Bula do Daraprim para o Profissional

Daraprim_AR050514_Bula Profissional de Saúde

DARAPRIM®

Farmoquímica S/A

Comprimido

25 mg

BULA PROFISSIONAL DE SAÚDE

pirimetamina

APRESENTAÇÃO:

Comprimidos – pirimetamina 25 mg – embalagem contendo frasco com 100 comprimidos.

VIA ORAL

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido contém:

pirimetamina ................................................. 25 mg

Excipientes: álcool etílico, estearato de magnésio, amido, docusato de sódio, lactose monoidratada e água.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE:

DARAPRIM®, em combinação com outros medicamentos, é indicado na prevenção e tratamento da malária,

causada por cepas sensíveis de Plasmodium falciparum, e no tratamento da toxoplasmose congênita ou

adquirida, causada pelo Toxoplasma gondii.

A pirimetamina é eficaz no tratamento da malária causada por cepas sensíveis de Plasmodium falciparum

quando usada em combinação com uma sulfonamida, sendo útil também em certas regiões para

quimioprofilaxia da malária, quando administrada em combinação com outros antimaláricos. Contudo, tem-

se observado um crescente desenvolvimento de resistência do Plasmodium falciparum à droga, o que tem

limitado o seu uso no tratamento da malária por este Plasmodium. Todavia, ela permanece útil para terapia

preventiva intermitente para malária na gravidez (IPTp) e terapia preventiva intermitente na infância (IPTi).

Mais recentemente, foi usada em regiões onde a resistência da DHFR não é ainda um grande problema, em

combinação com compostos da artemesinina. No tratamento da toxoplasmose, a pirimetamina permanece

sendo o medicamento chave, sempre em combinação com a sulfonamida. (1)

Malária

Dados reunidos por Aponte JJ e colaboradores do Centro de Investigação em Saúde Internacional de

Barcelona (CRESIB), Espanha, de seis estudos duplo-cegos, randomizados e controlados por placebo,

realizados na Tanzânia, Moçambique, Gabão e Gana, que avaliaram a eficácia da IPTi com

pirimetamina/sulfadoxina, em sete mil novecentas e trinta crianças que se submetiam, na época, a um

Daraprim_AR050514_Bula Profissional de Saúde

programa de vacinação de rotina da OMS (IPTi, n=3958; placebo, n=3972), mostraram que a IPTi com

pirimetamina/sulfadoxina foi segura e eficaz em vários contextos de transmissão de malária, sugerindo que

esta intervenção seja uma contribuição útil no controle da malária. (2)

Em um estudo realizado em Uganda para comparar a eficácia a curto e a longo prazo de três regimes

antimaláricos, crianças saudáveis, com idades de 6 meses a 5 anos, foram randomicamente alocadas para

receber 1,25 mg/kg de pirimetamina e 25 mg/kg de sulfadoxina, mais placebo ou 25 mg/kg de amodiaquina

ou 12 mg/kg de artesunato. Os participantes foram acompanhados por até um ano e receberam o mesmo

tratamento previamente atribuído para cada episódio de malária não complicada, diagnosticado durante o

acompanhamento. Infecções recrudescentes e novas foram distinguidas por comparação do polimorfismo na

proteína 2 de superfície do merozoíta (MSP2). O desfecho primário foi o número total de tratamento para

malária por tempo em risco. As análises foram feitas por protocolo. Cento e oitenta e três (61%) dos trezentos

e dezesseis participantes foram diagnosticados com pelo menos um episódio de malária não complicada.

Quinhentos e setenta e sete episódios de malária não complicada por P. falciparum foram tratados com as

drogas do estudo. Todos os regimes foram seguros e bem tolerados. A falha no tratamento clínico após

quatorze dias foi significativamente mais frequente no grupo pirimetamina+sufadoxina (trinta e oito de

duzentos e quinze, 18%), comparada à do grupo pirimetamina+sulfadoxina mais amodiaquina (dois de cento

e sessenta e quatro, 1%) ou à do grupo pirimetamina+sulfadoxina mais artesunato (um de cento e noventa e

oito, 1%; p < 0,0001). Após vinte e oito e quarenta e oito dias, os pacientes no grupo

pirimetamina+sulfadoxina mais amodiaquina apresentavam, significativamente, menor probabilidade de

desenvolver malária do que aqueles dos outros dois grupos. Globalmente, o tratamento com

pirimetamina+sulfadoxina mais amodiaquina reduziu a taxa de tratamentos subsequentes para malária em

54% (IC de 95% 36-66, p < 0,0001), comparado com tratamento com pirimetamina+sufadoxina e em 37%

(12-54, p=0,007) comparado com pirimetamina+sulfadoxina mais artesunato. A análise mostrou que a

pirimetamina+sulfadoxina mais amodiaquina pode ser usada como um regime barato para diminuir os

episódios subsequentes de malária. (3)

Toxoplasmose na gravidez

Uma revisão baseada em evidência de artigos pesquisados na The Cochrane Library e Medline sobre

toxoplasmose na gravidez gerou uma série de recomendações, dentre elas: que uma combinação de

pirimetamina, sulfadiazina e ácido folínico deve ser oferecida como tratamento a mulheres nas quais a

infecção fetal tenha sido confirmada ou altamente suspeita (geralmente por uma PCR positiva no líquido

amniótico) para reduzir o risco de grave doença neurológica e ocular, bem como anormalidades cardíacas e

cerebrais. (4)

Toxoplasmose congênita

Um amplo estudo colaborativo para avaliar a eficácia da pirimetamina com sulfadiazina mais ácido folínico

durante o primeiro ano de vida em crianças com toxoplasmose congênita, Mc Auley et al. (1994), claramente

demonstrou o valor deste tratamento. Regressão das lesões retinianas, melhora da função intelectual, redução

do uso de anticonvulsivantes e redução dos efeitos auditivos foram associadas à farmacoterapia agressiva. (5)

Toxoplasmose adquirida

A combinação pirimetamina/sulfadiazina tem se mostrado altamente eficaz no tratamento de complicações da

infecção adquirida, inclusive neurotoxoplasmose, sendo o tratamento a longo prazo necessário para prevenir

recidivas em pacientes imunodeficientes, como demonstrado por vários artigos publicados e outras

publicações específicas. (6,7,8)

1. Looke D: Pyrimethamine. In Kucers’ The Use of Antibiotics Sixth Edition: A Clinical Review of Antibacterial,

Antifungal and Antiviral Drugs, CRC Press, 2010,Volume 1, 1150-1163.

2. Aponte JJ et al: Efficacy and safety of intermittent preventive treatment with sulfadoxine-pyrimethamina for malaria

in African infants: a pooled analysis of six randomized, placebo-controlled trials. Lancet, 2009 Oct

31;374(9700):1533-42.

3. Dorsey G et al. Sulfadoxine/pyrimethamine alone or with amodiaquine or artesunate for treatment of uncomplicated

malaria: a longitudinal randomised trial. Lancet. 2002 Dec 21-28;360(9350):2031-8.

4. Paquet C, Yudin MH. Toxoplasmosis in pregnancy: prevention, screening, and treatment. J Obst Gynaecol Can. 2013

Jan;35(1):79-9.

5. McAuley J, Boyer K, Patel D et al. Early and longitudinal evaluation of treated infants and children and untreated

historical patients with congenital toxoplasmosis: the Chicago collaborative treatment trial. Clin Infect Dis. 1994,

18:38

6. Leport C et al. Treatment of central nervous system toxoplasmosis with pyrimethamine/sulfadiazine combination in

35 patients with the acquired immunodeficiency syndrome. Efficacy of long-term continuous therapy. The

American Journal of Medicine, 1988, 84(1):94-100.

7. Dannemann B et al. Treatment of Toxoplasmic Encephalitis in Patients with AIDS: A Randomized Trial Comparing

Pyrimethamine plus Clindamycin to Pyrimethamine plus Sulfadiazine. Ann Intern Med. 1992;116(1):33-43.

8. Ministério da Saúde, Brasília, DF. Toxoplasmose. In Doenças Infecciosas e Parasitárias Guia de Bolso, 8ª Ed.

Revisada, 2010: 394-397.

A pirimetamina, ou 5-(4-clorofenil)-6-etilpirimidina-2,4-diamina, é um antagonista do ácido fólico com

atividade contra protozoários, usado como antimalárico e como medicamento chave para tratamento da

toxoplasmose, associado a uma sulfonamida.

Farmacodinâmica

Seu mecanismo de ação implica na redução da síntese de ácidos nucleicos (ARN e ADN) pela competição

com o di-hidrofolato e inibição da enzima di-hidrofolato redutase (DHFR), que participa da transformação de

di-hidrofolato em tetraidrofolato, precursor de ARN e ADN. Sua afinidade pela DHFR do parasita é cerca de

cem vezes maior do que pela DHFR humana. A inibição da DHFR no plasmódio manifesta-se pela falha na

divisão celular no momento da formação do esquizonte nos eritrócitos e no fígado do hospedeiro (Ferone,

1984). Similarmente, a pirimetamina inibe a DHFR no Toxoplasma gondii e Pneumocystis jirovecii, embora

essa enzima, nestes dois organismos, tenha características moleculares diferentes (Kovacs et al., 1990).

Daraprim_AR050514_Bula Profissional de Saúde

Farmacocinética

Após administração oral, a pirimetamina é totalmente absorvida (biodisponibilidade de 100%), com início de

ação em aproximadamente uma hora e com níveis plasmáticos máximos alcançados em torno de quatro a seis

horas (1,5-8 horas). Apresenta taxas de ligação às proteínas plasmáticas de 80-87%. Distribui-se amplamente

no corpo, principalmente nas hemácias, rins, pulmões e baço. Atravessa a barreira hematoencefálica e a

placenta e aparece também no leite materno. Apresenta uma relação de concentração sangue/plasma de 0,98

+/- 0,16 e um volume de distribuição de 2,3 ± 0,6 L/kg. É metabolizada no fígado e eliminada lentamente do

corpo, com meia-vida de eliminação de cerca de 80-95 h. Sua excreção é renal e estimada em 65% (20%-

30% como droga não alterada), com uma depuração de 0,41 +/- 0,06 (ml/(kg*min)).

Anemia megaloblástica secundária por deficiência de folato.

Hipersensibilidade à pirimetamina ou à qualquer outro componente da formulação.

Muito raramente, algumas pessoas podem apresentar efeitos colaterais muito graves, com risco de vida,

quando estão tomando este medicamento.

Os seguintes sinais e sintomas podem estar relacionados a um efeito colateral muito grave:

• sinais de uma reação alérgica, como, erupção na pele, urticária, coceira, vermelhidão, inchaço,

aparecimento de bolhas, descamação da pele, com ou sem febre;

• respiração sibilante;

• aperto no peito ou na garganta, dificuldade de respirar ou falar, tosse e/ou rouquidão incomum;

• edema da boca, face, lábios, língua ou garganta.

Orientações sobre medidas adicionais recomendadas no caso do tratamento da malária

Como medidas gerais, junto a este tratamento, recomenda-se o uso de telas protetoras contra insetos,

mosquiteiros em camas, repelentes contra mosquitos [dietiltoluamida (DEET) a 10% a 35%] e permetrina em

spray sobre as roupas e mosquiteiros (não aplicar spray de repelentes em crianças) e evitar se expor ao ar

livre durante o entardecer e à noite.

Cuidados e advertências em populações especiais

Este medicamento deverá ser usado com cuidado em pacientes com comprometimento da função renal ou

hepática ou com deficiência de glicose 6-fosfato desidrogenase (G6PD). Seu uso com precaução também é

recomendado em caso de pacientes com histórico de convulsões ou possível deficiência de folato (síndrome

de má absorção, gravidez, alcoolismo).

Quando usado por mais de três a quatro dias, há possibilidade de desenvolvimento de complicações

hematológicas, como leucopenia, anemia ou trombocitopenia, mas esta ocorrência pode ser reduzida com a

Daraprim_AR050514_Bula Profissional de Saúde

administração concomitante de ácido folínico. Estas complicações são monitoradas através da realização de

hemograma, semanalmente durante o tratamento e por mais duas semanas após a suspensão do tratamento.

Idosos

Recomenda-se precaução em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos, devido a maior possibilidade

de esses pacientes apresentarem insuficência renal e/ou hepática.

Gravidez e Lactação

- Uso na gravidez: embora haja teoricamente risco de anormalidades fetais pelo uso de inibidores de folato

administrados durante a gravidez, não se documentaram tais efeitos causados por DARAPRIM® em seres

humanos. O uso de DARAPRIM® durante a gravidez só deve ocorrer após cuidadosa avaliação médica do

potencial risco e benefício do tratamento. Se administrado durante a gravidez, é recomendado que se faça

uma adequada suplementação de folato.

No tratamento da toxoplasmose, os riscos resultantes da administração de altas doses de DARAPRIM®

devem ser considerados contra os perigos de aborto ou deformação fetal devido à infecção.

- Uso durante o período de lactação: a quantidade de pirimetamina secretada no leite materno é insuficiente

para contraindicar seu uso em mulheres que estão amamentando. Entretanto, a administração concomitante

de agentes inibidores de folatos no lactente deve ser evitada, se possível.

Categoria C de risco na gravidez: Não foram realizados estudos em animais e nem em mulheres grávidas; ou

então, os estudos em animais revelaram risco, mas não existem estudos disponíveis realizados em mulheres

grávidas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

cirurgião-dentista.

Dirigir veículos ou operar máquinas

Não existem informações que sugiram que DARAPRIM® afete a capacidade de dirigir veículos ou operar

Interação medicamento-medicamento

Medicamento Interação Comentários

dapsona Efeitos hematológicos adversos

aditivos. Não há efeitos

clinicamente importantes sobre a

farmacocinética da pirimetamina.

Monitorar, com frequência maior

que a usual, os efeitos

hematológicos adversos do

tratamento através de

hemogramas completos.

Daraprim_AR050514_Bula Profissional de Saúde

antagonistas do ácido fólico

(p.ex., sulfonamida, cotrimoxazol

e trimetoprima)

A pirimetamina e as

sulfonamidas interferem com a

síntese de ácido fólico em

organismos sensíveis. Há um

possível sinergismo entre estes

medicamentos usados com

sucesso no tratamento da

toxoplasmose. Também têm sido

usados com vantagens

terapêuticas na prevenção e

tratamento da malária. Há um

aumento no risco de supressão

da medula óssea se usados com

outros antagonistas do ácido

fólico.

A pirimetamina é usada em

associação com a sulfadiazina

para tratamento da toxoplasmose.

A pirimetamina tem sido usada

também junto à sulfadoxina para

prevenção e tratamento da

malária. Casos se desenvolvam

sinais de deficiência de folato, a

administração de pirimetamina

deverá ser suspensa e o

tratamento com ácido folínico

instituído até que a hematopoiese

normal seja restaurada.

metotrexato, proguanil,

zidovudina

Pode aumentar o risco de

supressão da medula óssea.

O tratamento deve ser feito com

precaução. Suspender a

pirimetamina se surgirem sinais

de deficiência de folato e iniciar

tratamento com ácido folínico até

que se restabeleça a

hematopoiese normal.

fenitoína Pode haver aumento do risco de

diminuição dos níveis sanguíneos

de ácido fólico e suas

consequências.

Uso com precaução.

lorazepam Pode haver efeito hepatotóxico

quando a pirimetamina e o

lorazepam são usados

concomitantemente.

Exames de função hepática

deverão ser realizados

regularmente para detectar

possível hepatotoxicidade.

Ocorreram convulsões após a administração concomitante de metotrexato e pirimetamina a crianças com

leucemia do sistema nervoso central, e casos de aplasia fatal da medula óssea foram associados à

administração de daunorubicina, arabinosídeo, citosina e pirimetamina a indivíduos com leucemia mieloide

aguda.

A alta ligação às proteínas do plasma demonstrada pela pirimetamina pode impedir essa ligação por outros

compostos. Isto poderá ser relevante quando o nível de fármaco não ligado (por exemplo, quinina ou

varfarina), administrado concomitantemente, afetar a sua eficácia ou toxicidade.

Interação medicamento-alimento

Não se dispõe até o momento de informação sobre possível interferência negativa de alimentos na absorção

da pirimetamina.

Cuidados de Conservação

DARAPRIM® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), em sua embalagem

original. Proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Comprimidos praticamente brancos, circulares, convexos, sulcados em uma das faces e livres de partículas

estranhas, com odor característico.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Os comprimidos de DARAPRIM® podem ser tomados com líquido (aproximadamente meio a um copo),

independentemente da hora da refeição. Em caso de desconforto no estomâgo,os comprimidos podem ser

tomados após a ingestão de um alimento.

POSOLOGIA

Profilaxia da malária

Adultos e crianças com mais de 10 anos: um comprimido de DARAPRIM® a cada semana.

Crianças com menos de 10 anos:

- 5 a 10 anos: meio comprimido a cada semana;

- com menos de 5 anos: um quarto de comprimido a cada semana.

A profilaxia deve começar no dia ou pouco antes da chegada a uma área endêmica e continuar uma vez por

semana. No retorno a uma área isenta de malária, a dose deve ser mantida por mais quatro semanas.

Daraprim_AR050514_Bula Profissional de Saúde

Tratamento da malária

DARAPRIM® deve ser administrado juntamente com sulfadiazina ou outra sulfonamida adequada.

Adultos, incluindo idosos, e jovens com mais de 14 anos: dois ou três comprimidos de DARAPRIM®

juntamente com 1.000 a 1.500 mg de sulfadiazina em dose única.

Crianças com menos de 14 anos - em dose única:

- 9 a 14 anos: dois comprimidos de DARAPRIM® com 1000 mg de sulfadiazina;

- 4 a 8 anos: um comprimido de DARAPRIM® com 500 mg de sulfadiazina;

- menos de 4 anos: meio comprimido de DARAPRIM® com 250 mg de sulfadiazina.

Toxoplasmose

DARAPRIM® deve ser administrado concomitantemente com sulfadiazina ou outra sulfonamida adequada.

Observação: O uso de uma sulfonamida alternativa pode requerer um ajuste da dose.

O tratamento deve ser administrado entre três e seis semanas.

Se for indicado um tratamento adicional, deve haver um intervalo de duas semanas entre os tratamentos.

Adultos e crianças com mais de 6 anos: DARAPRIM® - uma dose inicial de 100 mg (quatro

comprimidos), seguida de 25-50 mg (um ou dois comprimidos) diariamente. sulfadiazina - 150 mg/kg de

peso corporal (máximo de 4 g) diários, divididos em quatro doses.

Crianças com menos de 6 anos:

- entre 2 e 6 anos de idade devem receber uma dose inicial de 2 mg de pirimetamina/kg de peso corporal

(até um máximo de 50 mg), seguidos de 1 mg/kg/dia (até um máximo de 25 mg);

- crianças menores devem receber 1 mg/kg/dia.

Usando-se uma dosagem com base em peso corporal, as doses recomendadas de DARAPRIM® para crianças

com menos de 6 anos de idade, até o mais próximo de um quarto de comprimido, são como se segue:

- crianças entre 2 e 6 anos: DARAPRIM® - uma dose inicial de um comprimido, seguida de meio

comprimido diariamente. sulfadiazina - 150 mg/kg de peso corporal (máximo de 2 g) diariamente,

divididos em quatro doses;

- crianças entre 10 meses e 2 anos: DARAPRIM® - meio comprimido diariamente. sulfadiazina - 150

mg/kg de peso corporal (máximo de 1,5 g) diariamente, divididos em quatro doses;

- crianças entre 3 e 9 meses: DARAPRIM® - um quarto de comprimido diariamente. sulfadiazina - 100

mg/kg de peso corporal (máximo de 1 g) diariamente, divididos em quatro doses;

- recém-nascidos com menos de 3 meses: DARAPRIM® - um quarto de comprimido em dias alternados.

sulfadiazina - 100 mg/kg de peso corporal (máximo de 750 mg) em dias alternados, divididos em quatro

doses.

Os riscos de se administrar sulfadiazina ou outras sulfonamidas a recém-nascidos devem ser pesados contra

seu benefício terapêutico.

Foram descritas as seguintes reações adversas com a pirimetamina consideradas significativas, porém a

determinação da sua frequência não foi possível:

arritmias cardíacas, observadas com altas doses (doses ≥ 75 mg/dia);

reações dermatológicas: eritema multiforme, erupções cutâneas de curta duração (desapareceram quando

a administração da pirimetamina foi suspensa), síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica

tóxica;

gastrintestinais: náusea, anorexia, cólica e diarreia são reações comuns durante o início do tratamento,

mas raramente requerem a sua suspensão. Foi relatada também glossite atrófica;

hematológicas: leucopenia, anemia megaloblástica, pancitopenia, eosinofia pulmonar e trombocitopenia;

geniturinária: hematúria;

outras: anafilaxia.

Ficou demonstrado no tratamento da toxoplasmose que DARAPRIM®, em doses terapêuticas, é capaz de

deprimir a hematopoiese em mais ou menos 25% dos pacientes. A possibilidade de desenvolvimento de

leucopenia, anemia ou trombocitopenia é reduzida pela administração concomitante de ácido folínico.

Efeitos adversos menos comuns são: cefaleia, vertigem, boca ou garganta seca, febre, mal-estar, pigmentação

anormal da pele e depressão. Foram relatados três casos de hiperfenilalaninemia em recém-nascidos sob

tratamento para toxoplasmose congênita. Colapso circulatório e ulceração bucal foram relacionados ao

DARAPRIM®, mas somente em pacientes tratados com doses mais altas do que as recomendadas. Foi

relatada precipitação de crise convulsiva em um paciente com predisposição à epilepsia, mas a relação causal

não foi definida.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária –

NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância

Sanitária Estadual ou Municipal.