Bula do Diabinese para o Profissional

DIABINESE

Comprimido

250 mg

dia06

21/12/09

1

Diabinese®

clorpropamida

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Nome comercial: Diabinese®

Nome genérico: clorpropamida

APRESENTAÇÕES

Diabinese® comprimidos de 250 mg em embalagens contendo 30 ou 100 comprimidos.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: ORAL

USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de Diabinese® contém 250 mg de clorpropamida.

Excipientes: amido de milho, carbonato de cálcio, amidoglicolato de sódio, corante azul brilhante laca, hietelose,

estearato de magnésio e laurilsulfato de sódio.

2

II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

Diabetes tipo 2

Diabinese® (clorpropamida) comprimidos está indicado para uso em associação com uma dieta e exercícios para

melhorar o controle da glicemia em adultos com diabetes tipo 2.

Resultados do Estudo Prospectivo de Diabetes do Reino Unido mostraram que Diabinese® apresenta maior

eficácia no tratamento da diabete do tipo 2 quando comparado ao uso da glibenclamida. Esse estudo mostrou

ainda que o uso de Diabinese® promove um atraso equivalente a um ano na necessidade de terapia adicional para

o controle da glicemia quando comparado ao uso da glibenclamida (Matthews et al, 1998; Rendell, 2004).

Propriedades Farmacodinâmicas

A clorpropamida é um hipoglicemiante oral, da classe da sulfonilureia. Embora a clorpropamida seja um

derivado sulfonamídico, é desprovida de atividade antibacteriana.

Mecanismo de ação

Seu exato mecanismo de ação não é completamente conhecido, mas não se trata de uma insulina oral. Acredita-se

que o mecanismo de ação da clorpropamida se dê através do estímulo da síntese e liberação da insulina

endógena, efeito dependente do funcionamento das células beta no pâncreas. O efeito extrapancreático pode ser

parte do mecanismo de ação das sulfonilureias orais.

Há evidências de que uma melhora na função das células beta-pancreáticas, com consequente melhora na

tolerância à glicose, pode ocorrer durante o tratamento prolongado com clorpropamida. Assim, em indivíduos

com diabetes mellitus assintomática, manifestada principalmente por uma tolerância anormal à glicose, o uso

continuado de clorpropamida pode resultar na “normalização” de sua tolerância à glicose.

A potência da clorpropamida é aproximadamente seis vezes a da tolbutamida. Alguns resultados experimentais

sugerem que sua eficácia aumentada pode ser o resultado de uma excreção mais lenta e da ausência de uma

desativação significativa.

Propriedades Farmacocinéticas

A clorpropamida é rapidamente absorvida pelo trato gastrintestinal. Dentro de uma hora após a administração de

uma única dose oral, ela é prontamente detectável no sangue, sendo que os níveis séricos máximos são

alcançados dentro de 2 a 4 horas. É metabolizada em humanos e é excretada na urina como fármaco inalterado e

como metabólitos hidroxilados ou hidrolisados. A meia-vida biológica do medicamento é, em média, de 36

horas. Nas primeiras 96 horas, 80 a 90% de uma única dose oral é excretada na urina. No entanto, a

administração a longo prazo de doses terapêuticas não produz acúmulo no sangue, desde que as taxas de

absorção e excreção tornem-se estáveis em aproximadamente 5 a 7 dias após o início do tratamento.

A clorpropamida exerce um efeito hipoglicemiante em indivíduos normais dentro de 1 hora, tornando-se máximo

em 3 a 6 horas e persistindo por, no mínimo, 24 horas.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Estudos de toxicidade crônica foram realizados em cães e ratos. Os cães foram tratados por 6, 13 ou 20 meses

com doses de clorpropamida 20 vezes a dose recomendada para humanos, não tendo apresentado grandes

alterações histológicas ou patológicas. Após o tratamento com 100 mg/kg de clorpropamida, por 20 meses,

nenhum cão apresentou alterações histopatológicas hepáticas. Os ratos tratados continuamente por 6 a 12 meses

apresentaram vários graus de supressão de espermatogênese com altas doses (até 125 mg/kg). O grau de

supressão pareceu seguir a extensão do retardo no crescimento associado com a administração crônica de doses

altas de clorpropamida em ratos.

Testes pré-clínicos determinaram a DL50 oral de 1.675 mg/kg para camundongos, 800 mg/kg em cães e 2.390

mg/kg em ratos.

Efeitos teratogênicos: não foram realizados estudos de reprodução animal com clorpropamida.

Diabinese® é contraindicado a pacientes portadores de:

1. Conhecida hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula;

2. Cetoacidose diabética com ou sem coma. Esta condição deve ser tratada com insulina;

dia06

21/12/09

3

3. Diabetes tipo 1.

Deficiência de G6PD

Visto que a clorpropamida pertence à classe das sulfonilureias, deve-se ter cuidado ao usá-la em pacientes com

deficiência de G6PD. O tratamento de pacientes com deficiência de G6PD com sulfonilureias pode levar à

anemia hemolítica e uma alternativa não sulfonilureia deve ser considerada.

Hipoglicemia

Todas as sulfonilureias, incluindo clorpropamida, são capazes de produzir hipoglicemia grave, que pode resultar

em coma e necessidade de hospitalização. Pacientes com hipoglicemia devem ser tratados com terapia adequada

com glicose e serem monitorados por, no mínimo, 24 a 48 horas (vide item 10. Superdosagem).

Seleção de pacientes, posologia e instruções adequadas são importantes para evitar episódios de hipoglicemia.

Uma ingestão regular de carboidratos é importante para evitar que eventos de hipoglicemia ocorram quando uma

refeição é atrasada ou quando for ingerida uma quantidade insuficiente de comida ou, ainda, quando a ingestão

de carboidratos não for balanceada.

Insuficiência renal ou hepática pode afetar a disponibilidade da clorpropamida e pode também diminuir a

capacidade de gliconeogênese; ambas podem aumentar ainda o risco de ocorrer reações hipoglicemiantes graves.

Pacientes idosos, debilitados ou desnutridos, e aqueles com insuficiência suprarrenal ou pituitária, são

particularmente suscetíveis à ação hipoglicemiante dos fármacos redutores de glicose. A hipoglicemia pode ser

difícil de ser reconhecida em idosos e em pessoas que estão sob tratamento com fármacos bloqueadores beta-

-adrenérgicos. A hipoglicemia comumente ocorre quando há deficiência de ingestão calórica, após exercícios

intensos ou prolongados, durante ingestão alcoólica ou quando mais de um fármaco redutor de glicose é

utilizado.

Devido à longa meia-vida da clorpropamida, pacientes que se tornam hipoglicêmicos durante o tratamento com

Diabinese® requerem uma cuidadosa supervisão da dose e intervalos curtos entre as refeições por, no mínimo, 3

a 5 dias. Hospitalização e glicose intravenosa podem ser necessárias.

Perda do controle da glicemia no sangue

Quando um paciente estabilizado, sob qualquer tratamento para diabetes, se expuser a condições de estresse tais

como febre, trauma, infecção ou cirurgia, pode haver perda do controle da glicemia. Nestes casos, pode ser

necessário interromper o uso de Diabinese® e administrar insulina.

Com o passar do tempo, a eficácia de qualquer hipoglicemiante oral, inclusive Diabinese®, na redução da glicose

no sangue até níveis desejados, diminui em muitos pacientes, o que pode ser devido à progressão da doença ou

diminuição da resposta ao fármaco. Esse fenômeno é considerado como falha secundária, o que se diferencia da

falha primária, na qual o fármaco é ineficaz em um paciente individual quando a mesma é administrada pela

primeira vez. Ajustes adequados na dose e adesão à dieta devem ser avaliados antes de classificar o paciente

como falha secundária.

Testes Laboratoriais

A dosagem sanguínea de hemoglobina glicada deve ser realizada periodicamente.

Informação ao Paciente

O paciente deve ser informado dos potenciais riscos e benefícios de Diabinese® e dos outros tratamentos

alternativos. O paciente também deve ser orientado sobre a importância da dieta, dos exercícios regulares e dos

exames regulares de dosagem de glicose no sangue.

O risco de hipoglicemia, seus sintomas e tratamento, e condições que predispõem o seu surgimento, devem ser

explicados aos pacientes e responsáveis familiares. As falhas primárias e secundárias devem também ser

informadas.

O paciente deve ser instruído a procurar imediatamente seu médico se houver qualquer sintoma de hipoglicemia

ou outras reações adversas.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

O efeito de Diabinese® na habilidade de dirigir e operar máquinas não foi estudado. Entretanto, não há evidência

que sugira que a clorpropamida possa afetar essas habilidades. Os pacientes devem ficar atentos para os sintomas

de hipoglicemia e tomar cuidado ao dirigir e operar máquinas.

dia06

21/12/09

4

Uso durante a Gravidez

Não se sabe se Diabinese® pode prejudicar o feto quando administrado a mulheres grávidas, ou se pode afetar a

capacidade de reprodução.

Diabinese® só deve ser administrado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o risco potencial para

a paciente e para o feto.

Uma vez que os dados sugerem que os níveis anormais de glicose no sangue durante a gravidez estão associados

a uma maior incidência de anormalidades congênitas, muitos especialistas recomendam o uso da insulina durante

a gravidez para manter os níveis glicêmicos o mais próximo possível da normalidade.

Hipoglicemia grave por tempo prolongado (4 a 10 dias) foi relatada em recém-nascidos de mães que receberam

sulfonilureias na época do parto. Isto foi mais frequentemente relatado com o uso de agentes com meias-vidas

prolongadas. Se Diabinese® for usado durante a gravidez, o mesmo deverá ser descontinuado pelo menos um

mês antes da data esperada do parto e outra terapia deve ser instituída para manter o nível sanguíneo de glicose o

mais próximo do normal.

Diabinese® é um medicamento classificado na categoria C de risco de gravidez. Portanto, este

medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Uso durante a Lactação

Uma análise da composição de duas amostras de leite materno, tiradas cinco horas após a ingestão de 500 mg de

clorpropamida por uma paciente, revelou uma concentração de 5 mcg/mL. Para referência, o pico sanguíneo

normal de clorpropamida após a ingestão de uma dose única de 250 mg é de 30 mcg/mL. Portanto, não se

recomenda que a mulher amamente enquanto estiver tomando a medicação.

Uso em Crianças

Os produtos abaixo podem levar à hipoglicemia:

A ação hipoglicemiante das sulfonilureias pode ser potencializada por alguns fármacos, incluindo fármacos

antiinflamatórios não esteroides e outros agentes que são altamente ligados a proteínas, salicilatos, sulfonamidas,

cloranfenicol, probenecida, cumarínicos, inibidores da monoaminoxidase e agentes bloqueadores beta-

adrenérgicos.

Quando tais fármacos são administrados a um paciente recebendo clorpropamida, o mesmo deve ser observado

atentamente quanto à hipoglicemia. Quando tais fármacos são retirados de um paciente recebendo

clorpropamida, este deve ser cuidadosamente observado quanto à perda de controle.

Antifúngicos

- voriconazol: embora não estudado, o voriconazol pode aumentar os níveis plasmáticos de sulfonilureias (por

ex., tolbutamida, glipizida e glibenclamida) e, portanto, causar hipoglicemia. Recomenda-se monitoramento

cuidadoso da glicose sanguínea durante a coadministração.

- miconazol: uma interação potencial entre o miconazol oral e os agentes hipoglicêmicos orais levando a

hipoglicemia grave foi relatada com algumas sulfonilureias. Não se sabe se essa interação também ocorre com

preparações de miconazol intravenosas, tópicas ou vaginais.

Álcool

Em alguns pacientes pode-se produzir uma reação tipo dissulfiram devido à ingestão de álcool. Doses de álcool

moderadas a grandes podem aumentar o risco de hipoglicemia.

Os produtos abaixo podem levar à hiperglicemia:

Alguns fármacos tendem a produzir hiperglicemia levando à perda de controle. Esses fármacos incluem as

tiazidas e outros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas e agentes derivados da tiroide, estrogênios,

contraceptivos orais, fenitoína, ácido nicotínico, simpatomiméticos, agentes bloqueadores dos canais de cálcio e

isoniazida.

Quando tais substâncias são administradas a pacientes recebendo clorpropamida, os mesmos devem ser

cuidadosamente observados quanto à perda de controle. Quando essas substâncias forem descontinuadas em

pacientes recebendo clorpropamida, os mesmos deverão ser também cuidadosamente observados quanto à

hipoglicemia.

dia06

21/12/09

5

Testes de laboratório

Diabinese® não interfere com testes usuais para detectar albumina na urina.

Diabinese® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC), protegido da luz e umidade e pode

ser utilizado por 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Características físicas e organolépticas: comprimido azul sulcado em forma de D, gravados DIABINESE de um

lado e 250 do outro.

1. Não existe um regime posológico fixo para o tratamento de diabetes tipo 2 com Diabinese® ou outros agentes

hipoglicêmicos. A glicose sanguínea do paciente deverá ser monitorada periodicamente para determinar a sua

dose mínima eficaz, para detectar falha primária, isto é, resposta hipoglicemiante inadequada à máxima dose

recomendada, e falha secundária, isto é, perda da resposta hipoglicemiante adequada após um período inicial

de eficácia.

2. O nível de hemoglobina glicada deverá ser também avaliado ao se analisar a resposta do paciente ao

tratamento.

3. A administração a curto prazo de Diabinese® poderá ser suficiente durante períodos transitórios de perda de

controle em pacientes geralmente bem controlados com a dieta. A dose total diária é geralmente tomada uma

única vez, junto com café da manhã. Ocasionalmente, casos de intolerância gastrintestinal poderão ser

reduzidos ao se dividir a dose diária.

4. UMA DOSE DE ATAQUE INICIAL NÃO É NECESSÁRIA E NÃO DEVE SER ADMINISTRADA.

5. Ao se iniciar o tratamento de pacientes com diabetes tipo 2, deve-se enfatizar o uso de dieta como primeira

forma de tratamento. Restrição calórica e perda de peso são essenciais no tratamento do paciente diabético

obeso. A dieta isolada pode ser eficaz no controle de glicemia e nos sintomas de hiperglicemia. A importância

das atividades físicas regulares deve ser também enfatizada e os fatores de riscos cardiovasculares devem ser

identificados e medidas corretivas aplicadas quando possível.

O uso de Diabinese® deve ser visto pelo clínico e pelo paciente como um tratamento adicional à dieta, e não

como substituto à dieta ou como mecanismo conveniente para se evitar restrições da dieta. Além disso, a

perda do controle glicêmico sob dieta controlada pode ser transitória, requerendo uma administração de

Diabinese® por curto prazo.

6. Ao considerar o uso de Diabinese® em pacientes assintomáticos, deve-se observar que o controle da glicemia

em pacientes com diabetes tipo 2 não dependente de insulina ainda não foi definitivamente estabelecido como

eficaz na prevenção das complicações cardiovasculares ou neurológicas a longo prazo do diabetes.

7. Alguns pacientes demonstraram resposta inicial inadequada (falha primária) ou perda gradativa da resposta às

sulfonilureias (falha secundária), incluindo Diabinese®. Alternativamente, Diabinese® pode ser efetivo em

alguns pacientes que não responderam, ou tiveram a resposta cessada às sulfonilureias. Pacientes que

necessitem doses elevadas ou uso frequente de outros hipoglicemiantes orais podem ter controle facilitado

com o uso de Diabinese®.

8. Seleção de pacientes: o paciente mais adequado ao tratamento é aquele com diabetes tipo 2, estável e não

controlável somente por dieta. História anterior de coma diabético não se contrapõe necessariamente ao

sucesso do controle terapêutico com Diabinese®. Um período de observação pode ser indicado para

determinados pacientes, dos quais se esperaria uma resposta a este tipo de medicação, mas nos quais

fracassaram as tentativas iniciais, ou após estarem recebendo outras sulfonilureias, ou em pacientes cujo

controle do diabetes com tais agentes não tenha sido satisfatório. Diabinese® pode mostrar-se eficaz e

proporcionar um melhor controle deste tipo de diabetes. A avaliação final da resposta em pacientes

qualificados como candidatos ao tratamento com Diabinese® consiste numa experiência terapêutica de pelo

menos 7 dias. Durante este período, a ausência de cetonúria juntamente com um controle satisfatório indicam

que o paciente é responsivo e capaz de ser controlado com o medicamento. Entretanto, o desenvolvimento de

cetonúria dentro do período de 24 horas após a retirada da insulina, em geral, indica uma resposta

insuficiente. O paciente será considerado não responsivo caso não apresente redução satisfatória da glicemia

ou deixe de obter uma melhora clínica objetiva ou subjetiva, ou caso apresente cetonúria ou glicosúria. A

insulina é indicada no tratamento destes pacientes.

dia06

21/12/09

6

Tratamento inicial

O paciente diabético estável de meia idade, com diabetes tipo 2 de grau leve a moderadamente grave, deve

iniciar com a dose diária de 250 mg (um comprimido).

Não é necessário um período de transição ao transferir pacientes em uso de outros hipoglicemiantes orais para

clorpropamida. O medicamento anterior pode ser descontinuado em qualquer ocasião, e a clorpropamida iniciada

imediatamente. Ao prescrever a clorpropamida, deverá ser dada a devida consideração a sua maior potência.

A grande maioria dos pacientes de meia idade com diabetes tipo 2, estável, de grau leve ou moderadamente

grave, em tratamento com insulina, pode passar a usar diretamente o medicamento oral, com descontinuação

imediata da insulina. Nos pacientes que necessitam de mais de 40 unidades diárias de insulina, o tratamento com

clorpropamida pode ser iniciado com uma redução de 50% de insulina durante os primeiros dias, e com reduções

subsequentes dependendo da resposta.

Durante o período de retirada da insulina, o paciente deve fazer o automonitoramento para avaliar os níveis de

glicose, pelo menos três vezes ao dia. No caso de resultados anormais, o médico deve ser notificado

imediatamente. Em alguns casos é aconselhável considerar a hospitalização durante o período de transição.

Cinco a sete dias após o início do tratamento, o nível sérico de clorpropamida atinge um platô. A dosagem pode

ser subsequentemente ajustada para aumento ou redução, sendo que os aumentos não deverão ser superiores a

50-125 mg em intervalos de 3 a 5 dias para obtenção do controle ideal. Ajustes mais frequentes em geral não são

aconselháveis.

Terapia de manutenção

A maioria dos pacientes de meia idade com diabetes tipo 2, estável, moderadamente grave é controlada com

aproximadamente 250 mg diários (1 comprimido). Vários investigadores constataram que alguns pacientes com

diabetes de menor intensidade são bem controlados com doses diárias de 125 mg (1/2 comprimido) ou menos.

Muitos dos pacientes diabéticos mais graves podem requerer 500 mg diários (2 comprimidos) para um controle

adequado.

OS PACIENTES QUE NÃO RESPONDEM ADEQUADAMENTE À DOSE DE 500 mg DIÁRIOS

GERALMENTE NÃO RESPONDERÃO A DOSES MAIS ELEVADAS.

Doses de manutenção superiores a 750 mg diários (3 comprimidos) devem ser evitadas.

Uso em pacientes idosos e pacientes com alto risco

Para diminuir o risco de hipoglicemia em pacientes de risco incluindo pacientes idosos, debilitados ou

desnutridos, pacientes com ingestão calórica irregular e pacientes com distúrbios da função renal ou hepática, a

dose inicial e de manutenção deverá ser conservadora para evitar reações hipoglicemiantes (vide item 5.

Advertências e Precauções e item 8. Posologia e Modo de Usar – Terapia Inicial).

Devido ao fato do paciente diabético geriátrico parecer ser mais sensível ao efeito hipoglicêmico das

sulfonilureias, seu tratamento deve ser iniciado com doses menores de clorpropamida: 125 mg diários.

Diabinese® em pacientes com Diabetes Insipidus

Alguns estudos até esta data demonstraram que a clorpropamida também é útil no tratamento do diabetes

insipidus idiopático.

No tratamento de diabetes insipidus a dose diária normalmente utilizada é de 125 a 500 mg. Devido ao risco de

desenvolvimento de hipoglicemia nestes pacientes, é aconselhável iniciar o tratamento com a dose mais baixa,

ajustando-a gradativamente conforme necessário. Os pacientes sob tratamento devem ser orientados quanto à

possibilidade e tratamento de reações hipoglicemiantes, especialmente durante infecções intercorrentes ou outros

períodos de redução da ingestão de alimentos. Em tais circunstâncias a terapia com Diabinese® deve ser

imediatamente descontinuada e o médico comunicado.

O médico deve manter-se permanentemente consciente da possibilidade de ocorrência de reações

hipoglicemiantes nestes pacientes, particularmente quando doenças não relacionadas ou outras causas implicarem

na redução da ingestão de alimentos. Em tais casos, Diabinese® deve ser temporariamente descontinuado e o

tratamento deve ser substituído por hormônio antidiurético.

A maioria das reações adversas está associada à dose, é transitória e responde bem à redução da dose ou a

descontinuação do medicamento. Entretanto, a experiência clínica tem até então demonstrado que, assim como

ocorre com outras sulfonilureias, algumas reações adversas associadas à hipersensibilidade podem ser graves,

sendo que alguns óbitos foram relatados.

dia06

21/12/09

7

Sistema sanguíneo e linfático: leucopenia, agranulocitose, trombocitopenia, anemia hemolítica, anemia aplática,

pancitopenia.

Endócrino: secreção inapropriada do hormônio antidiurético.

Metabolismo e nutrição: hiponatremia, hipoglicemia, intolerância ao álcool, redução do apetite.

Sistema nervoso: tontura, dor de cabeça.

Gastrintestinal: diarreia, vômito, náusea, distúrbios gastrintestinais.

Hepato-biliar: icterícia colestática.

Pele e tecido subcutâneo: urticária, rash maculopapular, reações de fotossenssibilidade, eritema multiforme,

dermatite esfoliativa, prurido, dermatite alérgica, rash.

Congênito, familiar e genético: porfiria não aguda.

Geral: fome.

Laboratorial: teste laboratorial anormal, redução da osmolaridade sanguínea, aumento da osmolaridade urinária.

Distúrbios gastrintestinais tendem a ser relacionados à dose e desaparecem quando a dose é reduzida.

Reações dermatológicas podem ser transitórias e podem desaparecer apesar do uso contínuo de Diabinese®. Se

as reações persistirem, o medicamento deve ser descontinuado.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA,

disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária

Estadual ou Municipal.