes. Entretanto, as mesmas precauções e advertências
para os pacientes adultos são também aplicáveis para crianças e adolescentes (vide 5. Advertências e
Precauções).
Atenção: este produto é um medicamento que possui nova concentração no país e, embora as
pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado
corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso,
notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,
disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância
Sanitária Estadual ou Municipal.